趙葦葦，龔 偉，楊葉虹，胡仁明

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200040)

血管生成素樣蛋白2屬于血管生成素樣蛋白家族(angiopoietin－ like proteins，ANGPTLs)，該類蛋白是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的新一類血管發(fā)生相關(guān)蛋白因子，屬于分泌性糖蛋白。目前已知的ANGPTLs共有7個(gè)成員，分別為 ANGPTL1 ～7[1]。ANGPTLs與血管生成素具有一定的同源性以及相似的結(jié)構(gòu)特征:氨基端卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域(coiled－coil domain，CCD)和羧基端纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域(fibrinogen－like domain，F(xiàn)LD)[2]，但 ANGPTLs 均不能與血管生成素受體/酪氨酸激酶Tie1或Tie2結(jié)合，在功能上也表現(xiàn)出多樣性。已經(jīng)證實(shí)ANGPTL1及ANGPTL4會(huì)對(duì)血管發(fā)生起抑制作用，ANGPTL3和ANGPTL6具有促血管發(fā)生作用，同時(shí)，ANGPTL3及 ANGPTL4還具有調(diào)節(jié)糖、脂及能量代謝的作用，ANGPTL6具有抗肥胖及胰島素抵抗的作用[1]。目前，對(duì)于 ANGPTL2和 ANGPTL5的研究仍相對(duì)有限。

1999年Kim等[3]從人的心臟組織中克隆尋找新的血管生成素家族成員時(shí)首次發(fā)現(xiàn)了ANGPTL2，并克隆了其cDNA。他們同時(shí)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)COS7細(xì)胞(非洲綠猴腎成纖維細(xì)胞)重組表達(dá)得到的 ANGPTL2能夠促使內(nèi)皮細(xì)胞出芽。脂肪組織、心臟、骨骼肌、肺臟、腎臟、小腸、脾臟和胃均有豐富的 ANGPTL2 mRNA表達(dá)，特別是在內(nèi)臟脂肪組織 ANGPTL2 mRNA有大量表達(dá)。同時(shí)敲除ANGPTL1和ANGPTL2后可以促使斑馬魚(yú)胚胎發(fā)育早期的肌間新生血管芽受損，以及背主動(dòng)脈周圍凋亡細(xì)胞數(shù)量增加，而給予活性蛋白激酶B(Akt)mRNA后，可以改善受損的血管發(fā)育。此外，ANGPTL2可以通過(guò)磷脂酰肌醇－3－激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號(hào)途徑對(duì)人的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮抗凋亡作用[2]。最新研究表明，ANGPTL2還可能是參與慢性低度炎癥性疾病發(fā)生及發(fā)展的重要信號(hào)通路介質(zhì)。目前普遍認(rèn)為肥胖、糖尿病、心血管病、腫瘤及自身免疫性疾病等都是一種慢性低度炎癥性疾病，其與普通概念上的微生物感染獲得的炎癥不同，是一種先天免疫系統(tǒng)失調(diào)導(dǎo)致的慢性低度炎癥的亞臨床過(guò)程，主要表現(xiàn)為組織中巨噬細(xì)胞大量浸潤(rùn)、炎癥因子產(chǎn)生異常以及炎癥信號(hào)通路的激活。

