翁維良 高蕊 李睿

（中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京100091）

嚴(yán)格按說明書合理使用中藥注射劑

翁維良 高蕊 李睿

（中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京100091）

編者按：中藥注射劑的安全性近年來日益受到關(guān)注。為促進(jìn)臨床合理使用中藥注射劑，我刊特邀請中國工程院院士、天津中醫(yī)藥大學(xué)校長、教授、博士生導(dǎo)師張伯禮，中國中醫(yī)科學(xué)院首席研究員、博士生導(dǎo)師翁維良為本期學(xué)術(shù)主編，從中藥注射劑的不良反應(yīng)、安全性再評(píng)價(jià)和臨床應(yīng)用等方面對中藥注射劑的合理使用進(jìn)行了回顧與展望。

中藥注射劑是傳統(tǒng)中藥借鑒現(xiàn)代西藥制劑技術(shù)而研發(fā)的創(chuàng)新劑型。近年來，中藥注射劑安全性問題時(shí)有發(fā)生，為中藥注射劑的臨床應(yīng)用帶來巨大隱患。臨床醫(yī)生在使用中藥注射劑時(shí)，應(yīng)明確臨床定位，嚴(yán)格按照藥品說明書使用，同時(shí)注意特殊人群、間隔洗脫以及皮試等問題，才能在最大程度上降低風(fēng)險(xiǎn)、提高用藥安全，更好地發(fā)揮中藥注射劑的獨(dú)特治療作用。

中藥注射劑；合理應(yīng)用；說明書；藥品不良反應(yīng)；藥品不良事件

中藥注射劑是傳統(tǒng)中藥借鑒現(xiàn)代西藥制劑技術(shù)而研發(fā)的創(chuàng)新劑型，是近幾十年才出現(xiàn)的新品種藥，1954年武漢制藥廠對柴胡注射劑重新鑒定并批量生產(chǎn)，成為國內(nèi)工業(yè)化生產(chǎn)的首批中藥注射劑品種。中藥注射劑改變了中藥傳統(tǒng)的給藥方式，具有藥效迅速、作用可靠，更適于搶救危重病癥的特點(diǎn)，是中醫(yī)治療急癥必不可少的劑型。但隨著中藥注射劑品種的增多，應(yīng)用范圍的擴(kuò)大，使用人數(shù)大幅增加，其藥品不良反應(yīng)（ADR）/藥品不良事件（ADE）的報(bào)道也逐年增多，中藥注射劑的安全性問題已引起各方面的重視。衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局、國家藥監(jiān)部門等十分重視加強(qiáng)中藥注射劑ADR/ADE的監(jiān)測工作，積極引導(dǎo)醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床合理用藥，保證治療的安全性、有效性，使用藥者承受最小風(fēng)險(xiǎn)獲得最大效益。

中藥注射劑的使用應(yīng)明確臨床定位，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，嚴(yán)格按照藥品說明書使用，加強(qiáng)用藥監(jiān)測，才能夠在最大程度上降低風(fēng)險(xiǎn)、提高用藥安全，更好地發(fā)揮中藥注射劑的獨(dú)特治療作用。中藥注射劑的合理使用要注意以下原則：

1 遵循藥品說明書

藥品說明書是對藥品依法審評(píng)的結(jié)論，也是規(guī)范一般臨床醫(yī)護(hù)人員正確用藥的標(biāo)準(zhǔn)，具有法律效力。《中華人民共和國藥品管理法》和《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》對藥品說明書的內(nèi)容作了嚴(yán)格而明確的規(guī)定，以保證藥品說明書內(nèi)容的規(guī)范性及準(zhǔn)確性。藥品說明書應(yīng)當(dāng)包含藥品安全性、有效性的重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息，用以指導(dǎo)安全、合理使用藥品。藥品說明書的具體格式、內(nèi)容和書寫要求由國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）制定并發(fā)布。

臨床合理用藥應(yīng)嚴(yán)格按中藥注射劑說明書中規(guī)定的【功能主治】/【適應(yīng)證】范圍使用，不能隨意增加。但臨床上仍有許多超說明書范圍用藥事件的發(fā)生。據(jù)861例清開靈注射液ADR/ADE報(bào)告分析，超說明書適應(yīng)證使用242例，占28.1%。包括不明原因發(fā)熱、心肌炎、消化不良等使用清開靈注射液，屬超說明書范圍用藥，增加了用藥風(fēng)險(xiǎn)[1]。

