張 瑋(綜述)，石京山(審校)

(遵義醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室暨貴州省基礎(chǔ)藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 遵義 563099)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種常見于老年前期和老年期的進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以進(jìn)行性記憶障礙和認(rèn)知損傷為主要臨床表現(xiàn)，典型的病理特征為神經(jīng)細(xì)胞外淀粉樣斑塊聚集和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)［1］。AD病因及發(fā)病機(jī)制至今尚不清楚，可能涉及到遺傳及環(huán)境等綜合因素。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)突觸功能異常在AD中最先發(fā)生，這可能是疾病早期記憶缺失的基礎(chǔ)［2］。在細(xì)胞外β淀粉樣蛋白(amyloid－beta，Aβ)沉積形成AD特征性病變—老年斑之前，突觸環(huán)路結(jié)構(gòu)的完整性和功能已經(jīng)遭到嚴(yán)重破壞。目前，造成突觸結(jié)構(gòu)和功能破壞的因素及其在AD發(fā)病中的危害已做了大量研究，但仍未予以闡明。因此，探索這些損害的機(jī)制可能為AD早期、癡呆前期提供更有效的診斷和干預(yù)方法。本文主要圍繞Aβ寡聚體對(duì)神經(jīng)突觸可塑性及對(duì)學(xué)習(xí)記憶的損害作一綜述。

1 Aβ寡聚體的形成

1.1 Aβ的產(chǎn)生 淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)經(jīng)由兩條途徑分解，正常人體內(nèi)APP主要經(jīng)過α/γ分泌酶代謝途徑，在Aβ結(jié)構(gòu)內(nèi)裂解APP，產(chǎn)生可溶性α－APPs，具有維持突觸可塑性和神經(jīng)細(xì)胞存活的作用。少量APP經(jīng)淀粉樣蛋白形成途徑裂解，通過β/γ分泌酶相繼分解產(chǎn)生完整的Aβ片段［3］。機(jī)體內(nèi)具有Aβ清除體系，主要通過腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的蛋白水解酶降解或轉(zhuǎn)運(yùn)到腦脊液和血漿中再降解從而清除Aβ，使體內(nèi)Aβ水平處于穩(wěn)定狀態(tài)。如體內(nèi)APP基因突變或降解Aβ的酶數(shù)量和功能異常時(shí)，Aβ產(chǎn)生和清除之間的動(dòng)態(tài)平衡被打破，繼而引起Aβ數(shù)量增加、構(gòu)象改變(由α螺旋變?yōu)棣炉B折)，并聚集成具有毒性作用的不同狀態(tài)，誘發(fā)AD。

1.2 Aβ寡聚體的形成 對(duì)AD病人大腦研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外老年斑主要由纖維狀的Aβ組成，不僅為AD的淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說奠定了基礎(chǔ)，也引起了不同狀態(tài)的Aβ在記憶功能和相關(guān)神經(jīng)疾病進(jìn)程中毒性作用的研究［4］。Aβ產(chǎn)生后經(jīng)過各種裝配形式，由單體聚集成寡聚體，后續(xù)形成原纖維和纖維，其不同的形式在AD發(fā)病中所起的作用也不同。其中Aβ寡聚體由Aβ蛋白聚集而自發(fā)形成，按分子量大小將寡聚體分為低寡體(如:二聚體、三聚體、四聚體)和高分子寡聚體(如:球形、球狀、鏈狀結(jié)構(gòu)寡聚體)，不同類型的寡聚體穩(wěn)定性及組分也不盡相同。雖然AD的病理性特征之一老年斑主要由纖維狀的Aβ沉積形成，但可溶性的Aβ寡聚體卻是導(dǎo)致AD發(fā)生發(fā)展的主要毒性因素，其在疾病早期破壞突觸功能，導(dǎo)致神經(jīng)變性，引起認(rèn)知障礙［5］。AD病人的認(rèn)知狀態(tài)與腦內(nèi)可溶性Aβ寡聚體的濃度密切相關(guān)，而不是斑塊沉積的密度［6］。

2 Aβ寡聚體對(duì)神經(jīng)突觸可塑性的損傷

2.1 突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶形成 神經(jīng)突觸指神經(jīng)元之間、神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間信息傳遞的結(jié)構(gòu)。在突觸水平上的信息儲(chǔ)存，是學(xué)習(xí)記憶的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。突觸可塑性在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育成熟、損傷修復(fù)、學(xué)習(xí)記憶、疾病應(yīng)答等方面具有很重要的作用。