1 ANGPTL2病理生理機(jī)制和信號(hào)途徑

炎癥狀態(tài)下單核/巨噬細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子－α(tumor necrosis factor－α，TNF－α)可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，通過(guò)激活蛋白激酶哺乳動(dòng)物不育系20樣激酶1(mammalian sterile 20－like kinase 1，MST1)、三磷酸鳥(niǎo)苷酶Ral和c－Jun氨基端激酶(c－Jun N－terminal kinase，JNK)信號(hào)通路，抑制Akt依賴的叉頭框蛋白O1(forkhead box protein O1，F(xiàn)oxO1)蛋白磷酸化，促進(jìn)FoxO1蛋白核轉(zhuǎn)入及增強(qiáng)FoxO1的轉(zhuǎn)錄活性。FoxO1與ANGPTL2啟動(dòng)子上的胰島素應(yīng)答元件順式調(diào)控增強(qiáng)子(－1457/－1258 nt)區(qū)域特異性結(jié)合，通過(guò)PI3K/FoxO1通路上調(diào)3T3－L1脂肪細(xì)胞的ANGPTL2 mRNA表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein－1，MCP －1)、白細(xì)胞介素1β(interleukin－1β，IL－1β)和IL－6的基因轉(zhuǎn)錄，參與炎癥及胰島素抵抗過(guò)程。胰島素可以通過(guò)PI3K－Akt/PKB信號(hào)通路使位于細(xì)胞核內(nèi)的FoxO1易位，降低FoxO1與ANGPTL2啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合，具有負(fù)調(diào)節(jié)靶基因ANGPTL2的功能[4]。慢病毒介導(dǎo)的shRNA干擾FoxO1基因表達(dá)后同樣可以抑制ANGPTL2啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性，降低TNF－α誘導(dǎo)的3T3－L1脂肪細(xì)胞ANGPTL2的表達(dá)。目前已知整合素是ANGPTL2的功能性受體。ANGPTL2可以通過(guò)整合素α5β1信號(hào)途徑作用于內(nèi)皮細(xì)胞，調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞內(nèi)Rho鳥(niǎo)苷三磷酸酶Rac1的表達(dá)，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞核因子 κB(nuclear factor κB，NF － κB)的核易位和NF－κB抑制蛋白IκB的降解，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子IL－1β、IL－6和基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達(dá)增加[5]。同時(shí)ANGPTL2可以通過(guò)整合素α4或β2作用于單核/巨噬細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞間黏附因子、血管細(xì)胞黏附分子和選擇素等黏附分子的表達(dá)，誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞趨化和炎癥改變。近年發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞整合素信號(hào)通路可以調(diào)節(jié) Toll樣受體 4(Toll－like receptor 4，TLR4)信號(hào)，參與先天免疫反應(yīng)應(yīng)答。而ANGPTL2羧基端具有纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域，纖維蛋白原是單核細(xì)胞固有TLR4的配體[6]。因此 ANGPTL2還可能具備TLR4配體的功能，參與慢性低度炎癥性疾病的發(fā)生及發(fā)展[7－8]。

2 ANGPTL2與代謝綜合征

脂肪組織不但是能量?jī)?chǔ)存器官，而且是功能活躍的內(nèi)分泌器官，脂肪因子在代謝綜合征的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用，尤其是肥胖狀態(tài)下內(nèi)臟脂肪組織分泌的促炎癥脂肪因子可直接導(dǎo)致胰島素抵抗和血管損傷。ANGPTL2 mRNA主要在內(nèi)臟脂肪組織表達(dá)，研究表明，它是聯(lián)系肥胖與脂肪組織炎癥和全身胰島素抵抗的重要介質(zhì)[5]。肥胖脂肪組織的慢性缺氧及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)可明顯誘導(dǎo)ANGPTL2 mRNA表達(dá)量上調(diào)，致使肥胖小鼠的脂肪組織ANGPTL2 mRNA表達(dá)量及血清ANGPTL2蛋白濃度增加。肥胖及其相關(guān)代謝性疾病患者循環(huán)中的ANGPTL2蛋白水平也呈上升趨勢(shì)。健康人群循環(huán)中的ANGPTL2蛋白水平與體重指數(shù)、腰圍和血清C反應(yīng)蛋白(C－reactive protein，CRP)水平呈正相關(guān)。糖尿病患者循環(huán)ANGPTL2蛋白水平增高，其水平與內(nèi)臟脂肪面積(行MRI掃描)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)和血清CRP水平呈正相關(guān)，與高胰島素正糖鉗夾試驗(yàn)檢測(cè)的葡萄糖代謝率(M值)呈負(fù)相關(guān)。對(duì)肥胖的糖尿病患者進(jìn)行吡格列酮(一種PPARγ激動(dòng)劑，可減少內(nèi)臟脂肪量，抑制炎癥和改善胰島素抵抗，具有獨(dú)特的降糖作用)治療后，血漿ANGPTL2蛋白水平隨著內(nèi)臟脂肪量的減少而下降。此外，在3T3－L1脂肪細(xì)胞培養(yǎng)基中給予PPARγ激動(dòng)劑，24 h后細(xì)胞分泌的ANGPTL2 mRNA表達(dá)水平減半，與肥胖糖尿病患者吡格列酮治療后血漿ANGPTL2蛋白水平下降的結(jié)果一致。這些結(jié)果都表明抑制小鼠ANGPTL2的表達(dá)后可以改善機(jī)體的胰島素敏感性，而吡格列酮的降糖作用也可能與減少ANGPTL2的生成有關(guān)。

