黃紅云 陳琳

神經(jīng)修復學臨床細胞治療技術若干問題探討

黃紅云 陳琳

神經(jīng)修復學； 組織移植； 細胞治療； 干細胞

編者按黃紅云教授以個人獨到的見解，對神經(jīng)修復學的相關內容，進行了較為詳盡的論述。盡管這些觀點僅是個人看法，但對目前國內尚處爭議的細胞治療領域有一定借鑒和參考價值。希望廣大專家同行就這些問題發(fā)表看法，各抒己見，深入展開學術爭鳴，以促進細胞治療技術規(guī)范、健康地發(fā)展。

自2001年開始嗅鞘細胞治療晚期脊髓損傷以來[1]，神經(jīng)修復學臨床細胞治療技術在全世界迅猛發(fā)展，先后開展了肌萎縮側索硬化、腦性癱瘓、卒中及后遺癥、帕金森病、多發(fā)性硬化和顱腦損傷等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病與損傷的探索性治療研究，移植用的細胞類型也多元化[2-22，24-25]。由于全球大量人力物力的投入，這個領域發(fā)展日新月異，對眾多新概念和發(fā)展中遇到的問題在理解上需要不斷提高認識。本文就主要關鍵概念、模糊認識和疑惑闡述釋疑，希望有助于推動神經(jīng)修復學臨床治療技術更快、更健康地發(fā)展。

一、神經(jīng)修復學基本概念

神經(jīng)修復學是神經(jīng)科學的一門新興亞專科，是研究以細胞治療為核心，以神經(jīng)修復性藥物、神經(jīng)調控/激勵、生物組織工程等神經(jīng)塑形神經(jīng)網(wǎng)絡修復手段為基礎的綜合修復干預策略及其作用機制的一門學科。《國際神經(jīng)修復學會北京宣言》確立了神經(jīng)修復學概念和定義、研究對象、干預方法、學科目標和重點、學科發(fā)展方向和遵循準則[23]。其干預方法包括：細胞或組織移植、生物材料和生物工程、電磁刺激調控激勵、藥物或化學、神經(jīng)康復及其他聯(lián)合以上各種方法。

二、神經(jīng)修復細胞治療技術作用機制

細胞治療技術是神經(jīng)修復的重要手段和方法。然而，傳統(tǒng)觀念認為神經(jīng)創(chuàng)傷或疾病造成的神經(jīng)器質性損害或后遺癥在臨床上無法改變，神經(jīng)本身的功能也無法修復。因此近年來當很多臨床研究撰文報告患者受益于神經(jīng)修復細胞治療技術時，很多臨床專家本能地認為這是不可能的，并質疑或認為這些神經(jīng)功能恢復的機制不清。近幾十年來，在基礎研究領域，包括離體、低等動物、哺乳類動物以及高等的靈長類動物，已有很多研究證實了神經(jīng)修復細胞治療技術的作用機制，除直接移植神經(jīng)細胞替代外，還包括神經(jīng)軸突再生和側芽、神經(jīng)新生和血管新生、神經(jīng)修補或再髓鞘化、神經(jīng)環(huán)路或網(wǎng)絡重建、神經(jīng)重塑和神經(jīng)突觸重建等組織結構修復，以及通過神經(jīng)免疫調控和神經(jīng)營養(yǎng)因子達到的神經(jīng)保護，和神經(jīng)激活或信號修復等電生理改變達到的功能修復，這些都是神經(jīng)功能修復的物質基礎和作用機制。細胞移植作為目前神經(jīng)功能修復最主要治療方法，其更主要作用機制是細胞旁分泌營養(yǎng)因子誘導的神經(jīng)信號修復、神經(jīng)保護和神經(jīng)重塑[24-25]。

目前已知細胞治療能促使上述的組織結構和電生理改變，然而，還不知道調控這些組織結構或電生理改變的控制因素是什么？具體是哪些組織結構或電生理改變導致神經(jīng)功能恢復？因此，組織結構和功能恢復的具體對應關系等是目前和隨后需要深入研究的課題。隨著更深層次對神經(jīng)修復機制的了解和認識，將會進一步在基礎研究中找到更有效的神經(jīng)修復方法，這些新成果轉化到臨床，必可使治療效果得到升級。

