侯梅，孫殿榮，王珂

孤獨癥譜系障礙(autistic spectrum disorders,ASD)代表了廣泛性發(fā)育障礙譜系，特征性功能障礙涉及3個行為領域：社會交往；語言、溝通和想象性活動；興趣和活動范圍。ASD診斷主要基于臨床行為學，參照美國精神病協(xié)會精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM-Ⅳ)[1-2]，ASD分為3個亞群：孤獨癥(autistic disorder,AD)、Asperger綜合征(Asperger syndrome,AS)以及不典型發(fā)育障礙(pervasive developmental disorder-not otherwise specified,PDD-NOS)。

ASD的病因?qū)W特點與智力殘疾和腦癱的病因?qū)W特點類似，涉及多種遺傳學和非遺傳學因子，臨床表現(xiàn)為原發(fā)性單純性ASD或多種綜合征性ASD。ASD個體的病因?qū)W診斷較困難，病因明確者僅占少數(shù)，75%～80%的患者病因不明。

1 環(huán)境因素

與ASD有關的環(huán)境因素包括孕期母親感染、宮內(nèi)重金屬和藥物暴露、電離輻射以及疫苗接種等[3-6]。

1.1 宮內(nèi)暴露 孕期母親暴露于丙戊酸(VPA)、反應停、米索前列醇、有機汞等可以引起ASD。利物浦和曼徹斯特發(fā)育小組近來對孕期長期暴露于抗癲癇藥物(AEDs)的632例患兒進行隨防研究[4]，結果顯示，宮內(nèi)暴露于VPA的兒童孤獨癥患病率是無AEDs暴露者的7倍；對于推薦孕期服用VPA的婦女，醫(yī)生應該告知其子代潛在孤獨癥高風險。此外，助孕技術[5]、抗分娩藥物(如特布他林)也增加子代ASD風險[6]。

表觀遺傳(epigenetics)學證據(jù)顯示[7-8]，環(huán)境因素可以通過基因修飾改變表型，包括DNA甲基化、RNA相關性沉默、組蛋白修飾等，在綜合征以及非綜合征性ASD中發(fā)揮病因?qū)W作用。

1.2 疫苗接種 倒退性起病的孤獨癥一度成為人們關注的焦點，認為與疫苗接種有關。注射性疫苗，尤其是麻疹-腮腺炎-風疹(measles-mumps-rubella,MMR)疫苗含有的防腐劑鄰乙汞硫基苯酸鈉可能誘發(fā)ASD[9]。但多項研究證實，免疫和孤獨癥之間的關系沒有支持證據(jù)[10-11]。

2 遺傳學因素

雙胎和家系研究確定，ASD遺傳學因素占90%以上[12-13]。目前能夠確定遺傳學病因者見于20%～25%的孤獨癥患兒。已知的ASD遺傳學病因包括細胞遺傳學上可見的染色體異常(5%)、拷貝數(shù)變異(10%～20%)、單基因病(5%)。

2.1 染色體異常 染色體非整倍性見于5%左右的ASD患兒。不平衡的染色體異常主要見于ASD伴有畸形學異常的綜合征[14-15]。

Prader-Willi/Angelman綜合征母系來源的15q11-q13重復是孤獨癥最常見的染色體異常，見于1%～3%的ASDs患兒；Trisomy 21患兒常有ASDs，發(fā)生率至少7%；另有報道[16-21]，2q37、18q、22q13.3、Xp22.3的缺失，以及性染色體非整倍性(47,XYY)、(47,XXY)和(45,X)也見于ASDs患兒。不明原因的ASDs中，對22q13.3最小關鍵區(qū)以及Xp22.3缺失進行分析，確認分別存在SHANK3基因和NLGNX4基因突變[22-23]。

盡管幾乎每條染色體上都發(fā)現(xiàn)了ASD的細胞遺傳學異常，但僅有少數(shù)可能作為孤獨癥致病基因位點[24]，遺傳結果解釋時應謹慎。

2.2 拷貝數(shù)變異(copy number variants,CNVs) 陣列比較基因組雜交(array comparative genomic hybridization,aCGH)技術正在取代高分辨染色體分析和FISH技術。臨床上aCGH用于完全基因組加末端著絲粒(sub telomeric)區(qū)域中檢測已知的刪除/重復綜合征，使用不同的分子學標記密度和類型(BAC、SNP以及寡聚核苷酸克隆)，并隨著新的CNVs熱點而不斷升級。

