周益鋒，王 勇

（中日友好醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 100029）

慢性腎功能不全（chronic renal failure，CRF）患者通常伴有血脂升高，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展加速。同時(shí)，血脂異常也可以加重腎臟損傷，導(dǎo)致腎功能下降。他汀類藥物通過(guò)對(duì)膽固醇合成途徑的限速酶——β-羥甲基戊二酰單酰輔酶 A（hydroxymethylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA）還原酶的抑制，抑制膽固醇合成，降低血液中總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇含量。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物對(duì)CRF患者的治療除了能夠調(diào)節(jié)血脂之外，還具有多種非降脂依賴的腎功能保護(hù)作用，從而降低此類患者心血管疾病死亡率，延緩腎功能不全的進(jìn)展。

1 他汀類藥物降低CRF患者的心血管死亡率

1.1 CRF屬于心血管疾病的危險(xiǎn)狀態(tài)

CRF屬于心血管疾病尤其是冠心病的非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，其原因有多方面。CRF患者，尤其是其中的老年患者，往往具有多種共存疾病或心血管危險(xiǎn)因素如血脂異常等，且未能得到重視和治療。同時(shí)，對(duì)于此類患者，即使已經(jīng)對(duì)伴有的心血管疾病進(jìn)行治療，往往又容易存在治療不足的情況。CRF狀態(tài)下心血管系統(tǒng)具有特殊的病理生物學(xué)，易損性明顯增加，而同時(shí)由于存在對(duì)治療毒性、患者承受能力和治療風(fēng)險(xiǎn)等多方面的顧慮，也容易對(duì)此類患者治療不充分。腎臟有效灌注的降低導(dǎo)致了某些潛在的保護(hù)性物質(zhì)生成減少，如骨化三醇、促紅細(xì)胞生成素、尿舒張肽、前列腺素等。而且慢性腎病患者隨著估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）的下降，腎臟對(duì)多種蛋白和氮類物質(zhì)的清除逐漸減少，由于神經(jīng)激素激活、炎癥、氧化異常等多種原因，導(dǎo)致血管粥樣硬化進(jìn)程的加速和心血管系統(tǒng)的損傷[1]。

1.2 他汀類藥物降脂治療降低CRF患者的心血管死亡率

CRF患者大部分伴有血脂異常，通過(guò)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化或各種脂毒性作用加快了心血管疾病的進(jìn)展。CRF患者常常伴有膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)異常和甘油三酯代謝異常，其血脂異常的特點(diǎn)是載脂蛋白A降低，而載脂蛋白B升高。CRF患者體內(nèi)卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶 （lecithin-cholesterol acyltransferase，LCAT）下調(diào)而血漿膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）增加，導(dǎo)致高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）的成熟受損。此外，由于肝臟脂肪酶的降低和CETP活性的增加，導(dǎo)致HDL富含甘油三酯。CRF患者脂蛋白脂肪酶、肝脂肪酶、極低密度脂蛋白受體下調(diào)，同時(shí)肝酰基輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶上調(diào)，引起脂質(zhì)成分異常、高甘油三酯血癥和富甘油三酯脂蛋白的清除受損。富甘油三酯脂蛋白的代謝紊亂同時(shí)也導(dǎo)致了HDL-C的代謝受損[2]。

他汀類藥物通過(guò)降脂作用，能夠延緩冠狀動(dòng)脈和腎動(dòng)脈硬化的進(jìn)展。臨床研究也表明，他汀類藥物能夠降低腎功能不全患者的心血管病死率和總體病死率。多項(xiàng)關(guān)于輕-中度CRF患者他汀類藥物降脂干預(yù)實(shí)驗(yàn)，包括CARE研究 （Cholesterol and Recurrent Events）、HPS 研究（Heart Protection Study） 和VA-HIT研究 （Veterans Affairs Highdensity lipoprotein Intervention Trial）等，早已證實(shí)他汀干預(yù)可以明顯降低此類患者的低密度脂蛋白，降低冠心病和心血管總體死亡率。同樣，Seliger等對(duì)嚴(yán)重腎功能不全行透析治療患者的分析結(jié)果也表明，他汀類藥物與CRF患者總病死率和心血管病死率的危險(xiǎn)性獨(dú)立相關(guān)：應(yīng)用他汀類藥物治療者年心血管病死率和總死亡率分別為66‰和143‰，而未應(yīng)用他汀類藥物治療者年心血管病死率和總死亡率分別為88‰和202‰[3]。