說明書中的安全性內(nèi)容集中反映在ADR、禁忌、注意事項(xiàng)以及孕婦及哺乳期婦女用藥、兒童用藥、老年用藥、藥物相互作用、藥理毒理、臨床試驗(yàn)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)等項(xiàng)目中。目前，安全性信息在說明書中的詳略不一，有的中藥注射劑品種產(chǎn)品說明書中ADR、禁忌與注意事項(xiàng)等項(xiàng)都是“尚不明確”，有的則描述具體，明確提示。對于說明書中ADR“尚不明確”的中藥注射劑產(chǎn)品，有可能是其ADR確實(shí)少而小，無甚反映，但也可能存在ADR，甚至是嚴(yán)重的，只是尚未收集、整理、歸納明確而已，此時(shí)禁忌項(xiàng)與注意事項(xiàng)等的“尚不明確”，也就是沒有避險(xiǎn)、降險(xiǎn)措施，即意味使用的風(fēng)險(xiǎn)高。如鹿瓜多肽注射液說明書【不良反應(yīng)】描述“尚未見不良反應(yīng)發(fā)生，如出現(xiàn)發(fā)熱或皮疹，請酌情減少用量或停藥”。而實(shí)際上文獻(xiàn)已有不少鹿瓜多肽注射液ADR的報(bào)告，如對32例鹿瓜多肽注射液ADR分析：過敏性休克就有11例，高熱5例，皮疹2例，瘙癢1例，其他類型過敏反應(yīng)13例[2]。

法規(guī)已明確“凡未將藥品不良反應(yīng)在說明書中充分說明的，由此引起的不良后果由該生產(chǎn)企業(yè)承擔(dān)”。為對患者負(fù)責(zé)，凡是同一品種，若有的生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品說明書安全性項(xiàng)目是“尚不明確”，有的企業(yè)產(chǎn)品說明書安全性項(xiàng)目已具體明確的，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)該采用后者，并按說明書使用。如果一個(gè)品種各生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品說明書都是“尚不明確”的，臨床使用時(shí)也可向當(dāng)?shù)谹DR中心查詢該品種的ADR/ADE，并在按說明書要求使用中，留意是否有新的ADR/ADE。國食藥監(jiān)注〔2012〕93號(hào)“關(guān)于修訂香丹注射液說明書的通知”要求企業(yè)“應(yīng)增加警示語，內(nèi)容如下：警示語：本品不良反應(yīng)包括過敏性休克，應(yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，用藥后出現(xiàn)過敏反應(yīng)或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥并及時(shí)救治”；“【不良反應(yīng)】項(xiàng)應(yīng)當(dāng)包括：全身性損害：過敏樣反應(yīng)、過敏性休克、紫紺、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、暈厥等。呼吸系統(tǒng)損害：呼吸困難、胸悶、咳嗽、喘憋、喉水腫等。心血管系統(tǒng)損害：心悸。中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害：頭暈、頭痛。皮膚及其附件損害：皮疹、瘙癢。胃腸系統(tǒng)損害：惡心、嘔吐?！币虼酸t(yī)護(hù)人員正確閱讀中藥注射劑說明書，并根據(jù)說明書的要求予以合理應(yīng)用，是有效發(fā)揮中藥注射劑臨床療效、減少ADE發(fā)生的關(guān)鍵。

2 嚴(yán)格劑量

中藥注射劑說明書【用法用量】項(xiàng)中對用量有嚴(yán)格規(guī)定，合理使用要按說明書用量規(guī)定。但目前超量使用是中藥注射劑不合理使用引起藥源性疾病的原因之一，隨意加大劑量可能造成不良后果。血塞通注射液說明書規(guī)定：肌內(nèi)注射1次100mg，靜脈注射1次200～400mg。而631例血塞通注射液ADR分析中用藥量超過400mg的有186例，占29.48%，其中60歲以上的有78例，占41.94%[3]。說明超量使用是ADE發(fā)生的原因之一。尤其老年人超量使用風(fēng)險(xiǎn)更大。

中藥注射劑有其安全用量范圍，不可隨意加大劑量，以免增加ADE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。臨床應(yīng)嚴(yán)格按照說明書推薦或規(guī)定的劑量給藥。醫(yī)院內(nèi)靜脈用藥調(diào)配中心藥師可通過審核輸液處方及時(shí)發(fā)現(xiàn)并糾正超劑量、藥物濃度過高、溶媒不合理問題，保障用藥安全有效[4]。

3 療程應(yīng)適當(dāng)

臨床上為了維持藥物在體內(nèi)的有效濃度，達(dá)到治療目的，需要連續(xù)用藥至一定的次數(shù)或時(shí)間，這一過程稱為療程。療程長短和用藥間隔時(shí)間，是根據(jù)病情、藥物的作用和體內(nèi)代謝過程來決定的。中藥注射劑說明書上一般有給藥的療程，如熱毒寧注射液說明書中規(guī)定“【功能主治】清熱、疏風(fēng)、解毒。用于外感風(fēng)熱所致感冒、咳嗽，癥見高熱、微惡風(fēng)寒、頭痛身痛、咳嗽、痰黃；上呼吸道感染、急性支氣管炎見上述證候者。上呼吸道感染患者療程為3日，急性氣管-支氣管炎患者療程為5日；或遵醫(yī)囑。”臨床遵照執(zhí)行時(shí)也要把握“中病即止”的原則。中藥注射劑的優(yōu)勢在于快速取效，適宜急癥處理，對于慢性病證，其風(fēng)險(xiǎn)較口服用藥大，因此，取效后可改用口服制劑，避免長期使用帶來的ADR/ADE。用藥后若無顯著療效，也應(yīng)改變治療方案，更換其他藥物。