ANGPTL2基因敲除小鼠高脂喂養(yǎng)后，小鼠體重、脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及炎癥因子表達(dá)、內(nèi)臟及皮下脂肪含量、肝臟及骨骼肌組織脂質(zhì)累積均較野生型小鼠明顯減少，肝臟和骨骼肌胰島素敏感性得到明顯改善[5]。而脂肪組織特異性過(guò)表達(dá)ANGPTL2的轉(zhuǎn)基因小鼠則呈現(xiàn)相反表現(xiàn)。體外研究發(fā)現(xiàn)，TNF－α可以誘導(dǎo)3T3－L1脂肪細(xì)胞ANGPTL2 mRNA表達(dá)增加，參與肥胖誘導(dǎo)的炎癥及胰島素抵抗過(guò)程，而胰島素可以負(fù)調(diào)節(jié)靶基因 ANGPTL2的功能[4]。此外，ANGPTL2羧基端纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域可能具備TLR4配體的功能，參與慢性低度炎癥性疾病的發(fā)生及發(fā)展。然而，近期關(guān)于ANGPTL2在糖尿病小鼠的研究發(fā)現(xiàn)[9]:重組ANGPTL2蛋白干預(yù)2型糖尿病模型db/db小鼠4周后，小鼠出現(xiàn)血糖、胰島素、甘油三酯和脂肪酸水平的下降以及血漿脂聯(lián)素水平的增加，糖耐量及胰島素抵抗得到改善。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)重組ANGPTL2蛋白可以增加脂肪細(xì)胞脂聯(lián)素的表達(dá)，通過(guò)刺激胰島素依賴的Akt及其底物磷酸化，降低特定Akt激酶抑制蛋白毛球族同源物3(tribbles homolog 3，TRIB3)水平來(lái)刺激胰島素敏感性。ANGPTL2小干擾RNA干預(yù)前脂肪細(xì)胞后可以阻止其向脂肪細(xì)胞的分化，并減少脂聯(lián)素的表達(dá)，導(dǎo)致胰島素抵抗。該結(jié)果似乎與既往研究不符。作者認(rèn)為這是由于轉(zhuǎn)基因和基因敲除小鼠與db/db小鼠所代表的疾病狀態(tài)不同。ANGPTL2轉(zhuǎn)基因或基因敲除小鼠是隨著年齡增加逐步發(fā)展為糖尿病或出現(xiàn)糖尿病抵抗?fàn)顟B(tài)，可用于研究ANGPTL2在糖尿病發(fā)病機(jī)制中的作用;而8周齡的db/db小鼠在研究之前已顯示出嚴(yán)重的糖尿病和炎癥狀態(tài)，ANGPTL2干預(yù)db/db小鼠可用于研究ANGPTL2在糖尿病進(jìn)展中的作用。因此作者認(rèn)為ANGPTL2在2型糖尿病的不同階段發(fā)病機(jī)制中可能扮演著不同角色。

