倪力軍，張強祖，朱立中，張立國*

(1.華東理工大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，上海200237;2.中成藥編輯部，上海200002)

腰腿痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及腰肌勞損是風(fēng)濕骨病中的常見病癥，在中老年人中發(fā)病率較高。目前國內(nèi)外無特效療法。腰痛寧膠囊作為治療風(fēng)濕骨病的傳統(tǒng)中藥，在風(fēng)濕骨類疾病的治療中得到廣泛應(yīng)用，年銷售額逾2億元，是風(fēng)濕骨病的大中藥品種。近年來，以研究證據(jù)為決策依據(jù)的循證理念逐漸滲透到醫(yī)學(xué)研究實踐的眾多領(lǐng)域。Meta分析作為循證醫(yī)學(xué)合理配置資源和提高資源有限使用效率最有效的工具［1］，將若干個研究結(jié)果合并進行統(tǒng)計學(xué)分析［2-3］，成為循證醫(yī)學(xué)研究、文獻統(tǒng)計分析中的重要工具，在醫(yī)學(xué)研究文獻的統(tǒng)計和分析中得到了廣泛重視與應(yīng)用。本研究對腰痛寧膠囊在腰腿痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病治療的療效進行Meta分析，對其臨床療效進行系統(tǒng)評價和總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 研究對象腰痛寧膠囊治療腰腿痛、腰肌勞損、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病隨機對照試驗(Randomized controlled trials，RCT)或臨床對照試驗(Controlled clinical trial，CCT)的相關(guān)文獻。

1.2 資料檢索文獻檢索根據(jù)國際循證醫(yī)學(xué)中心/Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊［4］標(biāo)準，采用計算機和手工相結(jié)合的方法進行檢索。計算機庫檢索的數(shù)據(jù)庫包括Cochrane圖書館中系統(tǒng)評價資料庫、Cochrane臨床對照試驗中心注冊庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫以及美國醫(yī)學(xué)索引Medline、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘EMBase，所有數(shù)據(jù)庫均檢索至2011年6月。中文檢索詞包括:腰痛寧、腰腿痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和腰肌勞損等，英文檢索詞包括:Yaotongning Capsule、lumbocrural pain、rheumatoid arthritis和lumbar muscle strain。

1.3 文獻納入標(biāo)準與排除標(biāo)準

1.3.1 文獻納入標(biāo)準:①為隨機臨床試驗或臨床對照試驗，無論是否采用盲法;②以公認的標(biāo)準診斷為腰腿痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腰肌勞損;③滿足Meta分析需至少兩篇對照治療相同且為同種資料類型。

1.3.2 排除標(biāo)準:①非對照的臨床試驗;②無明確診斷標(biāo)準，沒有療效指標(biāo)或無法判斷療效;③臨床數(shù)據(jù)重復(fù)報道。

1.4 文獻質(zhì)量評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用改良后Jadad量表［5-6］進行評價，評價納入文獻質(zhì)量，主要評價項目有:①隨機方法是否正確;②隨機分配方案是否隱藏;③是否采用盲法;④是否有撤出與退出等。記分為1～7分(1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review manager 5.1軟件進行Meta分析，療效分析統(tǒng)計量采用比值比(odds ratio，OR)和可信區(qū)間(95%confidence interval，95%CI)。首先分析各納入研究的臨床異質(zhì)性，然后采用卡方檢驗分析其統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。P＞0.05時可認為多個同類研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進行分析;當(dāng)P＜0.05，且I2＞50%時，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，并可做以下處理:①亞組分析，如按照不同設(shè)計方案，研究質(zhì)量高低，發(fā)表年代等進行亞組分析。②選用隨機效應(yīng)模型及混合效應(yīng)模型，控制混雜因素，降低異質(zhì)性程度;若個體研究資料比較完整，還可考慮Meta回歸分析。③若異質(zhì)性過大，則應(yīng)放棄Meta分析，只可進行描述性分析。此外，根據(jù)漏斗圖對發(fā)布數(shù)據(jù)是否存在偏倚進行討論。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果與質(zhì)量評價

