程龍

（國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心中藥民族藥臨床部，北京 100038）

《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究指導原則》解讀

程龍

（國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心中藥民族藥臨床部，北京 100038）

《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究指導原則》于2011年7月20日由國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布。該適應證的臨床研究技術要求得到了質的提高，試驗設計更加科學、規(guī)范。本文從社會發(fā)展、研究與技術審評的需要等方面論述該指導原則的重要性。與2002年的指導原則作了針對性的比較，解讀該指導原則的關鍵技術問題和基本框架，以期研究者能正確理解并執(zhí)行。

中藥；天然藥物；臨床研究；指導原則；冠心病心絞痛

《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究指導原則》于2011年7月20日由國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布。該指導原則的撰寫由2006年啟動到頒布經歷了5年的時間。本文從修訂指導原則的必要性以及本指導原則的框架結構作一討論。

1 《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究指導原則》修訂的必要性

1.1 經濟社會發(fā)展的需要

隨著醫(yī)療保健服務水平的不斷提高和居民膳食結構及生活方式的改變，心血管疾病成為當今危害人類健康和生命最主要的疾病之一[1]。冠心病心絞痛發(fā)作頻繁，嚴重影響了患者的生活與工作，降低了患者的生活質量，給患者本人、家庭和社會均帶來巨大的負擔。因此，冠心病心絞痛的新藥研發(fā)已成為新藥研究的一大熱點。

隨著新藥研發(fā)水平的不斷提高，新藥研發(fā)的立項已逐漸走向理智。對于有著明顯化藥優(yōu)勢的疾病，中藥不再與其抗衡，而中醫(yī)優(yōu)勢病種新藥的研發(fā)，就成為新藥研究的趨勢。中醫(yī)藥在治療冠心病心絞痛方面的明顯優(yōu)勢，體現為避免耐藥、不良反應少，適合長期服用，對于癥狀（證候）的改善作用明顯等治療特色。因此，胸痹心痛是中醫(yī)治療的特色病種，有著良好的發(fā)展前景。

從目前我中心申報量來看，經不完全統計，心血管品種居所有申報適應證的前列，其中又以用于冠心病心絞痛的新藥所占比例最高。

2 研發(fā)與技術審評的需要

1993年[2]和 2002年[3]的《中藥新藥臨床研究指導原則》在指導中藥新藥研發(fā)和審評水平的提高方面，發(fā)揮了歷史性的作用，但站在社會、科學發(fā)展的今天來審視，盡管也收載了胸痹（冠心病心絞痛）的臨床研究指導原則，但尚存在較多的不足，主要的問題如下：

2.1 缺乏更具針對性的指導

新藥的臨床研究應根據處方特點進行合理、科學的設計。冠心病心絞痛的新藥類別多樣，試驗目的亦有不同。既有有效成分、有效部位，也有中藥復方，甚至中西復方；劑型多樣，既有普通口服制劑，也有較多注射劑，甚至外用制劑。不同的類別和劑型，不同的試驗目的，臨床試驗設計是完全不同的。但原指導原則更類似一個新藥的臨床試驗方案，缺乏根據藥品特點的設計。

2.2 研究目標不明確

原指導原則未強調不穩(wěn)定性心絞痛與穩(wěn)定性心絞痛應分別觀察，應給予不同的處理和不同的療效評價標準。

2.3 試驗目的不明確

急性心絞痛止痛與降低心絞痛發(fā)病次數、緩解心絞痛癥狀以及減少心血管事件發(fā)病率的試驗目的不同，臨床試驗設計不同，原指導原則未予明確說明。

2.4 診斷評價標準滯后

原指導原則對臨床試驗報告的描述，仍沿用為1979年中西醫(yī)結合防治冠心病心絞痛及心律失常座談會制定的診斷標準；療效評價標準和主要療效指標沒有體現中藥的治療特色，諸如中藥對患者生活質量的改善等中藥特色沒有涉及。

2.5 安全性評價未突出適應證特點

安全性的評價是與適應證緊密聯系在一起的，原指導原則的安全性指標多為一般的安全性觀察，沒有針對性的安全性指標設計。本指導原則強調應根據藥品的處方特點，結合藥理毒理的試驗結果，設計具有針對性的安全性指標，按照不同分期，不斷增加和完善安全性評價指標。