4 注意兒童用藥特殊要求

兒童正處于生長發(fā)育期，其組織器官發(fā)育不成熟，對藥物作用敏感，比成人更易發(fā)生ADR。因此兒童合理使用中藥注射劑十分重要。建議能口服給藥的，不選用注射給藥；能肌內(nèi)注射的，不選用靜脈注射；必須靜脈注射的要加強(qiáng)監(jiān)測。

以清開靈注射液為例，成人用藥量為每日20 m L。而9家清開靈生產(chǎn)企業(yè)說明書均無特殊人群用藥和兒童用藥劑量。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：6歲以下兒童，用藥量10 m L以上的436例，占50.64%。3歲以下兒童263例，占30.55%。7～12歲兒童，用藥量20 m L以上的156例，占18.2%。說明書因缺少清開靈注射液兒童用法用量的依據(jù)，導(dǎo)致臨床上兒童超劑量使用現(xiàn)象嚴(yán)重[1]。

再如，鑒于穿琥寧注射液ADR在兒童中發(fā)生比例大，2005年11月SFDA曾發(fā)出通知要求修改穿琥寧注射液藥品說明書，增加“目前尚無足夠兒童用藥的臨床資料”，用法用量項(xiàng)應(yīng)刪除“小兒酌減或遵醫(yī)囑”等內(nèi)容[5]。

5 注意老年、嬰幼兒、孕婦等特殊人群

嬰幼兒、孕婦為不適宜人群，應(yīng)避免使用中藥注射劑。對老年、肝腎功能不全的患者，也一般不建議使用中藥注射劑，尤其靜脈注射給藥的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)大于口服或肌注。據(jù)34例燈盞細(xì)辛注射液的ADR分析，61歲以上24例，60歲以下9例，表明老人較多，可能與老年人肝腎藥物代謝速度慢、對藥物耐受性較弱、易發(fā)生ADR有關(guān)[6]。老年、肝腎功能不全的患者使用中藥注射劑要嚴(yán)格把握適宜病證，不可盲目使用。若中藥注射劑說明書上標(biāo)明可用，使用時(shí)要加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，密切觀察，且可適當(dāng)調(diào)低用量，減慢滴速以減少風(fēng)險(xiǎn)。

6 注意間隔洗脫

中藥注射劑宜單獨(dú)使用，說明書上也要求避免與其他藥物混合靜滴，但是2種或3種注射液合并滴注情況仍時(shí)有發(fā)生。據(jù)對861例清開靈注射液ADR/ADE報(bào)告分析看，聯(lián)合用藥共140例，占16.26%，其中3歲以下的有64例。聯(lián)合用藥2～3種，同時(shí)滴注的為39例，占27.86%[1]。在631例血塞通注射液ADR/ADE報(bào)告分析中，2～3種同時(shí)滴注的有25例，涉及品種主要為中藥注射液[3]。

臨床上在2組或2組以上液體序貫靜滴的情況還較多。對確實(shí)需要2組或2組以上液體治療的情況，應(yīng)分別輸注，中間需適當(dāng)間隔一定時(shí)間，不宜序貫給藥，以防止2種藥物在血液中混合發(fā)生反應(yīng)引起ADR/ADE發(fā)生。

中藥注射劑與其他注射劑混合，多種藥物間可能發(fā)生氧化、水解、聚合反應(yīng)，出現(xiàn)顏色改變、渾濁或沉淀，同時(shí)會(huì)伴有藥物成分的變化，影響療效,甚至可能產(chǎn)生新的致敏性物質(zhì)，導(dǎo)致ADR。如喜炎平注射液與青霉素、頭孢拉定、鹽酸氨溴索配伍產(chǎn)生沉淀，與維生素B6配伍后會(huì)出現(xiàn)白色混濁[7]。香丹注射液與利多卡因、慶大霉素、異丙嗪、川芎嗪、罌粟堿、肌苷、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、培氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星、甲氟哌酸、左氧氟沙星、西索米星、沐舒坦、酚妥拉明、萬古霉素、5%碳酸氫鈉混合即產(chǎn)生沉淀[8]。中藥注射劑與多種注射劑混合應(yīng)用會(huì)使ADR的發(fā)生機(jī)會(huì)及嚴(yán)重程度增加。如香丹注射液與右旋糖酐40、脈通注射液、羥乙基淀粉和喹諾酮類聯(lián)合使用，會(huì)加重ADR，混合后靜脈滴注會(huì)引起過敏性休克。