突觸可塑性包括與信息儲(chǔ)存有關(guān)的樹突棘形態(tài)變化的結(jié)構(gòu)可塑性以及與傳遞效能相關(guān)的功能可塑性。突觸可能經(jīng)由突觸后致密物(postsynaptic density，PSD)與棘狀突起的膨大和萎縮，或棘的消失和新棘的形成完成信息的貯存并改變信息的傳遞效率，達(dá)到從外部獲取信息、保持信息的目的［7］。突觸傳遞效能的可塑性包括長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long－term potentiation，LTP)和長(zhǎng)時(shí)程抑制(long－term depression，LTD)。LTP指突觸連接的加強(qiáng)，試驗(yàn)中以高頻刺激產(chǎn)生，而LTD是由低頻刺激產(chǎn)生的突觸連接減弱。在LTP、LTD中，突觸受到修飾，以增強(qiáng)或減弱突觸間的連接，使大量信息得以儲(chǔ)存，該過程被看做學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)。在許多不同腦區(qū)的突觸里發(fā)現(xiàn)了LTP和LTD的存在［8］，這些突觸可塑性持久的形式有著相似的誘導(dǎo)、表達(dá)和維持機(jī)制［9］。其中，海馬是大腦中最容易觀察到LTP出現(xiàn)的區(qū)域，也是腦內(nèi)涉及長(zhǎng)時(shí)記憶形成的關(guān)鍵區(qū)域［10］。因此，海馬LTP被看作研究學(xué)習(xí)記憶的經(jīng)典分子模型。

2.2 可溶性Aβ聚集體引起的突觸可塑性改變 Aβ的沉積可引發(fā)一系列的神經(jīng)毒性反應(yīng)，Aβ聚積形成老年斑的核心并激活小膠質(zhì)細(xì)胞，引發(fā)炎性反應(yīng);且Aβ?lián)p害線粒體從而引起能量代謝障礙，導(dǎo)致氧化應(yīng)激損害。此外，Aβ還可激活蛋白激酶，促進(jìn)tau蛋白高度磷酸化形成神經(jīng)元纖維的纏結(jié)。這些病理改變伴隨著突觸大量丟失，神經(jīng)細(xì)胞凋亡，引發(fā)認(rèn)知功能障礙和行為能力的異常。

海馬不僅是事件記憶的關(guān)鍵性區(qū)域，也是高度易受淀粉樣蛋白影響的區(qū)域之一。體外研究運(yùn)用外源性合成的Aβ肽可抑制海馬齒狀回細(xì)胞或CA1區(qū)神經(jīng)元LTP的誘導(dǎo)［11］。相似的結(jié)果在體內(nèi)研究中也被發(fā)現(xiàn)，從表達(dá)APP突變基因的細(xì)胞中收集自然分泌的Aβ注入海馬CA1區(qū)可阻止穩(wěn)定的LTP的維持［12］。此外，注射不同形式合成的Aβ能夠促進(jìn)體內(nèi)低頻刺激誘導(dǎo)LTD［13］。進(jìn)一步研究證實(shí)，合成的、細(xì)胞培養(yǎng)的以及AD病人腦提取的Aβ都能增強(qiáng)低頻刺激誘導(dǎo)的LTD［14］。另外，有報(bào)道AD轉(zhuǎn)基因小鼠早期老年斑逐漸形成但還未出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶缺失時(shí)，其LTP已經(jīng)受到了損害［15］，推測(cè)在AD早期細(xì)胞淀粉樣蛋白逐漸積聚形成斑塊時(shí)已經(jīng)有突觸損害的發(fā)生。

值得注意的是，正常水平的Aβ可能是神經(jīng)元必須的，因?yàn)榧尤毽?γ分泌酶抑制劑在培養(yǎng)的神經(jīng)元細(xì)胞中阻止Aβ的產(chǎn)生可引起細(xì)胞死亡，這一現(xiàn)象可由在培養(yǎng)基中加入合成的 Aβ得到緩解［16］。此外，Aβ在極低濃度(皮摩爾濃度范圍)可促進(jìn)海馬的LTP和記憶的形成，并充當(dāng)興奮性突觸傳導(dǎo)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)器，在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)上起作用［17］。因此，出現(xiàn) Aβ聚集并不能完全預(yù)示神經(jīng)元的死亡，而可能是神經(jīng)損害的一種保護(hù)性反應(yīng)［18］?；谶@些報(bào)道推測(cè)盡管過量的Aβ的產(chǎn)物是有突觸毒性的，但正常神經(jīng)元分泌的極低濃度的Aβ實(shí)際上可能作為生理分子調(diào)節(jié)正常的突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶。

