王丹丹 朱金墻 葉喬峰 康立源

（天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津 300193）

用新視角看待中藥注射劑的不良反應(yīng)

王丹丹 朱金墻 葉喬峰 康立源

（天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津 300193）

中藥注射劑是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代藥劑學(xué)技術(shù)與方法制成的中藥新劑型，是傳統(tǒng)中藥的繼承與創(chuàng)新，具有生物利用度高、療效好、起效快等優(yōu)點(diǎn)，臨床應(yīng)用廣泛，尤其是在抗腫瘤及治療急重癥方面發(fā)揮著不可替代的作用。但近年來不斷出現(xiàn)的中藥注射劑不良反應(yīng)/不良事件成為其發(fā)展障礙。本文就其不良反應(yīng)/不良事件進(jìn)行解析，并建議建立具有針對(duì)性和中醫(yī)藥特色的中藥注射劑不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以期為進(jìn)一步提高中藥注射劑安全性提供參考。

中藥注射劑；藥品不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

作為我國(guó)中醫(yī)藥的獨(dú)創(chuàng)劑型，有著“中藥現(xiàn)代化之光”美譽(yù)的中藥注射劑憑借其療效好、起效迅速等優(yōu)點(diǎn)，自上市以來在抗腫瘤以及急重癥領(lǐng)域的疾病治療中發(fā)揮著不可替代的作用。然而，隨著中藥注射劑的廣泛應(yīng)用，其藥品不良反應(yīng)（ADR）/不良事件（ADE）也日益增多。2006年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局決定暫停使用和審批魚腥草注射液等7個(gè)品種[1]，這一決定引起了社會(huì)的極大關(guān)注，并將中藥注射劑的安全性推到了輿論的風(fēng)口浪尖上。然而，不能因?yàn)槌霈F(xiàn)一些負(fù)面事件，就全盤否定中藥注射劑，忽略其在醫(yī)藥事業(yè)中作出的巨大貢獻(xiàn)。應(yīng)從以下兩方面找出負(fù)面事件發(fā)生的原因，正視并解決問題。

1 正確區(qū)分中藥注射劑的ADR與ADE

在目前出現(xiàn)的中藥注射劑負(fù)面事件中，ADR與ADE的區(qū)分經(jīng)常模糊不清。

根據(jù)我國(guó)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》規(guī)定，ADR是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)。ADE是指用藥期間發(fā)生的任何不利醫(yī)療事件，該事件并非一定與該藥存在因果關(guān)系。

據(jù)全國(guó) ADR監(jiān)測(cè)報(bào)告分析[2]，中藥注射劑ADR約占中藥ADR的3/4。在對(duì)3 414例中藥注射劑負(fù)面事件分析中發(fā)現(xiàn)[3]，在用藥劑量方面，超出說明書劑量范圍的病例數(shù)占總數(shù)的21.38%。除此之外，還存在以下因素：①聯(lián)合用藥不合理，如中藥注射劑與西藥聯(lián)用。②藥不對(duì)證，如用于治療陽(yáng)氣遏郁導(dǎo)致表邪內(nèi)陷的清開靈注射液，不能用于表寒、表熱或表里同病[4]；魚腥草注射液性涼，適用于痰熱咳喘、癰腫瘡毒，不能用于寒性病癥[3]。③兒童及高齡患者未謹(jǐn)慎用藥。某些中藥注射劑在使用時(shí)未考慮到這部分特殊人群的生理因素，用藥后易出現(xiàn)ADR的情況[5]。④藥品質(zhì)量不合格。中藥注射劑的質(zhì)量取決于中藥材的質(zhì)量，而中藥材的質(zhì)量受產(chǎn)地、氣候、炮制方法、保存條件等因素影響很大，不同生產(chǎn)廠家，甚至同一廠家不同批次的藥品可能存在質(zhì)量差異。⑤給藥速度或溶媒選擇錯(cuò)誤。如參麥注射液、銀杏葉注射液應(yīng)采用5%或10%的葡萄糖注射液作溶媒，而雙黃連注射液應(yīng)選用生理鹽水作溶媒等[6]。因此，由以上因素造成的負(fù)面事件，都應(yīng)屬于ADE的范圍，與藥品并無直接的因果關(guān)系。

藥品都具有兩面性，中藥注射劑在治病防病的同時(shí)，也會(huì)出現(xiàn)ADR。在藥品合格、用藥合理的前提下，中藥注射劑出現(xiàn)的ADR包括Ⅰ型超敏反應(yīng)、類過敏反應(yīng)、副作用和毒性反應(yīng)。在嚴(yán)重ADR中，類過敏反應(yīng)約占77%[7-8]。一般中藥注射劑ADR發(fā)生在用藥后60m in以內(nèi)[1，9]，反應(yīng)涉及的系統(tǒng)或器官較多，皮膚及其附件損害最常見，如皮膚瘙癢、過敏性皮疹等，其次為高熱、呼吸困難等全身性損害，嚴(yán)重的過敏反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致休克[3]。