三、神經(jīng)修復細胞和組織移植治療發(fā)展歷程

修復中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和損害在后遺癥期持續(xù)的功能缺失，是一直不懈努力探索充滿挑戰(zhàn)性的研究。神經(jīng)組織和細胞移植是神經(jīng)修復的重要探索方向之一，神經(jīng)科學家們先后采用不同性質組織/細胞移植方法探索治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和損害。20世紀80年代以來，很多國家已經(jīng)成功從基礎研究過渡到臨床治療，并獲得一系列成果。1982年瑞典的Backlund等[26]合作，將自體腎上腺髓質移植到腦內治療帕金森病，術后6個月內病情改善，開創(chuàng)腦內神經(jīng)組織移植臨床應用的先河。1985年，中國上海醫(yī)科大學首先采用胚胎腦黑質移植治療帕金森病[27]。隨后基礎研究發(fā)現(xiàn)細胞移植作用要遠好于神經(jīng)組織移植，因此廣泛開展細胞移植研究。

基礎研究已證實30余種細胞具有神經(jīng)修復作用[15]。中國的黃紅云、葡萄牙的Lima和俄羅斯的Rabinovich于2001年首先在世界上開始嗅鞘細胞移植治療脊髓損傷的臨床研究，開創(chuàng)了神經(jīng)修復臨床細胞治療的新時代。近年來，細胞治療技術已成為神經(jīng)修復的重要干預手段之一。現(xiàn)世界上30多個國家和地區(qū)已經(jīng)將細胞移植成功應用到中樞神經(jīng)疾病和損害的神經(jīng)修復臨床治療研究中，這些細胞包括嗅鞘細胞、雪旺細胞、神經(jīng)干/祖/前體細胞、骨髓基質細胞、臍帶血單個核細胞、臍帶間充質細胞、外周血單個核細胞等，應用安全性得到證實，并獲得一定程度神經(jīng)修復療效[2-22，24-25]。這些治療研究證實細胞移植能修復和改善患者的神經(jīng)功能，提高患者的生存質量。這一治療結果極大動搖和變革了中樞神經(jīng)不可修復的傳統(tǒng)理論。

四、中國細胞和組織移植的相關法律法規(guī)

世界各國對細胞和組織移植有不同的理解和認識，因此法律法規(guī)不盡相同。關于組織和細胞的功能性移植，中華人民共和國衛(wèi)生部在1991年出臺了相關法規(guī)（衛(wèi)生部流產胎兒制劑的規(guī)定），對其做了具體規(guī)定，“人胎器官、組織的功能性移植，按臨床常規(guī)進行”[28]。我國不同省市區(qū)按此規(guī)定制定了一些實施細則，北京市衛(wèi)生局和物價局對臨床腦移植的收費做了具體規(guī)定。

隨著現(xiàn)代科學技術的發(fā)展，上述法規(guī)已明顯滯后，出臺新的國家法規(guī)已成當務之急。因此，2009年3月衛(wèi)生部公布了第三類醫(yī)療技術目錄，其中首批允許臨床應用的第三類醫(yī)療技術目錄包括細胞移植治療技術。隨后衛(wèi)生部發(fā)布了三類醫(yī)療技術《細胞移植治療技術管理規(guī)范》征求意見稿，這是衛(wèi)生部醫(yī)政司主導的醫(yī)政管理規(guī)范法規(guī)文件，是臨床細胞治療技術未來應遵守的國家法規(guī)。由于至今為止《細胞移植治療技術管理規(guī)范》正式文件一直沒有下發(fā)，目前尚無法按這個法規(guī)進行臨床細胞移植治療申報后的審核和批準。因此，我國細胞治療技術現(xiàn)今處在原衛(wèi)生部1991年出臺法規(guī)（衛(wèi)生部流產胎兒制劑的規(guī)定）尚未明確廢止，現(xiàn)衛(wèi)生部三類醫(yī)療技術《細胞移植治療技術管理規(guī)范》法規(guī)尚未正式出臺的一個尷尬時期。