2.1.1 納入研究的一般情況依上述檢索方法，經(jīng)過閱讀文獻標(biāo)題、摘要及全文，排除未設(shè)立對照組的臨床總結(jié)，最終有16篇文獻入選進入Meta分析［7-22］，見表1。16個臨床試驗，共計3 414例患者，腰痛寧膠囊組1 972例，其它療法組1 442例。2.1.2納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價16篇納入文獻中，3篇為高質(zhì)量，Jadad量表評分均為4，其余為低質(zhì)量，見表2。1篇文獻中未清楚交代報告基線［9］。有6篇文獻使用了正確的隨機方法［9，13，15-17，21］，其余各篇或隨機方法不明或隨機方法錯誤。1篇文獻描述了分配隱藏［7］，其余均未描述。4篇文獻使用盲法［7，15-17］，其中兩篇詳細描述盲法［5，16］，其余研究均未使用盲法。所有納入臨床文獻都沒有提及脫失或退出。只有1篇文獻(張晨彬2002［8］)中提到隨訪半年。有4篇文獻報道了安全性和不良性反應(yīng)［13-15，18］。

2.2 腰痛寧膠囊與其它療法比較對腰腿痛的Meta分析

2.2.1 對腰腿痛的Meta分析森林圖解讀Meta分析森林圖見圖1。納入的8篇文獻共收集2 026個病例，腰痛寧膠囊組總病例數(shù)1 249例，有效病例數(shù)1 140例;其它療法總病例數(shù)777例，有效病例數(shù)584例。8篇文獻均報道了總有效率。各研究療效OR值經(jīng)異質(zhì)性檢驗χ2=31.23，自由度df為8，異質(zhì)性檢驗P=0.000 1＜0.05，I2＞50%，研究間的異質(zhì)性大，在效應(yīng)方向不一致。進行敏感性分析和亞組分析討論異質(zhì)性來源。

2.2.2 敏感性分析逐一排除各項研究，排除后重新進行Meta分析的結(jié)果與未排除前的結(jié)果比較，發(fā)現(xiàn)在沒有納入“周友武2009［14］”該項研究的情況下，Meta分析的異質(zhì)性檢驗P=0.26＞0.05，I2=23%＜50%，表明此時各項研究在統(tǒng)計學(xué)上同質(zhì)，可采用固定效應(yīng)模型。其Meta分析森林圖見圖2。結(jié)果顯示，兩組總有效率在統(tǒng)計學(xué)上有顯著性差異(OR=0.26，95%CI=0.20～0.34，Z=9.11，P＜0.000 01)。各項研究的異質(zhì)性在于納入了“周友武2009［14］”該項研究。敏感性分析前后分析合并統(tǒng)計量沒有發(fā)生多大變化，都得出腰痛寧膠囊治療腰腿痛的療效優(yōu)于其它療法，只是敏感性分析前的合并統(tǒng)計量沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 納入Meta分析的臨床研究資料Tab.1 General information of clinical researches included in Meta-analysis

表2 表2納入RCT方法學(xué)質(zhì)量評價Tab.2 Quality assessment of RCTs'Methodology included

圖1 腰痛寧膠囊與其它療法比較對腰腿痛總有效率的Meta分析森林圖Fig.1 Forest plot of total rates of Yaotongning Capsules and others for lumbocrural pain

圖2 腰痛寧膠囊與其它療法比較對腰腿痛總有效率的Meta分析森林圖(敏感性分析)Fig.2 Forest plot of total rates for lumbocrural pain(sensitivity analysis)

