王仲 田一帆

高尿酸血癥與心血管事件的關(guān)系

王仲 田一帆

高尿酸血癥(HUA)是一種嘌呤代謝障礙性疾病，尿酸通過氧化應(yīng)激，炎性反應(yīng)，血管平滑肌細(xì)胞增殖等多種復(fù)雜機(jī)制，促進(jìn)動(dòng)脈硬化，心臟重塑，尿酸與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。

尿酸;氧化應(yīng)激;炎性反應(yīng);血管內(nèi)皮損傷

高尿酸血癥是一種嘌呤代謝障礙性疾病，高尿酸血癥與胰島素抵抗、糖尿病、高甘油三酯血癥、高血壓及肥胖等心血管危險(xiǎn)因素等相關(guān)，符彬等［1］應(yīng)用Meta分析顯示高尿酸血癥是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，過高的尿酸通過氧化應(yīng)激，炎性反應(yīng)，血管平滑肌細(xì)胞增殖等多種復(fù)雜機(jī)制，促進(jìn)動(dòng)脈硬化，心臟重塑，在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中有值得關(guān)注的作用，近期國內(nèi)研究認(rèn)為老年男性血尿酸超過380μmol/L時(shí)引起氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激、血尿酸、胰島素抵抗參與了內(nèi)皮功能紊亂的形成［2］。

1 尿酸與高血壓

尿酸能影響高血壓的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后，Olivetti心臟研究，其選取了547例中年男性，并隨訪12年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血尿酸水平每增加1mg/dl(59.5μmol/L)，其發(fā)生高血壓病的危險(xiǎn)性就增加23%，基礎(chǔ)血尿酸水平是高血壓發(fā)病的最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)報(bào)因子，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，大鼠輕度的高尿酸血癥可導(dǎo)致高血壓病的發(fā)生和腎臟的損害，可能與同時(shí)伴隨的腎素-血管緊張素系統(tǒng)興奮和神經(jīng)型一氧化氮合酶表達(dá)下調(diào)相關(guān)［3］，高尿酸激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)-醛固酮，不但增加血管阻力，促進(jìn)醛固酮分泌，導(dǎo)致水鈉潴留，而且AngⅡ是血管NADPH氧化酶的激活劑［4］，促進(jìn)活性氧生成，導(dǎo)致氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，黃修獻(xiàn)等［5］經(jīng)過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HUA呈時(shí)間依賴性地對(duì)大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，而且持續(xù)大鼠HUA模型符合人體HUA的慢性病理狀態(tài)，較可靠地證實(shí)HUA對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷的影響，尿酸鹽結(jié)晶也能作用于血管壁影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，另外尿酸可通過陰離子載體進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，激活特異性細(xì)胞絲裂原活化蛋白激酶、誘導(dǎo)環(huán)氧化酶2，刺激局部血栓素的生成、上調(diào)血小板源性生長因子A和C鏈以及血小板源性生長因子α受體mRNA的表達(dá)，從而促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖［6］，大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)尿酸可通過多種機(jī)制損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激血管平滑肌增殖，導(dǎo)致血管阻力增大，血壓升高。另外，高血壓患者由于腎臟病變、利尿劑使用及胰島素抵抗等諸多因素可導(dǎo)致高尿酸血癥發(fā)生。