2 血脂異常和他汀類藥物對(duì)腎功能的影響

2.1 血脂異常對(duì)腎功能的影響

CRF容易并發(fā)血脂異常，而血脂異常同樣影響腎功能不全的發(fā)生和發(fā)展。濾過(guò)蛋白（白蛋白和脂蛋白）內(nèi)含的脂肪酸、磷脂和膽固醇被腎小管上皮細(xì)胞重吸收，能夠刺激腎小管間質(zhì)炎性反應(yīng)和泡沫細(xì)胞形成，增加了腎臟的損傷。腎小球系膜區(qū)脂蛋白的過(guò)多積聚能夠促進(jìn)基質(zhì)增生，引起腎小球的硬化和濾過(guò)蛋白的丟失加速。多項(xiàng)臨床研究如內(nèi)科醫(yī)生健康研究（physician’s health study，PHS）、社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)研究（atherosclerosis risk in communities study，ARIC）均表明，血脂異常具有促進(jìn)腎功能下降的作用。據(jù)PHS研究對(duì)4483例健康內(nèi)科醫(yī)師腎功能的長(zhǎng)期觀察結(jié)果，14年后134例 （3%）出現(xiàn)血肌酐水平升高至≥133μmol/L，244 例（5.4%）出現(xiàn) eGFR 下降至＜55ml/min。 總膽固醇水平＞240mg/dl和HDL-C水平＜40mg/dl組較血脂正常組肌酐水平升高的相對(duì)危險(xiǎn)度分別為1.7和2.16。

2.2 他汀類藥物治療的腎功能保護(hù)作用

血脂異常促使腎功能不全的發(fā)生和發(fā)展，而他汀類在降脂的同時(shí)可防止腎功能減退，甚至改善腎功能。希臘阿托伐他汀與冠心病評(píng)估（Greek atorvastatin and CHD evaluation，GREACE）研究觀察了血脂升高而腎功能正常者的3年隨訪結(jié)果，未使用他汀類治療者eGFR下降了5.2%，常規(guī)劑量他汀治療組eGFR提高了4.9%，而強(qiáng)化他汀治療組eGFR則增加了12%，差異極其顯著[4]。Sukhija等最近分析了美國(guó)退伍軍人事務(wù)衛(wèi)生保健系統(tǒng)大型數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)的197551例患者經(jīng)他汀類藥物治療后腎功能的改變，其中58332例（29.5%）為他汀類藥物治療者，139219例（70.5%）為非他汀類藥物治療者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能夠延緩有糖尿病、吸煙等危險(xiǎn)因素但腎功能正常者的腎功能下降，而且這種作用不依賴于于血脂的下降[5]。此外，香港糖尿病注冊(cè)研究也同樣表明，他汀降低2型糖尿病患者腎功能不全的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。

他汀類不僅能夠延緩血脂異常、糖尿病、吸煙等高危人群的腎功能減退，還能夠延緩CRF患者腎功能的下降速率。在CARECE研究中，約有700例eGRF＜60ml/min的CRF的患者，分別給予普伐他汀或安慰劑治療，結(jié)果證實(shí)他汀類藥物能夠延緩腎功能不全的進(jìn)展，而且腎功能不全越嚴(yán)重者他汀類藥物延緩eGRF下降的作用越顯著。Bianchi等的一項(xiàng)前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)，CRF伴高膽固醇血癥患者即使已經(jīng)在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和/或血管緊張素受體拮抗劑治療1年之后，再給予阿托伐他汀10～40mg/d治療仍然能夠繼續(xù)減輕蛋白尿和延緩腎功能不全的進(jìn)展速率。Tonelli等對(duì)3個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究共18569例患者進(jìn)行post hoc亞組分析，結(jié)果表明普伐他汀能降低慢性腎病患者腎功能下降的速度：既往急性冠脈綜合征病史或具有心血管疾病高危因素者分別給與普伐他汀40mg/d或安慰劑治療，普伐他汀治療降低所有患者腎功能下降幅度達(dá)8%；其中 3402例患者eGFR為30～59.9ml/min，普伐他汀降低這部分患者腎功能下降幅度達(dá)34%。另一項(xiàng)meta分析也表明，普伐他汀能夠降低冠脈疾病伴蛋白尿或嚴(yán)重腎病患者的腎功能下降速度，此種作用對(duì)于伴有蛋白尿者更為明顯。而最近還有研究證實(shí)匹伐他汀的腎功能保護(hù)作用：958例基線eGFR＜60ml/min患者，匹伐他汀治療104周之后，eGFR明顯增高達(dá)5.4ml/min[7]。