2.2.3 亞組分析根據(jù)腰痛寧膠囊作為試驗組和對照組來分組，查看各研究間的異質(zhì)性。除了“吳笑春2003［13］”和“周友武2009［14］”兩項，其它文獻中腰痛寧膠囊都作為試驗組，“吳笑春2003［13］”和“周友武2009［14］”兩項作為一組，其它研究項作為一組。亞組分析后的腰痛寧膠囊與其它療法比較對腰腿痛總有效率的Meta-分析森林圖見圖3。在實驗組:Meta分析的異質(zhì)性檢驗P=0.22＞0.05，I2=27%＜50%，表明各項研究在統(tǒng)計學(xué)上同質(zhì)，可采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，兩組總有效率在統(tǒng)計學(xué)上有顯著性差異(OR=0.25，95%CI=0.20～0.33，Z=8.20，P＜0.000 01)，腰痛寧膠囊治療腰腿痛的療效優(yōu)于其它療法。在對照組:Meta分析的異質(zhì)性檢驗P=0.18＞0.05，I2=44%＜50%，表明各項研究在統(tǒng)計學(xué)上同質(zhì)，可采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，兩組總有效率在統(tǒng)計學(xué)上有顯著性差異(OR=5.50，95%CI=1.53～19.77，Z=2.61，P=0.009)，腰痛寧膠囊治療腰腿痛的療效劣于其它療法。兩個亞組的Meta分析結(jié)論完全相反。可以判斷異質(zhì)性來源可能是臨床研究上腰痛寧膠囊被用作實驗藥和對照用藥所引起的。

圖3 腰痛寧膠囊與其它療法比較對腰腿痛總有效率的Meta分析森林圖(亞組分析)Fig.3 Forest plot of total rates for lumbocrural pain(subgroup analysiss)

2.2.4 發(fā)表偏倚分析對納入研究進行漏斗圖分析，結(jié)果見圖4。

圖4 腰痛寧膠囊與其它療法比較對腰腿痛總有效率的Meta分析漏斗圖Fig.4 Funnel plot of total rates for lumbocrural pain

從圖4可知以漏斗圖中間豎直的虛線為中心，納入的研究分布對稱性較差，提示存在較大的發(fā)布偏倚。

2.3 腰痛寧膠囊與其它療法比較對腰肌勞損的Meta分析

2.3.1 對腰肌勞損的Meta分析森林圖解讀Meta-分析森林圖見圖5。納入5篇文獻共收集1 145例，其中腰痛寧膠囊組總病例數(shù)570例、有效病例數(shù)514例;其它療法總病例數(shù)575例、有效病例數(shù)517例。各研究療效OR值經(jīng)異質(zhì)性檢驗χ2=71.60，自由度df為4，異質(zhì)性檢驗P＜0.000 01，I2=94%＞70%，說明各研究間異質(zhì)性太大，不宜進行Meta分析，只能進行一般性描述。

圖5 腰痛寧膠囊與其它療法比較對腰肌勞損總有效率的Meta分析森林圖Fig.5 Forest plot of total rates of Yaotongning Capsules and others for lumbar muscle strain

2.3.2 敏感性分析5篇文獻不論納入哪4篇，P＜0.05，再次證實了5項研究異質(zhì)。

2.3.3 發(fā)表偏倚分析對納入研究進行漏斗圖分析，結(jié)果見圖6。圖6表明腰痛寧膠囊與其它療法比較對腰肌勞損總有效率的Meta分析漏斗圖分布不對稱，提示存在較大的發(fā)表偏倚。

圖6 腰痛寧膠囊與其它療法比較對腰肌勞損總有效率的Meta分析漏斗圖Fig.6 Funnel plot of total rates for lumbar muscle strain

2.4 腰痛寧膠囊與其它療法比較對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的Meta分析

2.4.1 對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的Meta分析森林圖解讀Meta-分析森林圖見圖7。納入的3篇文獻共收集243例，其中腰痛寧膠囊組總病例數(shù)153例、有效病例數(shù)148例;其它療法總病例數(shù)90例、有效病例數(shù)52例。各研究療效OR值經(jīng)異質(zhì)性檢驗χ2=0.39，自由度df為2，異質(zhì)性檢驗P=0.82＞0.05，表明各項研究在統(tǒng)計學(xué)上同質(zhì)，可采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組總有效率在統(tǒng)計學(xué)上有顯著性差異(OR=0.14，95%CI=0.08～0.27，Z=5.95，P＜0.000 01)。說明腰痛寧膠囊用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療療效優(yōu)于其他療法。