2.3 離子型谷氨酸受體(ionotropic glutamate receptors，iGluRs)介導(dǎo)突觸可塑性的變化 以N－甲基－D－天冬氨酸受體(N－methyl－D－aspartate receptors，NMDARs)、a－氨基－3－羥基 －5－甲基－4－異惡唑－丙酸受體(a－amino－3－h(huán)ydroxy－5－methyl－4－isoxa－zolep－ propionate receptor，AMPARs)為代表的活動(dòng)依賴的興奮性iGluRs的突觸轉(zhuǎn)運(yùn)在突觸可塑性及學(xué)習(xí)記憶中起關(guān)鍵作用［19］。NMDARs的激活誘發(fā) Ca2+內(nèi)流，Ca2+作為第二信使激活突觸后神經(jīng)元下游效應(yīng)器，從而產(chǎn)生LTP［20］。但 Aβ 寡聚體引起 NMDARs介導(dǎo)異常的神經(jīng)元Ca2+內(nèi)流進(jìn)入樹突棘，抑制鈣離子依賴的蛋白激酶 II(Ca2+－dependent protein kinase II，CaMKII)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal－regulated kinase，ERK)和 AMPAR 磷酸化，抑制LTP的形成，同時(shí)能夠誘導(dǎo)CaMKII依賴的樹突棘減少。Quiroz－Baez等報(bào)道涉及到突觸丟失的Aβ寡聚體在培養(yǎng)的神經(jīng)元中引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的傳感器［21］。Aβ寡聚體誘導(dǎo)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶介導(dǎo)NMDARs的2型受體 B亞單位(NMDA receptor 2B，GluN2B)下游的超氧化物產(chǎn)物，進(jìn)而損害內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)的Ca2+內(nèi)穩(wěn)態(tài)。此外，Aβ誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和海馬功能障礙能夠被GluN2B亞基拮抗劑艾芬地爾所阻止［22］。

AMPARs插入到突觸后膜能誘發(fā)和維持LTP，促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶行為。AMPARs從突觸后膜的移除是LTD的重要環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)Aβ抑制APP轉(zhuǎn)基因小鼠AMPARs亞基谷氨酸受體1(glutamate receptor type 1，GluR1)在Ser831位點(diǎn)的磷酸化，使AMPAR插入突觸后膜出現(xiàn)障礙［23］。此外，Aβ促進(jìn)半胱氨酸天冬氨酸蛋－3(cysteinyl aspartate specific proteinases，caspase－3)介導(dǎo)的 AMPAR 裂解并促使LTD中AMPARs亞基谷氨酸受體2(glutamate receptor type 2，GluR2)在 Ser880 位磷酸化，加速AMPAR的胞吞［24］。這些過程促使突觸后膜AMPAR缺失，不僅造成LTP的誘發(fā)和維持出現(xiàn)障礙，也導(dǎo)致樹突棘減少和NMDAR缺失。

2.4 糖原合酶激酶－3(glycogen synthase kinase－3，GSK3)促進(jìn)突觸可塑性的損傷 GSK3被公認(rèn)為參與許多細(xì)胞過程的關(guān)鍵性組成部分。GSK3由于基礎(chǔ)活性升高而出現(xiàn)異常，而上游激酶包括絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Serine/threonine protein kinase，Akt)和 Wnt的磷酸化(GSK3β的絲氨酸9位，GSK3α的絲氨酸21位)均可降低其活性［25］。在散發(fā)型和家族型AD病例中已觀察到GSK3活性調(diào)節(jié)異常。許多證據(jù)都發(fā)現(xiàn)GSK3在AD病理特征包括淀粉樣蛋白和由過度磷酸化的tau蛋白組成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)發(fā)展過程中具重要作用［26］。高GSK3活性可能通過調(diào)節(jié)分泌酶的功能妨礙正常APP分解過程，從而導(dǎo)致Aβ的聚集。通過藥物抑制劑或基因調(diào)控的方法抑制GSK3的活性可導(dǎo)致AD轉(zhuǎn)基因小鼠腦Aβ產(chǎn)物的消除并減少病理性斑塊的產(chǎn)生。Aβ通過去磷酸化激活GSK3，這與 PI3K/Akt信號(hào)通路的下調(diào)相關(guān)［27］。

GSK3在突觸可塑性損傷中可能也起到了關(guān)鍵性的作用。AD轉(zhuǎn)基因小鼠海馬LTP損害可能被GSK3拮抗劑所緩解［14］。用特定的GSK3抑制劑預(yù)處理的腦片能夠阻止 Aβ誘導(dǎo)的 LTP失效［28］。