2.3 他汀類藥物腎功能保護(hù)作用的機(jī)制

他汀類藥物通過(guò)調(diào)節(jié)血脂以及多種非降脂依賴的作用發(fā)揮對(duì)CRF患者的腎功能保護(hù)作用[8～10]。

他汀類藥物在抑制HMG-CoA還原酶的同時(shí)也抑制甲羥戊酸的合成，而甲羥戊酸為類異戊二烯化合物如法尼基焦磷酸等的前體。類異戊二烯是翻譯后修飾和參與細(xì)胞內(nèi)信息傳遞的蛋白質(zhì)的重要附屬物。脂質(zhì)成分在局部組織內(nèi)的積聚導(dǎo)致腎小球系膜和平滑肌細(xì)胞增生、炎性因子產(chǎn)生和巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，加劇腎小球的硬化。他汀類通過(guò)對(duì)蛋白類異戊二烯化的抑制干預(yù)，具有顯著的抗炎、抗增殖、抗纖維化作用，可以延緩腎小球腎炎、糖尿病腎病及CRF的發(fā)展，對(duì)血脂正常者也同樣具有減少尿蛋白并延緩腎小球硬化進(jìn)展的作用。

他汀類藥物顯著降低C反應(yīng)蛋白水平，下調(diào)多種炎癥因子如白介素-1β、白介素-6、腫瘤壞死因子-α等的產(chǎn)生，減少誘導(dǎo)型環(huán)氧化酶-2的合成，具有抑制炎癥和免疫調(diào)節(jié)的作用[11，12]。他汀類可減少多種細(xì)胞因子、黏附分子和轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，抑制低密度脂蛋白對(duì)系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的促增殖效應(yīng)，阻斷單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的分化并誘導(dǎo)其凋亡。他汀類通過(guò)激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶信號(hào)通路防止氧化型低密度脂蛋白介導(dǎo)的腎小球臟層上皮細(xì)胞損傷，從而降低蛋白尿的產(chǎn)生。糖尿病腎病發(fā)生過(guò)程中，單核細(xì)胞趨化蛋白-1、細(xì)胞間黏附分子-1在高糖狀態(tài)下被激活，通過(guò)誘導(dǎo)單核細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi)膜和溶酶體的釋放，介導(dǎo)白細(xì)胞在炎癥組織或粥樣硬化區(qū)浸潤(rùn)，造成相應(yīng)微血管阻塞和內(nèi)皮細(xì)胞損傷，而他汀類藥物降低單核細(xì)胞趨化蛋白-1、細(xì)胞間黏附分子-1表達(dá)和水平，抑制糖尿病腎病的進(jìn)展。

3 CRF患者他汀類藥物治療的注意事項(xiàng)

他汀類藥物主要經(jīng)肝臟代謝，對(duì)于一般人群和CRF人群總體來(lái)說(shuō)具有良好的安全性[13～15]。他汀類藥物引起無(wú)癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率約為0.5%～2.0%，慢性肝病者的發(fā)生率可能更高。對(duì)CRF患者而言，尤其需要留意的是他汀類所引起的肌炎和肌病并發(fā)癥。CRF、老齡、聯(lián)合用藥（如貝特類、煙酸、環(huán)孢霉素、氮唑類抗真菌藥物、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、非二氫吡啶類鈣阻滯劑、胺碘酮等）等情況都可能增加他汀類藥物導(dǎo)致肌病的風(fēng)險(xiǎn)。CRF患者發(fā)生肌痛或肌肉觸痛時(shí)，需要考慮停止他汀類治療，并復(fù)查肌酸磷酸激酶值。同時(shí)需要排除其他可能引起肌病的情況如慢性肌肉創(chuàng)傷、甲狀腺功能低下等。無(wú)癥狀的肌酸磷酸激酶升高（常發(fā)生于CRF患者）可能無(wú)需中斷他汀治療。