中藥注射劑安全性問題十分復(fù)雜，包括若干環(huán)節(jié)，必須在研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、儲(chǔ)存、使用等各個(gè)環(huán)節(jié)全面加強(qiáng)管理，多管齊下，才能提高整體安全水平。不僅政府部門要對中藥注射劑研發(fā)、生產(chǎn)、流通加強(qiáng)監(jiān)管，加快制定合理使用中藥注射劑的指南，相關(guān)企業(yè)也要加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，尤其是與西藥聯(lián)合使用安全性的研究，同時(shí)提高中藥注射劑的質(zhì)量。此外，使用環(huán)節(jié)更不容忽視，再好的藥，使用不當(dāng)，也難以發(fā)揮應(yīng)有功效，甚至還會(huì)適得其反。因此，作為藥品的最終使用者，臨床醫(yī)護(hù)人員必須提高規(guī)范使用中藥注射劑的意識(shí)[9]。

為指導(dǎo)廣大醫(yī)藥工作者更合理地使用中藥注射劑，避免不合理用藥帶來的危害，由國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司指導(dǎo)、中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)臨床藥理專業(yè)委員會(huì)主持編寫的《中藥注射劑臨床應(yīng)用指南》已出版。該書從中藥注射劑發(fā)展及應(yīng)用概況、中藥注射劑合理使用原則、ADR表現(xiàn)與原因、ADR分類處理方法及中藥注射劑ADR報(bào)告、說明書補(bǔ)充等方面對中藥注射劑的臨床應(yīng)用進(jìn)行闡述?？勺鳛榕R床醫(yī)藥人員合理使用中藥注射劑的參考[10]。

[1]陳建玉，張惠霞.從清開靈ADR/ADE報(bào)告和說明書分析看兒童安全用藥[J].中國藥物警戒，2010，7（7）：417-420.

[2]于大海，程梅，李蓓.32例鹿瓜多肽注注射液不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國藥物警戒， 2011，6（8）：373-375.

[3]李文武，張惠霞，楊莎莎，等.631例血塞通注射液不良反應(yīng)/事件報(bào)告分析[J].中國藥物警戒，2011，11（7）：690-693.

[4]鐘云紅.靜脈用藥調(diào)配中心不合理處方分析[J].首都醫(yī)藥，2011，313（18）：36.

[5]曾聰彥，丘凱悅.189例穿琥寧注射劑不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國藥物警戒，2011，12（8）：759-762.

[6]胡燕琴.34例燈盞細(xì)辛注射液的不良反應(yīng)報(bào)告分析[J].北京中醫(yī)藥，2011， 30（216）：621-623.

[7]楊樂.喜炎平注射液上市后安全性風(fēng)險(xiǎn)分析[J].中國藥物警戒，2011，12（8）：729-731.

[8]金鋒，曲毅，關(guān)瑜，等.8例香丹注射液致過敏性休克文獻(xiàn)分析[J].中國藥物警戒，2011，12（8）：376-378.

[9]呂愛平，王麗穎.加強(qiáng)中成藥合理使用的建議[J].中國中藥雜志，2011，36（20）：2762-2763.

[10]任德權(quán)，張伯禮.中藥注射劑臨床應(yīng)用指南[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2011:3-7.

Right Application of Traditional Chinese Medicine Injection According to Their Instructions

Weng Weiliang， Gao Rui， LiRui（Xiyuan Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091， China）

Traditional Chinese medicine injection is a new formulation developed with the combined use of the modern technology of western medicine.In recent years，the safety issues of traditional Chinese medicine injection have happened from time to time， which broughta potential risk to the clinical application.In order to reduce the risk to a greatextent， improve the safety of traditional Chinese medicine injection and embody the unique the rapeutical effect of traditional Chinese medicine injection，clinical doctors should strictly follow the instructions of traditional Chinese medicine injections in clinical practice， and pay attention to the special population and such problemsas wash-out，skin test and so on.

Traditional Chinese Medicine Injection；Reasonable Application；Instruction；Adverse Drug Reaction；Adverse Drug Event

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.12.001

中醫(yī)藥行業(yè)科研專項(xiàng)：慢性胃炎中醫(yī)藥防治技術(shù)及規(guī)范的轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究（201007006），中醫(yī)慢病臨床科研體系及其成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用模式研究（201107006），“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)創(chuàng)新藥物研究開發(fā)技術(shù)平臺(tái)建設(shè)（2012ZX09303-010-002）

翁維良，男，研究員。研究方向：中醫(yī)內(nèi)科學(xué)、臨床藥理。通訊作者E-mail:ww6488@126.com

2012-09-08）