從衛(wèi)生部發(fā)布三類醫(yī)療技術《細胞移植治療技術管理規(guī)范》征求意見稿并預期2009年11月正式發(fā)布已歷時兩年半余，至今沒有任何信息告知何時能夠發(fā)布？按三類醫(yī)療技術《細胞移植治療技術管理規(guī)范》征求意見稿中，具備條件的醫(yī)院其報批件仍在審理和待批過程中，在未明確能做和不能做時，絕大多數(shù)醫(yī)院均選擇了等待，而原本不具備報批條件的醫(yī)院，在正式法規(guī)出臺前，在未明確能做和不能做時，則在較大規(guī)模地進行細胞治療，這恰好給國外一些媒體和學術界批評和指責中國細胞移植治療技術方面混亂提供了理由。

衛(wèi)生部原本欲要整頓規(guī)范這個領域，現(xiàn)因正式法規(guī)遲遲不出臺，反而真正出現(xiàn)了不應有的混亂。更重要的是，國際上這個領域的競爭正逐漸白熱化，而我國主流醫(yī)院卻只能眼看著我們原有的優(yōu)勢在逐步喪失而束手無策。因此，這個領域的主流學術界同仁，為了建立我國健全的細胞移植治療技術管理法規(guī)，為了患者的健康，為了學術良性發(fā)展，為了提升國家競爭力和軟實力，應強烈呼吁衛(wèi)生部盡快發(fā)布三類醫(yī)療技術《細胞移植治療技術管理規(guī)范》正式法規(guī)文件。

衛(wèi)生部三類醫(yī)療技術《細胞移植治療技術管理規(guī)范》中，專門強調干細胞除外，不適于這個管理規(guī)范。而干細胞作為細胞中的一種特殊類型，目前確實尚處于起步階段，對其概念、治療作用、治療風險、應用范圍等都有很多不確定性因素。因此，臨床干細胞治療研究應有序進行，本著由易到難，由低風險到高風險的原則，研究結果應以文章發(fā)表的形式讓全世界學術界共享。

近期衛(wèi)生部科教司主導了一項干細胞治療研究摸底檢查，并將出臺相關規(guī)定。針對干細胞臨床治療研究的管理，是國家衛(wèi)生部早就應采取的必須措施，也是學術界當前的重要任務。學術界同仁應按照國家衛(wèi)生部規(guī)定，積極做好相關工作，厘清干細胞基本概念，明確干細胞不同發(fā)育階段分類及其特性和治療風險，摸清我國都進行了哪些種類的干細胞臨床治療研究？我國干細胞做了哪些疾病的治療研究？結果如何？從全世界范圍看，我國干細胞臨床治療研究的優(yōu)勢？劣勢？我國干細胞臨床治療研究的發(fā)展方向？具體措施？最終如能明確制定出我國的干細胞臨床治療研究規(guī)范和申報、審核、批準路徑，必將為我國干細胞治療研究真正騰飛奠定堅實基礎，保證我國干細胞治療研究能健康良性發(fā)展。

五、臨床細胞和組織移植技術的行業(yè)規(guī)范

國家衛(wèi)生部制定的細胞治療技術管理法規(guī)，是這個領域規(guī)范開展和進行工作的必須法律法規(guī)管理文件。然而細胞培養(yǎng)和生產與藥物生產并不相同，尤其是臨床應用的細胞目前還不能像藥物一樣進行大規(guī)模產業(yè)化批量生產，其產品的生產、質控、保存、運輸、使用等環(huán)節(jié)也完全不同于藥物的相關管理，因此，為規(guī)避臨床使用風險，最大限度保證臨床安全，細胞移植治療按技術管理是非常正確和明智的。

然而，在全世界范圍內目前缺乏共識性技術規(guī)范標準，因此，各學科制定臨床細胞治療技術行業(yè)規(guī)范和標準指南，是推進和保持這一領域健康良性發(fā)展的重要措施。也就是說，僅有法律法規(guī)還不夠，還需要行業(yè)技術標準或指南即實施細則，才能真正使臨床細胞治療技術規(guī)范化。