采用aCGH技術分析不明原因的ASDs患者，其中7%～10%存在臨床相關性新生不平衡基因組[25-27]。有些CNVs有助于識別高度外顯的病因性突變，而其他則可幫助發(fā)現(xiàn)協(xié)調(diào)作用的多個常見遺傳性變異，這些變異可能因環(huán)境觸發(fā)引起ASD。與ASDs候選基因有關的CNVs包括16p11.2、15q13.3、13q31.1缺失，10q23.32、3p26.3、7p21.3、15q24.1重復等，它們不僅見于ASD患者，也見于其他精神疾病、語言障礙、發(fā)育延遲和智力障礙患者，其與ASD的絕對關系尚不確定。

2.3 單基因病 單基因病常引起綜合征性ASD。

2.3.1 脆性X綜合征 是由于FMR1基因突變(CGG三核苷酸重復延伸達200次或以上)引起，至少半數(shù)患兒表現(xiàn)為孤獨癥行為[28]。研究發(fā)現(xiàn)，相當數(shù)量的孤獨癥患兒存在FMR1前突變(55-200次CGG重復)[29-30]。Farzin等研究14例前突變男孩，其中71%符合ASD診斷標準；10/488(2%)的孤獨癥專科門診患者存在FMR1全突變或前突變；5例全突變中僅1例診斷ASD，其余4例不符合ASD診斷；而5例前突變者4例診斷ASD，1例診斷PDD-NOS。分子學研究提示，F(xiàn)MR1基因可以通過兩種機制引起孤獨癥表型：RNA的神經(jīng)元毒性和基因沉默影響神經(jīng)元連接性[31]。

2.3.2 巨頭綜合征PTEN基因是與PTEN錯構瘤綜合征有關的一種腫瘤抑制基因。最近發(fā)現(xiàn)，PTEN在腦發(fā)育中起重要作用，包括神經(jīng)元存活和突觸可塑性。PTEN基因突變與孤獨癥伴巨頭有關[32-33]。孤獨癥伴巨頭患兒PTEN基因突變率為1%～17%，包括新生突變和家族型PTEN突變。

2.3.3 腦性巨人癥(Sotos綜合征) 80%～90%的患兒存在NSD1基因突變或缺失，呈常染色體顯性遺傳。臨床特點為典型面部表現(xiàn)、過度生長(身高和頭圍高于平均值+2 SD)、輕度學習困難(可以入普通學校、能夠獨立)或嚴重智力殘疾(終生監(jiān)護、需要支持)、行為問題等。盡管該病可能不是典型孤獨癥的重要病因[34]，但伴有行為問題，如社交障礙、缺乏對社交線索的覺察，可能被轉(zhuǎn)介到孤獨癥門診。

2.3.4 Rett綜合征 96%典型Rett綜合征存在X-連鎖的MECP2基因突變[35]，女孩多發(fā)，男孩病例占1%～2%。MECP2突變引起的Rett綜合征有一個相對正常的發(fā)育期，繼而語言喪失，出現(xiàn)刻板的手部運動和其他孤獨癥行為。通常在兒童早期出現(xiàn)頭圍生長速度變慢、進行性步態(tài)障礙和搓手。2個Rett綜合征資料庫的研究結果顯示，17.6%(55/313)MECP2突變Rett綜合征女孩早期被診斷孤獨癥[36]。這些女孩Rett綜合征癥狀輕，能步行，保留某些功能性手，以后才出現(xiàn)特征性癥狀。MECP2基因復活技術可能有利于孤獨癥治療[37]。

2.3.5 結節(jié)性硬化癥復合體(tuberous sclerosis complex,TSC) 存在智力殘疾的TSC患兒中，25%～50%符合孤獨癥診斷標準；而ASD患者中只有1.1%～1.3%患有TSC[38]。伴早發(fā)性嬰兒痙攣和磁共振顯示顳葉結節(jié)的TSC患兒，ASD風險明顯增加。對TSC患兒前瞻性研究顯示，66%的嬰兒在18個月、54%在24個月、46%在36個月、50%在60個月齡時滿足ASD診斷標準，TSC伴有ASD者比單純TSC認知障礙更重[39]。TSC患者出現(xiàn)ASD的機制不明，致病基因包括TSC1和TSC2。