2 尿酸與冠心病

尿酸與冠心病之間存在密切的相關(guān)性，Bickel等［7］在一組1017例經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的冠心患者群中研究血尿酸與預(yù)后的關(guān)系，隨訪2.2年，結(jié)果表明血尿酸升高是冠心病總死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Gur等［8］對(duì)495例冠心病患者和356例正常對(duì)照者UA水平進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)冠心病患者組UA水平顯著高于對(duì)照組(P=0.002)。OkuraT等［9］對(duì)嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈硬化(狹窄≥75%)患者的觀察提示尿酸升高≥1mg/dl時(shí)，心血管事件發(fā)生率顯著升高(P=0.042)。從發(fā)病機(jī)制來看，尿酸促進(jìn)血小板的粘附聚集，增加血栓形成的危險(xiǎn)，虞丹丹等［10］研究顯示HUA患者PLT較正常對(duì)照組明顯升高，且隨著UA水平分組程度的加重，PLT明顯增多，認(rèn)為HUA可導(dǎo)致PLT增多，是機(jī)體血液處于血栓前狀態(tài)的一大誘因;尿酸水平升高促進(jìn)了氧自由基的生成，參與炎癥反應(yīng)，研究表明炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈硬化過程中起重要作用，麥垚等［11］研究顯示，無癥狀HUM患者血清超敏-C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)水平高于正常人，頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度(IMT)明顯增厚，且血尿酸與IMT呈正相關(guān)，而炎癥因子的異常表達(dá)可能是HUM致動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素之一;非對(duì)稱性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine ADMA)是內(nèi)源性一氧化氮合成酶的抑制劑，夏雪等［12］通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了1～30μmol/L ADMA 可以濃度依賴性的誘導(dǎo)內(nèi)皮生長暈細(xì)胞(EOCs)的凋亡，同時(shí)可抑制EOCs的黏附能力與體外成血管能力，有研究提示高血壓患者血清尿酸水平與內(nèi)皮ADMA呈正相關(guān)關(guān)系，高尿酸血癥患者血清ADMA水平升高。尿酸可能通過影響ADMA的表達(dá)或者代謝，產(chǎn)生對(duì)內(nèi)皮功能的損害［13］，促進(jìn)動(dòng)脈硬化。

3 尿酸與心力衰竭

心力衰竭發(fā)生時(shí)，心排血量降低，腎臟灌注不足，激活了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，加之機(jī)體存在低氧血癥等諸多因素、導(dǎo)致血尿酸水平升高，Anker等［14］研究表明血 UA是慢性心力衰竭死亡率的一項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo)，尿酸水平升高促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇的氧化和脂質(zhì)的過氧化［15］，氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)引起內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，促使內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)促炎因子，黏附因子，趨化因子，國內(nèi)研究認(rèn)為UA可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，線粒體鈣離子濃度(［Ca2+］mito)的升高與之相關(guān)，提示線粒體鈣穩(wěn)態(tài)失衡在UA導(dǎo)致的內(nèi)皮炎癥反應(yīng)中起一定的介導(dǎo)作用［16］。慢性心力衰竭時(shí)由于低氧血癥、血管緊張素Ⅱ增加等原因?qū)е曼S嘌呤氧化酶表達(dá)增強(qiáng)，黃嘌呤氧化酶是機(jī)體氧自由基的重要來源，氧自由基通過NF-κB途徑損傷內(nèi)皮系統(tǒng)，上調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶/一氧化氮表達(dá)，造成心肌損傷［17］，氧自由基也能激活單核細(xì)胞和血小板釋放炎性細(xì)胞因子、趨化因子等。心力衰竭時(shí)諸多炎癥因子如白介素-1(IL-1)［18］、白介素-6(IL-6)［19］、腫瘤壞死因子 α(TNF-α)［20］等明顯升高，炎癥介質(zhì)可能通過各種機(jī)理誘導(dǎo)心肌收縮功能障礙、心肌細(xì)胞凋亡，心肌纖維化，心室擴(kuò)展、心肌細(xì)胞肥厚，促進(jìn)心肌重塑。

4 結(jié)語

高尿酸血癥通過氧化應(yīng)激，炎癥反應(yīng)，內(nèi)皮細(xì)胞損傷等多種機(jī)制導(dǎo)致血栓形成、動(dòng)脈硬化、心肌重構(gòu)，最終影響心血管病的發(fā)生發(fā)展，大量證據(jù)表明，血尿酸是心血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，降低尿酸對(duì)心血管病的影響有待進(jìn)一步確認(rèn)，尿酸生物學(xué)功能及致病機(jī)制是復(fù)雜的，尚需開展廣泛的基礎(chǔ)、藥理與臨床研究。

［1］ 符彬，陳新．高尿酸血癥與心血管疾病關(guān)系的Meta分析．中國全科醫(yī)學(xué)，2007，10(6)．

［2］ 芮磊，劉甲興．老年男性高尿酸血癥引起氧化應(yīng)激和血管內(nèi)皮損傷的研究．臨床軍醫(yī)雜志，2010，38(4)．

［3］ Mazzali M，Hughes J，Kim YG，et al．Elevated uric acid increased blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism．Hypertension，2001，38(5):1101-1106.