中國在臨床細胞治療上開展較早、發(fā)展很快，已具基本規(guī)模。國際神經(jīng)修復學會中國分會暨中國神經(jīng)修復學會籌委會近期發(fā)布了世界上首部神經(jīng)修復臨床細胞治療規(guī)范[29]，這個規(guī)范涵蓋神經(jīng)修復細胞治療指導原則、細胞名稱、細胞質量控制、細胞劑量、患者知情同意、手術名稱、手術適應證、手術禁忌證、安全評價系統(tǒng)和療效評價系統(tǒng)等，為中國神經(jīng)修復細胞治療技術臨床規(guī)范應用奠定了基礎，也為世界其它國家臨床治療提供了可供參考的行業(yè)技術標準和指南。中華醫(yī)學會醫(yī)學工程學會干細胞工程專業(yè)委員會組織編寫了《自體干細胞移植治療下肢缺血的專家共識》[30]，這是中國學者對細胞治療技術在世界規(guī)范實施的又一貢獻。

六、臨床細胞治療技術的倫理

臨床細胞治療技術是否符合倫理？這個問題有兩方面含義，第一，在面對這些被認為無法治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和損害患者時，我們應取什么態(tài)度？實際上這個問題在獲得全球共識的《赫爾辛基宣言》中已闡述得非常明確，“在對病人的治療中，對于沒有已被證明的預防、診斷和治療方法，或在使用無效的情況下，若醫(yī)生判定一種未經(jīng)證實或新的預防、診斷和治療方法有望挽救生命、恢復健康和減輕痛苦，在獲得病人的知情同意的前提下，應不受限制地應用這種方法。在可能的情況下，這些方法應被作為研究對象，并有計劃地評價其安全性和有效性。記錄從所有相關病例中得到的新資料，適當時予以發(fā)表(http://www. wma.net/en/30publications/10policies/b3/index. html)”。然而，很多醫(yī)師在臨床實際工作中，卻忽視和忘卻了這一重要倫理準則。第二，細胞來源，主要存在一個流產胚胎醫(yī)學廢棄物或“垃圾”應否使用問題。只要有人類存在，就有產生流產胚胎的可能，這是不以人的意志為轉移的。長期以來，人們習慣于將這些廢棄物或“垃圾”焚燒或其它方法處理掉，從未產生倫理方面的質疑。

近30年的研究發(fā)現(xiàn)，這些廢棄物或“垃圾”能被用于改善其他人的生存質量和延長其他人的生命，這時這些廢棄物或“垃圾”就有兩個去向，一是像原來一樣焚燒或處理掉，二是用于幫助其他人。后者就出現(xiàn)了倫理學問題，要符合倫理學的要求，應該完成捐獻者自愿捐獻和被治療者知情權的簽署，這是倫理學關注的核心。

然而，令人遺憾的是，不少人并不了解在這個問題上倫理學真正關注的是什么，也并不了解自己要表達的倫理是指什么？更有甚者，有些人已知這種廢棄物或“垃圾”對人類有用，對焚燒或處理掉泰然處之，而對“廢”物利用，即使捐獻者自愿捐獻和接受治療者簽署知情同意書，仍以連自己都不知道意味什么的所謂倫理去橫加指責，常常把國家法律法規(guī)、政治觀點、宗教教義等混淆為倫理問題。

中國文化大革命中流行一句今天聽來很不可思議的話，“寧要社會主義的草，也不要資本主義的苗”，這與那些堅持這些廢棄物或“垃圾”寧可焚燒或處理掉，也不能去合理利用的謬論驚人相似。從《赫爾辛基宣言》準則來看，這是違背醫(yī)學倫理的行為，欣慰之處是，人們已經(jīng)開始意識到這種披著倫理外衣而違背倫理的虛偽。

七、細胞和干細胞的基本定義和概念

細胞基本定義：它是生物體結構和功能的基本單位。從細胞發(fā)育和功能狀態(tài)來分可分為干細胞和功能細胞，前者包括全能干細胞 (totipotent stem cel)、多能干細胞（pluripotent stem cell）和單能干細胞（unipotent stem cell），后者包括祖或前體細胞和成熟功能細胞。