綜上所述，原指導原則存在的技術缺陷，給研發(fā)者和審評者都帶來了困惑，結合學科發(fā)展，完善指導原則，引導研發(fā)者提高研發(fā)的質量和效率，已形成廣泛共識。

3 冠心病心絞痛臨床研究關鍵技術問題

在指導原則修訂的過程中，經過廣泛的討論和征求意見，在冠心病心絞痛臨床研究的關鍵技術方面形成以下共識：

3.1 冠心病心絞痛疾病概念的確定如何？

3.2 冠心病心絞痛疾病分型、分度、分期標準的確定如何？

3.3 該適應證試驗目的有哪些？目前的研究現狀如何？

3.4 冠心病心絞痛的臨床試驗如何圍繞不同目的進行不同試驗設計？

3.5 對于減少心臟病事件發(fā)生率等終點指標的臨床試驗設計有什么特殊要求和考慮（如病例數、療程等特殊要求）。

3.6 如何在不同分期的試驗設計中體現冠心病心絞痛的適應證特點？如該適應證I期是否有特殊要求問題。

3.7 冠心病心絞痛診斷標準的確定。如中醫(yī)證候的診斷標準如何推薦？

3.8 納入標準的確定。如臨床試驗洗脫期的要求，在納入病例前推薦進行安慰劑準備是否可行？

3.9 對照藥（陽性藥及安慰劑）的應用及要求問題。

3.10 中醫(yī)證候的評價標準以及評分標準，如何推薦？

3.11 不同給藥途徑的療效評價特點問題 （口服、注射劑）。如何體現治療冠心病心絞痛的中藥注射劑的劑型特點？

3.12 療效評價標準的制定問題。如不同特點（改善癥狀、治療作用）的藥物療效指標確定問題。

3.13 運動平板試驗在有效性評價中的運用問題。如運動平板試驗在中藥新藥治療冠心病心絞痛療效評價中的作用和地位，應如何要求才能既評價藥品療效，又符合目前中藥的臨床研究實際？

3.14 治療冠心病心絞痛中藥新藥有效性評價的關鍵點？如何體現中藥的療效評價要點？冠心病心絞痛中醫(yī)證候評價的難點及解決方案。

3.15 生活質量評價在中藥治療冠心病心絞痛新藥評價中的作用？如何推薦使用合理、科學的量表？

3.16 合并用藥治療急性冠脈綜合征是否可行？穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛的分別觀察。如何評價合并用藥，合并治療對新藥有效性和安全性評價的影響？

3.17 急重癥安全性評價的關注點。

3.18 該適應證隨訪的意義，如何要求？停藥后的處理有何要求？

3.19 如何體現臨床前藥理毒理試驗結果對臨床試驗設計的參考作用？

以下3個問題涉及到技術管理層面：

3.20 如何看待歐盟、日本相關指導原則的指導作用？3.21 2002年指導原則[3]總論部分是否需要在該指導原則中有所體現？

3.22 天然藥物和傳統中藥評價體系的區(qū)別？

4 中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究指導原則的基本框架

4.1 基本框架制定的考慮

結合2002年指導原則在臨床評價中所起的作用及目前臨床研究中存在的問題，為達到使臨床研究更加符合中藥研發(fā)規(guī)律和評價規(guī)律，體現中藥特色的目標，框架設計考慮了以下幾點：強調從組方特點及臨床前基礎情況出發(fā)，確定臨床試驗目的。緊密圍繞試驗目的的不同，重點突出設計中的關注點或要點，如設計上，從不同分期上體現中藥特點。有效性評價上，從中藥復方制劑特點及中醫(yī)證候上體現中藥特色?？梢愿鶕煌脑囼災康脑O計出不同的研究模式，設計出不同的研究方案，而不僅僅是一個試驗方案的模板，避免僵化理解和簡單套用，同時兼顧學科前沿性和實際可操作性，以引導研發(fā)者積極思考。