圖7 腰痛寧膠囊與其它療法比較對風(fēng)濕性關(guān)切炎總有效率的Meta分析森林圖Fig.7 Forest plot of total rates of Yaotongning Capsules and others for rheumatiod arthritis

2.4.2 敏感性分析逐一排除各項研究，排除后重新進行Meta分析的結(jié)果與未排除前的結(jié)果比較，改變不明顯，說明腰痛寧膠囊與其它療法比較對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎總有效率的Meta分析結(jié)果穩(wěn)定、可靠。

2.4.3 發(fā)表偏倚分析對納入的3篇研究結(jié)果進行漏斗圖分析，由圖8可知，腰痛寧膠囊與其它療法比較對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎總有效率的Meta分析漏斗圖分布不完全對稱，提示存在發(fā)布偏倚的可能。

3 討論

圖8 腰痛寧膠囊與其它療法比較對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎總有效率的Meta分析漏斗圖Fig.8 Funnel plot of total rates for rheumatoid arthritis

循證醫(yī)學(xué)的Meta分析是匯總多個相似研究的結(jié)果，并分析評價其合并統(tǒng)計量的一系列過程。因為統(tǒng)計學(xué)上是否有意義取決于研究樣本的大小，所以臨床研究結(jié)論常常不一致，Meta分析通過對多個小樣本研究結(jié)果的綜合，增大樣本量，提高估計精度，得出一個既定性又定量的新結(jié)論。本研究應(yīng)用Meta分析，綜合評價腰痛寧膠囊與其它療法在腰腿痛、腰肌勞損、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床療效，腰腿痛的臨床研究納入8篇文獻(其中2篇腰痛寧作為對照組，其余為實驗組)，腰痛寧膠囊與其它療法的總樣本數(shù)之比為1 249/777;腰肌勞損的臨床研究納入文獻為5篇(腰痛寧膠囊均為對照組)，腰痛寧膠囊與其它療法的總樣本數(shù)之比為570/575;風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床研究納入文獻為3篇(腰痛寧膠囊均為實驗組)，腰痛寧膠囊與其它療法的總樣本數(shù)之比為153/90。

本Meta分析所納入的16個研究均有明確的診斷標(biāo)準;除一篇文獻外，其余各個研究都對患者年齡、性別、病情、病程等一般情況都進行了基線比較，基線均良好。但是所有納入文獻總體研究質(zhì)量比較低，只有3篇文獻為高質(zhì)量，其Jadad量表評分均為4，剩下文獻質(zhì)量較低，評分＜3。除一篇文獻外，各個研究都未提到分配隱藏及意向性治療分析，缺乏超過3個月的較長期隨訪。所有納入臨床文獻都沒有提及患者的脫失或退出。

在亞組實驗組中腰痛寧膠囊治療腰腿痛的療效優(yōu)于其它療法，而在亞組對照組中腰痛寧膠囊治療腰腿痛的療效劣于其它療法。合并兩個亞組的Meta分析結(jié)果是腰痛寧膠囊治療腰腿痛的療效優(yōu)于其它療法，說明腰痛寧膠囊較其它療法可以提高腰腿痛治療的療效。敏感性和亞組分析顯示，腰腿痛的Meta分析異質(zhì)性由腰痛寧膠囊在臨床試驗中作為實驗藥和對照藥所引起。在各個亞組中，敏感性分析顯示剔除單個樣本后對分析結(jié)果沒有什么影響。異質(zhì)性來源說明，腰痛寧膠囊在對照組中的療效與在實驗組中療效有顯著性差異。為什么存在這樣的差異，則需要更多高質(zhì)量的隨機臨床資料來進行下一步驗證。由于本Meta分析納入的隨機臨床研究資料及總體樣本量偏小，導(dǎo)致最終論證強度受到一定程度的限制。

綜上所述，臨床研究應(yīng)該嚴格遵守隨機臨床研究的標(biāo)準，擴大樣本量，按照科學(xué)的隨機分組方法、對隨機方案進行隱藏、盡可能采用盲法，對患者進行長期隨訪，并采用意向性治療分析。報道臨床研究過程中安全性和不良性反應(yīng)，提高臨床研究文獻的質(zhì)量。

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