干細胞是一種未充分分化，尚不成熟的細胞，具有自我復制能力(self-renewing)和再生各種組織器官或/和人體的潛在功能的多潛能細胞。根據(jù)干細胞所處的發(fā)育階段分為：胚胎干細胞(embryonic stem cell，ESC)和成體干細胞(somatic stem cell)。根據(jù)干細胞的發(fā)育潛能分為：全能干細胞、多能干細胞和單能干細胞。

胚胎干細胞是早期胚胎（原腸胚期之前）或原始性腺中分離出來的一類細胞，它具有體外培養(yǎng)無限增殖、自我更新和多向分化的特性。無論在體外還是體內環(huán)境，ESC都能被誘導分化為機體幾乎所有的細胞類型，即ESC具有發(fā)育成完整動物體的能力。從胚胎發(fā)育期看，受精卵到卵裂期32細胞前的所有細胞或胚胎干細胞為全能干細胞，它具有無限分化潛能，能分化成所有組織和器官的干細胞和發(fā)育成完整動物體的能力。胚胎干細胞在進一步分化中，即在囊胚，原腸胚期(http://baike.baidu.com/view/210272.html)可形成各種組織干細胞，又稱多能干細胞，它具有分化出多種細胞組織的潛能，但不能發(fā)育成完整的個體，發(fā)育潛能受到一定的限制。多能干細胞既可以從原腸胚期和其以后發(fā)育期的胚胎中獲取，也可從成體骨髓、脂肪、鼻粘膜等處培養(yǎng)獲得。許多已分化組織中的成體干細胞是單能干細胞，它只能向單一方向分化、產生一種類型的細胞。多能干細胞和單能干細胞均為成體干細胞。

胚胎干細胞移植體內后其分化不可控性和成瘤性是目前無法逾越的難題，也是臨床應用的直接障礙，至今中國沒有任何一家醫(yī)療單位將胚胎干細胞應用于臨床研究。美國Geron公司用胚胎干細胞誘導分化的少突膠質前體細胞移植治療脊髓損傷是世界上唯一將胚胎干細胞用于臨床的單位，但近期宣布中止了這個臨床研究（http:// stemcellstm.alphamedpress.org/site/misc/News002. xhtml）。

應強調的是：很多國人常常將流產胎兒組織的細胞誤認為是胚胎干細胞，這些人中有患者、醫(yī)生、研究人員、媒體記者、行政官員等，特別是有些號稱這方面的專家，通過媒體傳播混淆的概念和無視這一領域客觀真實情況的危言聳聽，比如說“因美國限制做胚胎干細胞臨床研究，大量外國患者來中國接受胚胎干細胞治療”，這誤導了大眾、媒體和學術界，造成嚴重負面影響，也誤導了我國政策法規(guī)制定者，其危害是可能影響我國相關政策法規(guī)的制定。

八、醫(yī)學治療研究的目的

從醫(yī)學啟蒙階段開始，其真正目標和目的就是為了幫助患者、減輕他們的痛苦和改善他們的健康狀況?，F(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展建立和完善了很多規(guī)則，這理應是為了更好到達這個目的，然而在現(xiàn)實中卻存在著一些機械和教條化的僵化思維模式，嚴重者甚至只注重外在形式而完全忽視和忽略目的。如臨床研究中的隨機雙盲對照方法，毫無疑問它在藥物臨床研究中是金標準，但它并不是所有臨床研究的金標準。實際上在一些特殊臨床情況下，自身對照評價方法也是重要研究手段甚至優(yōu)于隨機雙盲對照研究，因后者根本不能用于一些疾病的臨床研究，如肝、腎、心臟和角膜移植研究，在此情況下，如刻板地堅持套用隨機雙盲對照去做研究，既不現(xiàn)實，更違背醫(yī)學倫理。Rama最近一篇自身對照的角膜細胞移植研究，發(fā)表在《新英格蘭雜志》[31]上。在人們強調轉化醫(yī)學的背景下，這篇文章是臨床細胞治療研究評價模式新趨向的一個重要導向信號。因此，應選擇最合適的研究手段來做臨床研究。