2.3.6 Timothy綜合征 遺傳方式為常染色體顯性遺傳，由CACNA1C基因突變引起，特點為嚴重的Q-T間期延長、并指畸形、心臟缺陷、面部畸形、發(fā)育延遲以及孤獨癥行為[40]。

2.3.7 其他單基因病 孤獨癥或孤獨癥樣表現(xiàn)見于很多單基因遺傳病，多數(shù)伴有嚴重智力殘疾和明顯畸形，如Cohen綜合征、Cole Hughes巨頭綜合征、San Filippo綜合征、Angelman綜合征、Williams綜合征、17p11.2重復綜合征、22q11.1缺失綜合征、WAGR綜合征等。

3 代謝性疾病

ASD患者中，先天性代謝性疾病的效應占5%[41]。由于酶的缺陷引起代謝性神經(jīng)毒性物質(zhì)在體內(nèi)蓄積，造成發(fā)育中的腦損傷，引起ASD。

3.1 線粒體病(mitochondrial disorders) 是遺傳缺損引起線粒體代謝酶缺陷，致使ATP合成障礙、能量來源不足導致的一組異質(zhì)性病變，其與ASD的關系近年來引起廣泛關注[42-44]?；谌丝谄詹榈馁Y料顯示，69例ASDs兒童中，20%(14/69)血漿乳酸濃度升高；5/11例患兒肌活檢存在1種或多種呼吸鏈復合物缺陷，常見復合體Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ缺陷，酶活性低于正常20%[43]。線粒體mtDNA G8363A transfer RNA(tRNAlys)突變、mtDNA點突變或缺失、核基因SLC23A12單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNP,rs2056202與rs2292813)等都與ASD有關[42]。線粒體疾病更可能見于不典型孤獨癥患兒，尤其伴有低張力、生長障礙、間歇性倒退發(fā)作者[44]。應對此類患兒進行線粒體疾病的相關篩查。

3.2 苯丙酮尿癥(phenylketonuria,PKU) 未治療的PKU患兒ASD發(fā)生率20%，常伴有嚴重智力殘疾；早期篩查和早期飲食干預后，發(fā)生率降為6%。

3.3 腺苷酸琥珀酸裂解酶缺乏 為罕見的常染色體病，新生的嘌呤合成導致體液內(nèi)琥珀酰嘌呤蓄積。半數(shù)患者存在不同臨床表現(xiàn)，包括發(fā)育延遲、癲癇、孤獨癥癥狀(沒有眼神接觸、重復性刻板行為、興奮、發(fā)脾氣、攻擊性行為等)[45]。

3.4 肌酸缺乏綜合征 為先天性肌酸代謝缺陷，包括胍基乙酸甲基轉(zhuǎn)移酶缺陷和精氨酸甘氨酸脒基轉(zhuǎn)移酶缺陷。80%的患兒表現(xiàn)為孤獨癥行為和自殘，45%存在錐體/錐體外系表現(xiàn)[46]。

3.5 Smith-Lemli-Opitz綜合征(SLOS) 為常染色體隱性遺傳多發(fā)性先天性畸形和智力殘疾綜合征，為7-脫氫膽固醇還原酶缺乏。SLOS患者孤獨癥行為發(fā)生率50%～86%[42,47]。

4 其他病因未明的發(fā)育性綜合征

Moebius綜合征或其序列征為第6和第7對顱神經(jīng)單側(cè)或雙側(cè)麻痹導致眼球運動障礙、流淚、癲癇發(fā)作、聽力喪失、肢體畸形。大約30%Moebius綜合征患兒發(fā)展為ASD，尤其是伴有智力殘疾者[48]?？赡艿脑蚴窃缙谂咛パ鞴袛嘁鹉X干損傷。

5 結語

ASD已成為兒科臨床醫(yī)生關注的疾病，報道的患病率明顯增加。由于ASD復雜的行為表型以及遺傳學特點，病因?qū)W診斷十分困難，進行遺傳學結果解釋時必須謹慎。ASD是多病因性的，環(huán)境因素通過基因修飾作用促發(fā)ASD；盡管相關致病基因不斷被認識，目前能夠確定遺傳學病因者僅見于20%～25%的孤獨癥患兒，大多數(shù)ASD的確切病因、發(fā)病機制、致病基因仍未明確，有待更多的研究。

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