2 中藥注射劑出現(xiàn)的不適反應(yīng)具有自身的特殊性，應(yīng)辯證看待

目前評(píng)價(jià)ADR/ADE都是沿用世界衛(wèi)生組織的ADR判斷標(biāo)準(zhǔn)，用這套體系去評(píng)價(jià)在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下研制出的中藥注射劑可能會(huì)有失偏頗，因?yàn)橹兴幾⑸鋭┯捎谝韵聨追矫娌煌谄胀ǖ奈魉幾⑸鋭?，所以不能機(jī)械地將中藥注射劑中出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的不適反應(yīng)，簡(jiǎn)單地歸類為ADR，必須辯證地看待中藥注射劑的不適反應(yīng)。

2.1 用藥期間出現(xiàn)的不適反應(yīng)可能是疾病向愈過程的有益信號(hào)。比如參附注射液在臨床上用于治療慢性充血性心力衰竭時(shí)，出現(xiàn)安全范圍內(nèi)的血壓升高就不能視為ADR，這是因?yàn)閰⒏阶⑸湟旱乃幚碜饔檬羌哟笮募〖?xì)胞搏動(dòng)頻率和幅度，增加心肌收縮力，增加心輸出量，從而使血壓適量升高。同樣，丹紅注射液在臨床使用時(shí)出現(xiàn)的潮紅、低血壓現(xiàn)象可以認(rèn)為是其發(fā)揮活血化瘀、通脈疏絡(luò)功效的結(jié)果。這些反應(yīng)不會(huì)對(duì)患者造成傷害，并且隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，現(xiàn)象將會(huì)消失，故可將這類出現(xiàn)在用藥期間、痊愈后自行消失且能夠提示疾病向愈的有益反應(yīng)稱為副效應(yīng)。

2.2 同一注射劑在治療不同疾病時(shí)出現(xiàn)的相同反應(yīng)可能歸類不同。例如參麥注射液在治療休克時(shí)出現(xiàn)的血壓升高是有益的，可稱作副效應(yīng)，而用于治療病毒性心肌炎時(shí)出現(xiàn)該癥狀則為ADR。

2.3 中藥注射劑在用藥期間出現(xiàn)一些與用藥目的無關(guān)的、輕微的不適反應(yīng)，對(duì)病人影響不大且與起效機(jī)制無關(guān)的反應(yīng)，視為副作用[10]。例如使用參附注射液時(shí)出現(xiàn)的口干舌燥、頭痛和惡心嘔吐等反應(yīng)。

2.4 中藥注射劑的過敏反應(yīng)不一定是Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，而有可能是首次接觸時(shí)出現(xiàn)的類過敏反應(yīng)。有研究表明，在中藥注射劑中，類過敏反應(yīng)發(fā)生率高于過敏反應(yīng)[11]，但二者癥狀相似，難以明確區(qū)分。如有報(bào)道雙黃連注射液和穿琥寧注射液引起的是有IgE參與的過敏反應(yīng)，而血塞通注射液引發(fā)的是類過敏反應(yīng)[12]。目前研究發(fā)現(xiàn)，采用RBL-2H3細(xì)胞建立類過敏模型能較準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)中藥注射劑的過敏反應(yīng)/類過敏反應(yīng)，與臨床ADR報(bào)道基本一致[13]。綜上所述，中藥注射劑成分多且起效機(jī)制復(fù)雜，不能將臨床應(yīng)用時(shí)出現(xiàn)的所有不適反應(yīng)都?xì)w為ADR，因此有必要為中藥注射劑ADR建立一種更具針對(duì)性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)真客觀對(duì)待中藥注射劑出現(xiàn)的安全性問題。

3 關(guān)于如何建立中藥注射劑ADR評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的展望

作為我國(guó)中醫(yī)藥發(fā)展創(chuàng)新的體現(xiàn)，中藥注射劑不僅承載了幾千年的傳統(tǒng)中醫(yī)藥文化，更是肩負(fù)著將中醫(yī)藥引向世界的使命。針對(duì)目前的情況，重中之重的任務(wù)就是加大中藥注射液的基礎(chǔ)研究，嚴(yán)格篩選中藥注射劑，對(duì)于治療較輕病癥的注射劑建議改成口服劑型[14]；用于危重病癥且療效顯著的注射劑要研究透徹，在安全性方面需進(jìn)行改進(jìn)與完善。