醫(yī)學界同仁應牢記：為患者服務和患者利益永遠是第一位的。對于臨床難治性疾病，應積極對待和探索新方法，不能漠視患者的疾苦和死亡。對于有前景的基礎實驗研究成果，應加強和加快臨床轉化，否則只能長期紙上談兵。對新研究結果應鼓勵爭鳴，不斷完善，避免求全責備。醫(yī)學進步是多年逐步累計的結果，不能一步登天，一下解決所有問題。

九、神經(jīng)修復學現(xiàn)實與理想

延年益壽是人類永遠的追求。神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變和損害所造成神經(jīng)功能損失是影響人類延年益壽的重要原因之一。神經(jīng)修復學是從根本上解決這一問題的最重要學科，其最高理想目標是：有效逆轉、穩(wěn)定或延緩神經(jīng)系統(tǒng)退行性變性所造成的神經(jīng)功能損失，全部或接近全部修復神經(jīng)系統(tǒng)損害所造成的神經(jīng)功能丟失。

《柳葉刀》編輯近期撰文（Lancet Editorial Lancet 2012 V 379 P287）指出：“對帕金森病、多發(fā)性硬化以及運動神經(jīng)元病等，不僅目前不能治愈，即使治療也更多只是最大程度延遲疾病的惡化而已”。實際上，病人真正的神經(jīng)功能修復是一點一點累計的漸進性過程。

對于人們充滿期待的細胞（包括干細胞）治療效果，我們應該力求客觀和實事求是，既不能無端否定和排斥，也不能像某些商人或不負責任科學家所說的那樣，無限神化其價值，即干細胞將能很快治愈老年癡呆、卒中后遺癥和脊髓損傷等神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病和損傷。

實際上，細胞（包括干細胞）只不過是神經(jīng)修復學治療手段的一個組成部分而已，目前僅憑單一某個細胞移植所獲得的神經(jīng)功能改善還有限，基本不可能達到神經(jīng)修復學的最高理想目標，顯然，這與一些人的理想期望值還有距離。但我們應客觀公正地評價和珍惜歷經(jīng)百年幾代人奮斗來之不易的每一點進步，即使這種進步的作用有限，只能改善患者的一部分生存質量。

神經(jīng)疾病和損害的治愈或完全性神經(jīng)修復將需要歷經(jīng)一個漫長、漸進性過程。對神經(jīng)退行性變性疾病，目前的細胞神經(jīng)修復只能在一定程度上和一段時間內改善或穩(wěn)定患者的進行性功能惡化，對損傷性病變，只能在一定程度上改善患者的功能和改善生存質量。欲要達到理想的神經(jīng)修復目標，需要多學科、多策略綜合干預，需要在神經(jīng)修復學理論指導下，采用組織或細胞移植、生物和組織工程、電磁等物理因素神經(jīng)刺激或調控、藥物或化學等各種干預策略的神經(jīng)修復綜合治療。

因此，醫(yī)學界和患者應該現(xiàn)實地看問題，珍惜和獲得今天能得到的，期望明天能得到更多，這也就是神經(jīng)修復學領域內為什么特別強調“有一點遠比沒有強”、“有勝于無”的觀念。任何一個患者在接受治療前，都有權知道治療可能的受益和存在的風險，而對期望能達到治愈的患者，醫(yī)生有責任告知他們，目前的治療手段不適合他們。

結 語

臨床神經(jīng)修復細胞移植治療技術正在全球迅速開展，在我國政府主管部門的管理和指導下，各研究治療單位、行業(yè)學會、協(xié)會通力協(xié)作，必將能制定和不斷完善各類技術標準，確保嚴格細胞質量控制和臨床風險控制，使我國臨床細胞移植治療技術能安全實施和規(guī)范管理。

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2012-04-19)

(本文編輯：蔡曉珍)

10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2012.03.001

100144 北京康復中心神經(jīng)外科 清華大學玉泉醫(yī)院神經(jīng)修復研究室 北京市虹天濟神經(jīng)科學研究院

黃紅云，Email：hongyunh@gmail.com

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