4.2 框架設計的具體形式

不以具體的試驗方案形式出現，不以“分期”為綱，以“目的”為綱。結合審評時發(fā)現的臨床研究或設計中出現的常見問題，重點突出強調應關注的內容。

5 本指導原則的主要變化

相對于2002年《中藥新藥治療冠心病心絞痛臨床研究指導原則》[3]，本指導原則的主要變化點為：

5.1 2002年指導原則是以臨床試驗方案的格式表示，未突出試驗目的，內容過于細化，易造成簡單套用，不能反映不同藥物的特點。本指導原則強調不同研究目的，研究內容應不同，以試驗目的為出發(fā)點，無具體細化直接可以套用的方案，鼓勵根據不同研究藥物的不同特點去思考設計。

5.2 本指導原則涉及到試驗設計的主要內容及關鍵點，彌補了2002年指導原則許多項目或內容的缺乏。

5.3 2002年指導原則基于當時的狀況列出了診斷標準，并將中醫(yī)證型辨證固定為8種類型，許多研究者不再主動研究其他證型。本指導原則無具體細化的標準，將公認的部分內容放在文獻中，不突出強調幾個證型，鼓勵可根據組方特點確定不同證型，自行進行研究，同時要求進行中醫(yī)證候評價。

5.4 本指導原則試圖將運動平板試驗按不同試驗目的區(qū)別要求，確定了運動平板試驗的指標。

5.5 本指導原則強調安全性選擇應具有針對性，應考慮藥物特點、疾病特點、不同分期增加不同指標等。

5.6 本指導原則更加詳細、全面地將合并用藥及隨訪相關要點結合在試驗設計項下。

5.7 本指導原則強調應將穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛加以區(qū)分。

5.8 2002年指導原則試驗目的重點不甚突出，缺乏技術評價關鍵點的介紹。本指導原則重點強調不同試驗目的應設計不同試驗方案。針對不同目的，評價時點及療程設計應不同。針對不同目的，評價的重點指標應不同。如緩解急性發(fā)作，心絞痛緩解時間應為主要療效指標；以改善癥狀為目的，則心絞痛療效以及運動耐量為主要療效指標。

5.9 本指導原則關注生活質量評價的指標要求。

5.10 本指導原則針對藥物不同類型，評價的重點不同。對于有中醫(yī)理論的組方，應驗證中醫(yī)證候療效。而天然藥物、有效成分/部位應進行Ⅱ期探索研究（劑量探索、作用特點探索、或證候探索）。

5.11 本指導原則關注了試驗質量控制的問題。

藥品研發(fā)是一個系統工程，隨著科技發(fā)展不斷進步，藥品評價同樣需要與時俱進?？茖W的評價來自于科學的試驗數據，來自于科學的試驗設計。希望藥品研發(fā)領域的專家、研究者能夠正確理解認識新版指導原則，并加以合理利用。

[1] 李立明.流行病學 [M].6版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：388-406.

[2] 衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指導原則（第一輯）[S].1993-08-16.

[3] 鄭筱萸,任德全.中藥新藥臨床研究指導原則 （試行）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002.

Interpretation of Guideline for Clinical Study on Angina Pectoris of CHD Treated with Traditional Chinese Medicines and Natural Medicines

Cheng Long（Clinical Department of Chinese and Folk Medicines of the Center for Drug Evaluation,the State Food and Drug Administration,Beijing 100038，China）

Guideline for Clinical Study on Angina Pectoris of CHD Treated with Traditional Chinese Medicines and Natural Medicines was promulgated by the State Food and Drug Administration on July 20th，2011.The technical requirements for the clinical trials on angina pectoris were improved substantially and the design of clinical trials was more scientific and standardized.This paper discussed the importance of the guideline in terms of social development and the needs of research and technical evaluation.With the comparison of the previous guideline made in 2002，the critical and technical issues and the basic framework of the newly published guideline were interpreted.

Traditional Chinese Medicine；Natural Medicine；Clinical Study；Guideline；Angina Pectoris of CHD

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.03.001

2012-02-20）

程龍，男，博士，副主任藥師。2010-2011年哈佛大學訪問學者。主要從事中藥、天然藥物技術審評。E-mail: dr.chenglong@hotmail.com.