2.5 線粒體活性氧(reactive oxygen species，ROS)損傷突觸可塑性 ROS在突觸可塑性和記憶中具有兩方面作用［29］。一方面，ROS具有生理作用，其產(chǎn)物是維持正常突觸可塑性所必須的，這一過程可能通過激活某一關(guān)鍵性信號(hào)分子，例如蛋白激酶C和絲裂原活化蛋白激酶［28］。另一方面，在 AD動(dòng)物模型和AD病人體內(nèi)都發(fā)現(xiàn)了高水平的ROS，其介導(dǎo)與AD相關(guān)的氧化損傷［30］。ROS與突觸病理相關(guān)的衰老和神經(jīng)變性疾病相聯(lián)系。關(guān)于臨床前AD病人腦的調(diào)查表明氧化應(yīng)激是AD發(fā)病機(jī)制中早期改變之一［31，32］。研究發(fā)現(xiàn)，降低線粒體超氧化劑歧化酶－2(superoxide dismutase－2，SOD－2)表達(dá)的AD突變小鼠，腦Aβ水平升高，認(rèn)知功能障礙出現(xiàn)時(shí)間提前［33］。相反，研究顯示兩種不同AD模型小鼠過表達(dá)SOD－2能夠減少腦Aβ沉積，防止記憶缺失［34］。使用基因方法能夠阻止AD相關(guān)的突觸可塑性損害，而且受到來自線粒體的ROS的翻轉(zhuǎn)，而不是NADPH氧化酶［35］。ROS在突觸可塑性中起到了不同的作用，這取決于它們的亞細(xì)胞定位或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物的年齡［36］。ROS在神經(jīng)系統(tǒng)中如此復(fù)雜的作用以及其在突觸活動(dòng)中不同的作用可能也解釋了如今臨床試驗(yàn)觀察到的結(jié)果，即在使用維生素E等的抗氧化劑改善AD病人認(rèn)知能力方面或者有少量效果或者無效?？傊?，病理水平的Aβ能擾亂ROS的平衡，并由于自由基的產(chǎn)生引起神經(jīng)毒性，干擾突觸前和突觸后功能，推測(cè)是影響了NMDARs、突觸前的 P/QCa2+通道，從而中斷Ca2+信號(hào)通路導(dǎo)致突觸功能改變。

2.6 Ca2+可通透的離子通道α7－煙堿型受體(α 7 － nicotine receptor，α7 －nAChR)對(duì)突觸可塑性的影響 α7－nAChR在海馬和大腦皮層高度表達(dá)，其可能是 Aβ的另一個(gè)靶標(biāo)。Aβ對(duì) α7－nAChR有高度親和力，Aβ在低濃度時(shí)可激活α7－nAChR，但當(dāng)Aβ增加到一定濃度時(shí)可抑制α7－nAChR信號(hào)［37］。這種Aβ濃度依賴的作用表明在正常濃度(皮摩爾)下，Aβ調(diào)節(jié)海馬突觸的突觸前釋放并通過激活α7－nAChRs促進(jìn)CA1的LTP和記憶形成，但當(dāng)Aβ的水平過高或過低時(shí)，Aβ通過與α7－nAChRs相互作用引起突觸前功能的缺失或海馬LTP和記憶的消除［38］。

3 展望

Aβ異常積累和聚集形成可溶性的寡聚體，Aβ寡聚體激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞等多種神經(jīng)細(xì)胞，啟動(dòng)了復(fù)雜的細(xì)胞、分子級(jí)聯(lián)改變，導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)元突觸功能失調(diào)、突觸數(shù)目的改變，最終誘發(fā)神經(jīng)元凋亡并逐漸形成學(xué)習(xí)記憶減退、認(rèn)知功能障礙等。因此突觸可塑性的損傷可被看作AD各種病理和臨床的始發(fā)因素，更多的了解Aβ寡聚體與突觸可塑性間作用的一系列過程可能為AD的有效防治提供更多的依據(jù)。

AD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，仍無滿意藥物可達(dá)到理想療效。雖然有研究證實(shí)正常生理劑量Aβ的存在可能在維持適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)活性和大腦功能上是必需的，但考慮Aβ作為AD病理過程中的核心，針對(duì)阻斷Aβ產(chǎn)生、聚集的AD治療方式仍然備受關(guān)注，尋找部分抑制而不是完全阻滯Aβ產(chǎn)生的藥物可能對(duì)于AD的預(yù)防、治療更有效。

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