3 ANGPTL2與心血管疾病

冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease，CAD)患者循環(huán)中的ANGPTL2蛋白水平明顯高于正常對(duì)照人群。CAD多支病變患者循環(huán)中的ANGPTL2蛋白濃度高于CAD單支病變患者[10]。因?yàn)锳NGPTL2可通過(guò)整合素 α5β1/Rac1/NF－κB通路誘發(fā)血管炎癥，而動(dòng)脈粥樣硬化早期特征表現(xiàn)為血管損傷和炎癥反應(yīng)，因此ANGPTL2可能直接參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。此外，吸煙的CAD患者乳內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞ANGPTL2 mRNA表達(dá)量高于不吸煙的CAD患者。因?yàn)槲鼰熍c炎癥的發(fā)展密切相關(guān)，吸煙可以增加動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，所以在吸煙誘發(fā)心血管疾病的過(guò)程中，ANGPTL2可能是一種重要的介質(zhì)。而且血清ANGPTL2蛋白水平與血清CRP水平呈正相關(guān)，CRP是動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的重要標(biāo)志物[11]，但其并不能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[12]，因此循環(huán)中的ANGPTL2可能成為冠心病發(fā)病的一個(gè)更重要的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物。日本成人高膽固醇處理一級(jí)預(yù)防隨機(jī)雙盲MEGA研究和歐洲吡格列酮對(duì)大血管事件影響的前瞻性臨床PROactive研究均顯示吡格列酮治療可以減少2型糖尿病高危患者心血管事件的發(fā)生[13－14]，其原因尚不清楚。吡格列酮治療后，循環(huán)中的ANGPTL2蛋白減少，血糖及全身胰島素敏感性得到改善可能是其原因之一。因此，阻斷ANGPTL2信號(hào)通路可能在預(yù)防及治療冠心病方面具有顯著效果。除此之外，研究發(fā)現(xiàn)ANGPTL2在腹主動(dòng)脈瘤患者和CaCl2誘導(dǎo)的腹主動(dòng)脈瘤小鼠模型浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞中大量表達(dá)[15]。將小鼠ANGPTL2基因敲除可以減緩CaCl2誘導(dǎo)的腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)展，表現(xiàn)為動(dòng)脈瘤的縮小、血管結(jié)構(gòu)破壞減輕、促炎細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶9表達(dá)下降，而主動(dòng)脈瘤血管壁內(nèi)浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞數(shù)量沒(méi)有顯著差異。接受ANGPTL2基因缺乏骨髓移植的野生型小鼠腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)展也受到顯著抑制。體外實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)ANGPTL2基因缺乏的巨噬細(xì)胞促炎細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達(dá)水平顯著下降，給予外源性ANGPTL2蛋白后可逆轉(zhuǎn)。因此，巨噬細(xì)胞來(lái)源的ANGPTL2可以通過(guò)誘導(dǎo)血管壁炎癥和細(xì)胞外基質(zhì)降解促進(jìn)腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)展。

4 ANGPTL2與糖尿病微血管病變

已知ANGPTL2的表達(dá)并不局限于脂肪組織，這表明ANGPTL2也可能導(dǎo)致其它器官組織的病變，特別是在慢性低度炎癥性疾病，例如糖尿病微血管并發(fā)癥等。國(guó)內(nèi)在對(duì)糖尿病腎病腎小球基因表達(dá)譜的研究中發(fā)現(xiàn)，ANGPTL2在糖尿病腎病患者腎小球中的表達(dá)水平明顯上升[16]。隨著肥胖程度的加劇，高血糖、蛋白尿的出現(xiàn)，ANGPTL2在db/db小鼠腎臟中的表達(dá)無(wú)論從mRNA水平還是從蛋白水平均顯著升高，且ANGPTL2基因只在腎小球表達(dá)，足細(xì)胞是ANGPTL2的特異性產(chǎn)生細(xì)胞[17]。糖尿病腎病患者腎小球ANGPTL2 mRNA和蛋白表達(dá)也都上升，這與微血管和內(nèi)皮的炎癥異常密切相關(guān)[18]。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者ANGPTL2表達(dá)主要與3個(gè)內(nèi)皮損傷特征顯著相關(guān)，包括腎小球微血管瘤形成、內(nèi)皮細(xì)胞炎性浸潤(rùn)及泡沫化變性[19]。血管內(nèi)皮損傷和白細(xì)胞的募集是糖尿病腎病發(fā)展的關(guān)鍵步驟，ANGPTL2在該病的發(fā)病機(jī)理中起著重要作用[20－21]。類似的，糖尿病視網(wǎng)膜病變患者房水中ANGPTL2蛋白水平也顯著增加，可能與缺氧導(dǎo)致的ANGPTL2表達(dá)水平上升有關(guān)。ANGPTL2植入劑可以促進(jìn)小鼠角膜組織大量新生血管的生成[5]，誘導(dǎo)血管炎癥，增加血管通透性，潛在惡化糖尿病視網(wǎng)膜病變病理狀態(tài)。因此，研究ANGPTL2在糖尿病微血管并發(fā)癥(包括糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病)發(fā)生及發(fā)展中的作用有重要意義。