對(duì)于建立中藥注射劑評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的一些構(gòu)想：①由于中藥注射劑成分復(fù)雜且主治證多，建議“一藥一議”，甚至“一癥一議”，集中力量研究某一種或幾種注射劑，搞清楚藥物在治療各種疾病時(shí)的起效機(jī)制。例如，參麥注射液用于治療氣陰兩虛型之休克、冠心病、病毒性心肌炎等，治療不同疾病時(shí)出現(xiàn)的不適反應(yīng)不同，故可以根據(jù)不同病癥的臨床使用情況分類。②對(duì)上市后的中藥注射劑進(jìn)行嚴(yán)格的安全性檢測(cè)。ADR報(bào)告對(duì)于評(píng)價(jià)ADR有很大的影響，因此有必要對(duì)其進(jìn)行規(guī)范化，做到真實(shí)報(bào)告藥物ADR，不夸張、不混淆、不漏報(bào)。出現(xiàn)的ADR要如實(shí)上報(bào)，副效應(yīng)或ADE不能當(dāng)作ADR上報(bào)。③可以考慮建立一套有效的編碼字典，在注射劑、ADR、疾病等各方面進(jìn)行規(guī)范，并對(duì)應(yīng)編碼，既方便呈報(bào)，在后期計(jì)算機(jī)處理數(shù)據(jù)時(shí)又能提高效率。通過以上努力，以期尋求一套具有針對(duì)性和中醫(yī)特色的中藥注射劑ADR評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

事物的發(fā)展總是曲折向上的，雖然目前中藥注射劑遇到了質(zhì)疑與困難，但是相信在廣大醫(yī)藥工作者的共同努力下，中藥注射劑面臨的問題一定能夠在社會(huì)進(jìn)步和技術(shù)發(fā)展過程中得到妥善解決。

[1]謝雁鳴，魏戌，張占軍，等.0期臨床試驗(yàn)與中藥注射劑上市后臨床安全性再評(píng)價(jià)[J].中國(guó)中藥雜志，2011，36（20）：2874-2976.

[2]郭海平，劉軍艷，楊本明，等.10種中藥注射劑不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2007，4（2）：57-59.

[3]張惠霞，陳建玉，宋成.3414例中藥注射劑不良反應(yīng)分析[J].中國(guó)藥物警戒，2006，3（4）：232-235.

[4]馬卉.幾種常用中藥注射劑不良反應(yīng)及防治 [J].世界中醫(yī)藥，2011，6（6）：532-533.

[5]楊國(guó)正，何燕，高天，等.354例中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告分析[J].四川醫(yī)學(xué)，2012，33（2）：248-250.

[6]田慶鍔.中藥注射劑不良反應(yīng)特征、原因及臨床應(yīng)用對(duì)策[J].中國(guó)藥房，2007，18（30）：2388-2389.

[7]程芳，劉兆平.中藥注射劑安全性評(píng)價(jià)與關(guān)鍵技術(shù)的研究[J].中國(guó)中藥雜志，2009，34（8）：1052-1054.

[8]Szebeni J.Complement activation-ralated pseudoallergy:a new classofdrug-induced acute immune toxicity[J].Toxicology，2005，216（2-3）： 106-121.

[9]嚴(yán)亞明，張曉晨.中藥注射液不良反應(yīng)回顧性分析[J].中華中西醫(yī)雜志，2005，6（22）：308.

[10]Edwards IR，Aronson JK.Adverse drug reactions：definitions，diagnosis，and management[J].Lancet，2000，356（9237）：1255-1259.

[11]李黎明，金若敏，李小月.中藥注射劑類過敏反應(yīng)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展[J].中藥藥理與臨床，2012，28（1）：187-190.

[12]羅霞，江益平，周聯(lián)，等.利用RBL-2H3細(xì)胞研究雙黃連等中藥注射液的過敏性[G]//中國(guó)免疫學(xué)會(huì)中醫(yī)藥免疫分會(huì)，中國(guó)環(huán)境誘變劑學(xué)會(huì).環(huán)境·免疫與腫瘤防治綜合交叉會(huì)議論文匯編，2009：3.

[13]趙吟，李欽，張信岳.基于RBL-2H3細(xì)胞模型的Ⅰ型過敏反應(yīng)和類過敏反應(yīng)研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2010，15（11）：1310-1315.

[14]李貽奎，張金艷.中藥注射劑的改進(jìn)與提高[J].中國(guó)中藥雜志，2011，36（14）：1905-1909.

A New Perspective of Treating the Adverse Reactions of Traditional Chinese Medicine Injection

Wang Dandan，Zhu Jinqiang，Ye Qiaofeng，Kang Liyuan（Institute of Traditional Chinese Medicine of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193， China）

Guided by the theory of traditional Chinese medicine（TCM） and prepared by the modern pharmaceutical technology and method，TCM injection as the inheritance and innovation of TCM is a new formulation with the advantages of high bioavailability， good efficacy and extensive use of clinical practice.In particular， it is playing an irreplaceable role in antitumor activity and treatment of acute and severe illness.In recent years，the recurrent adverse reactions/events of TCM injection hindered its development.The preliminary analysis of adverse reactions/events was made in this paper and suggestions were proposed for the establishment of the specific evaluation criteria for the adverse reactions of TCM injection，so as to provide a reference to further improve the safety of TCM injection.

TCM Injection；Adverse Drug Reaction；Evaluation Criteria

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.12.003

王丹丹，女，在讀碩士。研究方向：中醫(yī)藥防治腦血管疾病。E-mail:dandan_5200@126.com

康立源，男，副研究員，碩士生導(dǎo)師。研究方向：中醫(yī)藥防治腦血管疾病。通訊作者E-mail:kangliyuanm7@gmail.com

2012-04-25）