陳克光 戴培東

耳蝸正常血液供應對維持蝸內(nèi)電位、離子轉運、內(nèi)淋巴液平衡至關重要。近來已有大量研究表明，耳蝸血流的異常變化作為噪音性聾、老年性聾、突發(fā)性聾、梅尼埃病等疾病的可能病因，越來越受到人們的重視。本文就以耳蝸血流調(diào)節(jié)及耳蝸血流與相應疾病的關系進行總結。

1 耳蝸血供

1.1 耳蝸血管 內(nèi)聽動脈又稱迷路動脈，是內(nèi)耳血液供應的唯一動脈，通常來源于小腦前下動脈，營養(yǎng)內(nèi)耳。耳蝸血液供應來自于內(nèi)聽動脈的直接延續(xù)蝸軸螺旋動脈。蝸軸螺旋動脈發(fā)出放射狀分支經(jīng)過蝸軸螺旋板和前庭階到達耳蝸外側壁，形成兩大主要的毛細血管網(wǎng)，即螺旋韌帶毛細血管網(wǎng)和血管紋毛細血管網(wǎng)。血管紋毛細血管由不含平滑肌細胞的內(nèi)皮細胞構成。螺旋韌帶毛細血管網(wǎng)位于血管紋的外層，容納的毛細血管在形態(tài)上與動靜脈吻合相似。螺旋板小動脈起自蝸軸螺旋動脈，其終末血管是基底膜血管和鼓唇血管?；啄ぱ芪挥贑orti隧道之下，鼓唇血管與基底膜血管位置靠近，這兩類血管呈螺旋形走行且相互平行。許多哺乳類動物如豚鼠、大鼠、貓、沙鼠、南美栗鼠、家兔、小鼠、猴和人等耳蝸外側壁血管有著相似的分布，但不同種類之間的基底膜血管和鼓唇血管卻存在較大的差異。在豚鼠，基底膜血管和鼓唇血管是連續(xù)的，而在人類，基底膜血管是連續(xù)的，鼓唇血管卻不如在豚鼠連續(xù)。Angelborg等［1］還發(fā)現(xiàn)，成年家兔和小鼠的基底膜血管是缺失的。耳蝸靜脈系統(tǒng)比耳蝸動脈系統(tǒng)復雜。迷路動脈是供應耳蝸的唯一動脈，而耳蝸的回流靜脈有耳蝸導水管靜脈、前庭導水管靜脈和穿過內(nèi)耳道的靜脈。人類耳蝸的靜脈系統(tǒng)遠比其他哺乳類動物的靜脈系統(tǒng)復雜。在人類，有許多單獨的靜脈在鄰近前庭階和鼓階的蝸軸處螺旋狀走行，而豚鼠的靜脈走行則大為不同。在豚鼠，只有唯一的螺旋靜脈位于鼓階處。

1.2 耳蝸血流 耳蝸血流量非常小，嚙齒類動物的耳蝸血流量約占心輸出量的1/10000，在人類，其比例是1/1000000。血管紋毛細血管的直徑(12～16 μm)通常比螺旋韌帶毛細血管的直徑(9～12 μm)大。血管紋毛細血管內(nèi)充滿大量紅細胞且血流是非搏動性的，再加之在解剖上遠離了毛細胞(＞100 μm)，最大程度地減少了血流對毛細胞換能功能的干擾。血管紋毛細血管網(wǎng)內(nèi)血液的流速(0.08 mm/s)低于螺旋韌帶毛細血管網(wǎng)內(nèi)血液的流速(0.12 mm/s)。血管紋毛細血管在接近耳蝸底圈最寬且最復雜，越朝向頂圈越狹窄且越簡單。螺旋韌帶前毛細血管網(wǎng)和后毛細血管網(wǎng)的血管壁有平滑肌細胞，耳蝸外側壁的血流控制在很大程度上被認為是這類毛細血管網(wǎng)的功能。不同的是，血管紋毛細血管是由高度分化的血管內(nèi)皮細胞構成。血管紋毛細血管在血流控制上作用很小，但在維持耳蝸內(nèi)電位、離子轉運、內(nèi)淋巴液平衡方面起著重要的作用。

2 耳蝸血流調(diào)節(jié)

2.1 神經(jīng)體液調(diào)節(jié) 為滿足耳蝸組織的能量需要和有效地清除代謝物，良好的耳蝸血流調(diào)節(jié)是必需的。耳蝸血流調(diào)節(jié)，既包含局部的自動調(diào)節(jié)，又包含在動脈、小動脈、毛細血管水平的以血管收縮和舒張為基礎的神經(jīng)調(diào)節(jié)、自分泌調(diào)節(jié)、旁分泌調(diào)節(jié)。血管平滑肌細胞的收縮性是以神經(jīng)調(diào)節(jié)和自我調(diào)節(jié)實現(xiàn)的。血管壁平滑肌細胞收縮，血管直徑減小，血流量減少。相反，平滑肌細胞舒張，血流量增加。盡管供應螺旋韌帶和供應螺旋板的血管表面相似，但在螺旋板附近有腎上腺素能神經(jīng)纖維出現(xiàn)，而螺旋韌帶處沒有。在耳蝸外側壁，管周腎上腺素能神經(jīng)纖維延伸到蝸軸螺旋動脈的直接分支點之外并到達放射狀小動脈，但沒有出現(xiàn)在中階區(qū)域。Wangemann等［2］發(fā)現(xiàn)，分布于沙鼠和豚鼠基底動脈、小腦前下動脈、蝸軸螺旋動脈分支點的交感神經(jīng)纖維參與耳蝸血流調(diào)節(jié)。另外，Khan等［3］用免疫組化染色的方法觀察到大量的α1-、β1-、β2-腎上腺素能受體分布于大鼠耳蝸細胞。血管活性腸肽、神經(jīng)肽 Y、P物質、CGRP同樣分布于蝸軸螺旋動脈。這些發(fā)現(xiàn)都支持了這一觀點，即耳蝸血流在動脈水平受神經(jīng)體液調(diào)控。