5 ANGPTL2與腫瘤

缺氧不僅在糖尿病微血管病變病理狀態(tài)下很常見(jiàn)，在腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為中也至關(guān)重要。癌相關(guān)成纖維細(xì)胞是腫瘤間質(zhì)中數(shù)量最豐富的細(xì)胞類型，它可誘導(dǎo)和促進(jìn)上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，刺激腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。研究表明，某些腫瘤的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞表達(dá)有ANGPTL2蛋白，給予這類腫瘤抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子治療無(wú)效[22]，同時(shí)ANGPTL2在腫瘤組織中的其它一些癌細(xì)胞中也有表達(dá)。已知惡性腺泡狀軟組織肉瘤患者組織中血管生成相關(guān)基因ANGPTL2表達(dá)水平明顯上升[23]。缺氧和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以上調(diào)ANGPTL2的表達(dá)，而缺氧和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在慢性低度炎癥性疾病，包括肥胖脂肪組織和腫瘤組織炎癥中很常見(jiàn)。因此，ANGPTL2信號(hào)可能是這兩種疾病導(dǎo)致慢性低度炎癥的關(guān)鍵因素。肥胖可以增加多種腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[24]，例如食道癌、結(jié)腸癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、腎癌、前列腺癌、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌等。肥胖個(gè)體循環(huán)中包括ANGPTL2在內(nèi)的炎性介質(zhì)表達(dá)增加，可能參與癌癥的形成。此外，最新研究發(fā)現(xiàn)化學(xué)誘導(dǎo)的鱗狀細(xì)胞癌小鼠皮膚組織ANGPTL2表達(dá)增加[25]。在皮膚上皮細(xì)胞過(guò)表達(dá)ANGPTL2的轉(zhuǎn)基因小鼠誘導(dǎo)鱗狀細(xì)胞癌后，鱗狀細(xì)胞癌上皮向間質(zhì)的轉(zhuǎn)變以及腫瘤血管生成和淋巴管生成均顯著增加，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處器官和淋巴結(jié)，小鼠生存期縮短。相反，ANGPTL2基因敲除小鼠化學(xué)誘導(dǎo)鱗狀細(xì)胞癌模型，皮膚組織癌癥發(fā)生、肺和淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移減少，生存期延長(zhǎng)。非小細(xì)胞肺癌患者肺組織ANGPTL2蛋白表達(dá)水平較對(duì)照組也顯著增加，且肺癌組織中ANGPTL2表達(dá)水平高的患者術(shù)后生存期較ANGPTL2表達(dá)水平低的患者顯著縮短[26]。在進(jìn)展期腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)上調(diào)的T細(xì)胞活化核因子，活化轉(zhuǎn)錄因子2和c－Jun等轉(zhuǎn)錄因子能夠增加ANGPTL2的表達(dá)。腫瘤細(xì)胞來(lái)源的ANGPTL2可以通過(guò)自分泌/旁分泌方式增加體外細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力和侵襲力，呈現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的侵襲性。這些研究結(jié)果均證明了ANGPTL2是炎性癌變和轉(zhuǎn)移的重要促進(jìn)因子。