［4］ Sachse A，Wolf G．AngiotensinⅡ-induced reactive oxygen species and the kidney ．Am Soc Nephrol，2007，18(9):2439-2446．

［5］ 黃修獻(xiàn)，吳新華，李利華，等．持續(xù)高尿酸血癥對(duì)大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞功能影響的實(shí)驗(yàn)研究．中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2011，5(1):149-150．

［6］ Johnson RJ，Kang DH，F(xiàn)eig D，et al．Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease．Hypertension，2003，41(6):1183-1190.

［7］ BickelC，Rupprecht HJ，Blankenberg S，etal．Serum uric acid as an independent predictor ofmortality in patients with angiographically proven coronary artery disease．Am JCardiol，2002，89(1):12-17.

［8］ Gur M，Yilmaz R，Demirbag R，et al Relation of serum uric acid levels with the p resence and severity of angiographic coronary artery disease．Angiology，2008，59(2):166-171.

［9］ Okura T，Higaki J，Kurata M，et al．Elevated serum uric acid is an independent predictor for cardiovascular events in patients with severe coronary artery stenosis:subanalysis of the Japanese Coronary Artery Disease(JCAD)Study ．Circ J，2009，73(5):885-891.

［10］ 虞丹丹，王明山，呂美艷，等．高尿酸血癥患者血小板及紅細(xì)胞相關(guān)參數(shù)的變化分析．實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2010，26(10):1770-1772．

［11］ 麥垚，徐春燕，薛元明，壽濤，等．高尿酸血癥患者血清炎癥因子水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性．臨床心血管病雜志，2010，26(3):209-211．

［12］ 夏雪，張懷勤，賈紅梅，等．非對(duì)稱性二甲基精氨酸對(duì)內(nèi)皮生長暈細(xì)胞凋亡和功能的影響．實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2010，26(10):1695-1698．

［13］ 莫與京，陳富榮，陳東驪．高血壓患者血清尿酸與ADMA的關(guān)系．實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25(18):3039-3041．

［14］ Anker SD，DoehnerW，Rauchhaus M，et al．Uric acid and survival in chronic heart failure:validation and application in metabolic，functional，and hemodynamic staging．Circulation，2003，107:1991-1997.

［15］ Ward HJ．Uric acid as an independent risk factor in the treatment of hypertension．Lancet，1998Aug，352(9129):670-671.

［16］ 齊卡，馮哲，洪權(quán)，等．尿酸通過誘導(dǎo)線粒體鈣穩(wěn)態(tài)失衡介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)．山東醫(yī)藥，2010，50(20):15-18．

［17］ KobayashiN，Yoshida K，Nakano S，etal．Cardioprotectivemechanisms of eplerenone on cardiac performance and remodeling in failing rat hearts hypertension，2006，47(4):671-679．

［18］ Kerydiyyeh SI，Abou-Chahine C，Hilal-Dandan R．Interleukin-1beta inhibits Na+-K+-ATP ase activity and protein expression in cardiacmyocytes．Cytokine，2004，7，26(1):1-8.

［19］ Kanda T，Takahashi T Interleukin-6and cardiovascular diseases．Jpn Heart J，2004，45(2):183-193．

［20］ Bradham WS，Bozkurt B，et al．Tumor necrosis factor-alpha and myocardial remodeling in progression of heart failure:a current perspective Cardiovasc Res，2002，53(4):822-830．

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