有關(guān)CRF對(duì)他汀類藥物血藥濃度影響的報(bào)告很少。小樣本研究提示腎功能不全基本不影響阿托伐他汀的血藥濃度。曾有6例CRF患者（GFR12～39ml/min）出現(xiàn)洛伐他汀血藥濃度明顯升高的報(bào)道。幾乎沒(méi)有關(guān)于CRF對(duì)氟伐他汀和辛伐他汀血藥濃度影響的研究。因此，對(duì)于GFR＜30ml/min的腎功能不全患者來(lái)講，洛伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀治療時(shí)建議劑量減半[16]。

他汀類藥物對(duì)CRF患者的腎功能保護(hù)作用也存在某些爭(zhēng)議[17，18]。如Strippoli等對(duì)50項(xiàng)研究共30144病例的meta分析結(jié)果認(rèn)為，他汀類藥物能夠明顯降低慢性腎病、透析、腎移植患者的總膽固醇、低密度脂蛋白和蛋白尿，各期腎功能不全患者的治療獲益接近，但均不能改善腎小球?yàn)V過(guò)率，不降低全因死亡率[17]。目前已經(jīng)明確，增強(qiáng)轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子-β信號(hào)途徑的作用可以促進(jìn)腎纖維化的發(fā)展[19]。膽固醇降低轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子-β與其受體（活化素受體樣激酶5和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子βII型受體）的結(jié)合，抑制了轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子-β信號(hào)途徑。而他汀類通過(guò)降低膽固醇水平，從而具有刺激轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子-β信號(hào)途徑的潛在作用[20]，提示他汀類可能具有促進(jìn)腎纖維化發(fā)展的作用，因此對(duì)于CRF患者來(lái)說(shuō)長(zhǎng)期他汀治療可能有害。此外，他汀類具有上調(diào)T細(xì)胞的作用，可能造成CRF患者伴有的某些感染性疾?。ㄈ缛祟惷庖呷毕莶《尽⒁腋尾《?、丙肝病毒等感染）惡化[21]，因此對(duì)于相對(duì)免疫缺陷的部分慢性腎病和腎功能不全患者來(lái)說(shuō)，也需要考慮到他汀類的免疫調(diào)節(jié)作用。

4 總結(jié)

他汀類藥物能夠調(diào)節(jié)CRF患者血脂和降低心血管疾病死亡率，同時(shí)還可能具有多種非降脂依賴的腎功能保護(hù)作用，從而延緩腎功能不全的進(jìn)展。但是目前還需要大樣本、前瞻性和隨機(jī)對(duì)照的直接觀察他汀對(duì)CRF患者影響的研究，以進(jìn)一步支持上述觀點(diǎn)。因此，對(duì)于CRF患者的他汀類藥物治療應(yīng)該全面考慮利弊，嚴(yán)密臨床監(jiān)測(cè)，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。即將揭曉的前瞻性和隨機(jī)對(duì)照的直接關(guān)于他汀對(duì) CRF患者影響的研究[22～24]，包括 PLANET II研究（Prospective Evaluation of Proteinuria and Renal Function in Non-Diabetic Patients With Progressive Renal Disease）、LORD 研究 （Lipid lowering and Onset of Renal Disease）以及 SHARP 研究 （Study of Heart And Renal Protection），將有助于進(jìn)一步驗(yàn)證他汀類對(duì)CRF患者的腎功能保護(hù)作用，而且更重要的是，可以幫助我們識(shí)別他汀類藥物治療能夠獲益或者是可能加重腎功能損傷的不同亞組。

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