6 ANGPTL2與自身免疫性疾病

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種病因未明的慢性全身性炎癥疾病。最近報(bào)道，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制中，ANGPTL2作為炎癥介質(zhì)發(fā)揮了重要的作用[27]。ANGPTL2 mRNA和蛋白在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者增厚的滑膜大量表達(dá)，特別是在成纖維細(xì)胞樣和巨噬細(xì)胞樣的滑膜細(xì)胞中大量表達(dá)。ANGPTL2可以促進(jìn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者滑液中CD14+CD16－單核細(xì)胞趨化性顯著增強(qiáng)。與骨關(guān)節(jié)炎相比，ANGPTL2在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)腔中的表達(dá)顯著增加，表明ANGPTL2的表達(dá)可能與炎癥活動(dòng)相關(guān)。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)期患者循環(huán)中的ANGPTL2蛋白水平顯著升高，而正常人群及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病靜止期患者循環(huán)中的ANGPTL2蛋白水平?jīng)]有顯著差異，因此，ANGPTL2可能作為監(jiān)測(cè)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)性的指標(biāo)。皮肌炎是一種皮膚和肌肉的彌漫性非感染性炎癥疾病。研究發(fā)現(xiàn)皮肌炎患者皮疹角質(zhì)細(xì)胞中ANGPTL2 mRNA和蛋白表達(dá)均顯著增加[28]。在小鼠的皮膚組織，通過(guò)角蛋白K14啟動(dòng)子過(guò)表達(dá)ANGPTL2后可以出現(xiàn)類似皮肌炎的表現(xiàn)，小鼠局部皮膚出現(xiàn)紅腫，大量白細(xì)胞黏附到毛細(xì)血管后微靜脈，血管通透性增強(qiáng)等炎癥反應(yīng)。慢性缺氧可以誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞ANGPTL2的表達(dá)。給角質(zhì)細(xì)胞注入外源性ANGPTL2后可以通過(guò)整合素α5β1/Rac1/NF－κB信號(hào)通路誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子IL－1β和IL－6表達(dá)增加。因此，推斷角質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的ANGPTL2通過(guò)誘導(dǎo)皮膚組織慢性炎癥參與皮肌炎的發(fā)病過(guò)程。此外，ANGPTL2在特應(yīng)性皮肌炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的皮膚組織中也表達(dá)上調(diào)，提示ANGPTL2可在多種病理狀態(tài)下表達(dá)，不僅可以促進(jìn)皮肌炎，還可以促進(jìn)其它慢性炎癥相關(guān)的皮膚疾病的發(fā)生及發(fā)展。

近年來(lái)，隨著慢性低度炎癥性疾病概念的提出以及研究的深入，炎癥已成為包括肥胖、糖尿病、心血管疾病、腫瘤及自身免疫性疾病等重大人類疾病的重要致病因素和疾病表現(xiàn)。作為一類新興的血管發(fā)生相關(guān)因子，已有的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究均表明ANGPTL2具有誘發(fā)炎癥、胰島素抵抗和癌變等特性。目前，對(duì)ANGPTL2的研究還處于探索階段，對(duì)其轉(zhuǎn)錄的調(diào)控及作用的靶組織和受體的研究以及其在慢性低度炎癥性疾病中確切分子機(jī)制的研究，將有助于了解ANGPTL2的病理生理作用，為臨床疾病的治療提供理論依據(jù)。

[1]Hato T，Tabata M，Oike Y.The role of angiopoietin－like proteins in angiogenesis and metabolism[J].Trends Cardiovasc Med，2008，18(1):6－14.

[2]Kubota Y，Oike Y，Satoh S，et al.Cooperative interaction of angiopoietin－like proteins 1 and 2 in zebrafish vascular development[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2005，102(38):13502－13507.

[3]Kim I，Moon SO，Koh KN，et al.Molecular cloning，expression，and characterization of Angiopoietin－related protein.Angiopoietin－related protein induces endothelial cell sprouting[J].J Biol Chem，1999，274(37):26523－26528.

[4]Zheng JY，Zou JJ，Wang WZ，et al.Tumor necrosis factor－α increases angiopoietin－like protein 2 gene expression by activating Foxo1 in 3T3 － L1 adipocytes[J].Mol Cell Endocrinol，2011，339(1 －2):120 －129.

[5]Tabata M，Kadomatsu T，F(xiàn)ukuhara S，et al.Angiopoietin－like protein 2 promotes chronic adipose tissue inflammation and obesity － related systemic insulin resistance[J].Cell Metab，2009，10(3):178－188.

[6]Smiley ST，King JA，Hancock WW.Fibrinogen stimulates macrophage chemokine secretion through toll－like receptor 4[J].J Immunol，2001，167(5):2887 －2894.

[7]Michelsen KS，Doherty TM，Shah PK，et al.TLR signaling:an emerging bridge from innate immunity to atherogenesis[J].J Immunol，2004，173(10):5901 －5907.

[8]Shi H，Kokoeva MV，Inouye K，et al.TLR4 links innate immunity and fatty acid － induced insulin resistance[J].J Clin Invest，2006，116(11):3015 －3025.

[9]Kitazawa M，Nagano M，Masumoto KH，et al.Angiopoietin－ like 2，a circadian gene，improves type 2 diabetes through potentiation of insulin sensitivity in mice adipocytes[J].Endocrinology，2011，152(7):2558 －2567.

[10]Farhat N，Thorin－Trescases N，Voghel G，et al.Stress－induced senescence predominates in endothelial cells isolated from atherosclerotic chronic smokers[J].Can J Physiol Pharmacol，2008，86(11):761 －769.

[11]徐索文，劉培慶.C－反應(yīng)蛋白與動(dòng)脈粥樣硬化炎癥的關(guān)系[J].中國(guó)病理生理雜志，2009，25(12):2487－2490.

[12]Elliott P，Chambers JC，Zhang W，et al.Genetic loci associated with C－reactive protein levels and risk of coronary heart disease[J].JAMA，2009，302(1):37 －48.

[13]Takano H，Komuro I.Peroxisome proliferator－activated receptor gamma and cardiovascular diseases[J].Circ J，2009，73(2):214－220.

[14]Dormandy JA，Charbonnel B，Eckland DJ，et al.Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive study(PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events):a randomised controlled trial[J].Lancet，2005，366(9493):1279－1289.

[15]Tazume H，Miyata K，Tian Z，et al.Macrophage－derived angiopoietin－like protein 2 accelerates development of abdominal aortic aneurysm[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2012，32(6):1400 －1409.

[16]吳義超，劉志紅，曾彩虹，等.糖尿病腎病患者腎小球基因表達(dá)譜及其與病情進(jìn)展的關(guān)系[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2004，13(6):503－511.

[17]鄭敬民，劉志紅，張明超，等.血管生成素樣蛋白2在糖尿病腎病小鼠腎組織中的表達(dá)定位[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2009，22(9):912－915.

[18]Sun H，Zheng JM，Chen S，et al.Enhanced expression of ANGPTL2 in the microvascular lesions of diabetic glomerulopathy[J].Nephron Exp Nephrol，2007，105(4):e117－e123.

[19]孫 驊，鄭敬民，陳 姍，等.血管生成素樣蛋白2在糖尿病腎病中的表達(dá)及意義[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2005，14(6):531－535.

[20]Galkina E，Ley K.Leukocyte recruitment and vascular injury in diabetic nephropathy[J].J Am Soc Nephrol，2006，17(2):368－377.

[21]Chow F，Ozols E，Nikolic － Paterson DJ，et al.Macrophages in mouse type 2 diabetic nephropathy:Correlation with diabetic state and progressive renal injury[J].Kidney Int，2004，65(1):116 －128.

[22]Crawford Y，Kasman I，Yu L，et al.PDGF－C mediates the angiogenic and tumorigenic properties of fibroblasts associated with tumors refractory to anti－VEGF treatment[J].Cancer Cell，2009，15(1):21 －34.

[23]Stockwin LH，Vistica DT，Kenney S，et al.Gene expression profiling of alveolar soft－ part sarcoma(ASPS)[J].BMC Cancer，2009，9:22.

[24]Oike Y，Tabata M.Angiopoietin－like proteins:potential therapeutic targets for metabolic syndrome and cardiovascular disease[J].Circ J，2009，73(12):2192 －2197.

[25]Aoi J，Endo M，Kadomatsu T，et al.Angiopoietin－like protein 2 is an important facilitator of inflammatory carcinogenesis and metastasis[J].Cancer Res，2011，71(24):7502－7512.

[26]Endo M，Nakano M，Kadomatsu T，et al.Tumor cellderived angiopoietin－like protein ANGPTL2 is a critical driver of metastasis[J].Cancer Res，2012，72(7):1784－1794.

[27]Okada T，Tsukano H，Endo M，et al.Synoviocyte－derived angiopoietin－like protein 2 contributes to synovial chronic inflammation in rheumatoid arthritis[J].Am J Pathol，2010，176(5):2309 －2319.

[28]Ogata A，Endo M，Aoi J，et al.The role of angiopoietin－ like protein 2 in pathogenesis of dermatomyositis[J].Biochem Biophys Res Commun，2012，418(3):494 －499.