2.2 自動調(diào)節(jié) 耳蝸血流的另一特征是強大的自我調(diào)節(jié)能力［4］。Albera等［5］研究表明，全身血壓的顯著下降僅引起耳蝸血流的輕度變化。Suzuki等［6］發(fā)現(xiàn)，當腦脊液壓力增加時，耳蝸血流不會因為靜水壓升高而相應地降低。近來，有研究發(fā)現(xiàn)耳蝸血流同樣受耳蝸外側壁纖維細胞調(diào)節(jié)。纖維細胞長期以來被認為是簡單的支持細胞，但大量證據(jù)表明它們在生理、病理條件下具有重要的作用。Dai等［7］發(fā)現(xiàn)，纖維細胞通過終足結構與螺旋韌帶前毛細血管相聯(lián)系，這種終足結構類似于神經(jīng)-血管單元中的星形細胞接頭或外膜細胞接頭。聲刺激引起纖維細胞活化后，通過激活COX-1和釋放花生四烯酸的數(shù)種血管活性產(chǎn)物來影響血管直徑和血流速度。其機制類似于神經(jīng)-血管單元對腦血流的調(diào)控。另外，位于螺旋韌帶毛細血管的外膜細胞具有可收縮性［8］，這也說明外膜細胞可能在耳蝸血流自動調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮作用。

2.3 局部代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié) 多種代謝產(chǎn)物參與局部耳蝸血流的調(diào)節(jié)，包括NO、前列腺素E(PGE)、乳酸鹽等。

2.3.1 NO NO具有強大的舒血管作用，是控制器官血流的重要物質。NO合酶在許多動物模型的耳蝸細胞中都能找到，如小鼠和豚鼠。在耳蝸血管和平滑肌細胞中也能直接找到NO。NO通過激活 cGMP影響它的下游物質蛋白激酶 G(PKG)，從而引起血管平滑肌和外膜細胞的舒張。NO還能直接抑制電壓門控性鈣離子通道引起平滑肌細胞舒張，活化蝸軸螺旋動脈內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞鉀離子通道引起細胞超極化和血管舒張。這些機制為外界干預NO來調(diào)節(jié)耳蝸局部血流提供了依據(jù)。

2.3.2 PGE PGE是花生四烯酸的主要代謝產(chǎn)物，廣泛地存在于組織中，在血流調(diào)控上有著復雜多樣的病理生理作用。在血管紋、螺旋韌帶、Corti器的 PGE是由4種不同的 PGE受體(EP1-4)介導的［9］。Tominaga 等［10］通過大鼠圓窗局部加入PGE1后，經(jīng)激光多普勒血流儀測得耳蝸血流量增加了30%。PGE2同樣能引起與劑量相關的內(nèi)耳血流量增加。目前，PGE已被普遍認為能增加內(nèi)耳血管的自我調(diào)節(jié)能力。因此，在臨床上常常用PGE來治療特發(fā)性感音神經(jīng)性耳聾［11］。不過，PGE信號傳導機制在調(diào)節(jié)耳蝸血流中的具體作用需要進一步研究闡明。

2.3.3 乳酸鹽 乳酸鹽是代謝的主要副產(chǎn)物，參與許多組織局部血流的調(diào)節(jié)［12］。乳酸鹽在耳蝸外淋巴液中的濃度是血液和腦脊液的3倍，這也表明外淋巴液乳酸鹽產(chǎn)生于蝸內(nèi)。細胞外乳酸鹽濃度的變化可作為動態(tài)信號引起視網(wǎng)膜外膜細胞的收縮和舒張已被證實。Lombard等［13］研究發(fā)現(xiàn)，乳酸鹽在耳蝸血流的調(diào)節(jié)中同樣起著重要的作用。目前，乳酸鹽與耳蝸血流關系的實驗研究仍然很少。因此，為了解耳蝸內(nèi)高濃度乳酸鹽的作用，進一步研究是必要的。

3 耳蝸血流與相關疾病的關系

3.1 噪音性聾 雖然經(jīng)過多年研究，但噪音性聾的病因依然不清。噪音性聾可能與耳蝸血供障礙有關［14］。許多組織學和生理學的研究表明，在噪音暴露后，出現(xiàn)耳蝸血流量下降(血管收縮和耳蝸缺氧)和炎癥的征象，包括白細胞滲出和黏附分子上調(diào)。Bielefeld等［15］動物實驗研究表明，強噪聲的刺激作用可引起血管痙攣收縮，血管阻力增大，血流速度變慢，內(nèi)耳供血不足。近來的研究發(fā)現(xiàn)，相比安靜情況，噪音暴露會降低紅細胞流速［16］，引起血管內(nèi)皮生長因子上調(diào)，而血管內(nèi)皮生長因子恰恰是造成血管破壞的強誘導物。噪音暴露還可引起環(huán)氧化酶的下調(diào)，耳蝸內(nèi)生性PGE2(舒血管物質)水平的下降，最終導致耳蝸缺血缺氧。另外，Shi等［17］觀察到，在高噪聲情況下血管外膜細胞會失去與血管內(nèi)皮細胞的緊密連接，引起血迷路屏障通透性增加。

3.2 老年性聾 老年性聾也稱為年齡相關性聾，主要是指隨著年齡的增加逐漸發(fā)生的以高頻聽力下降為主的感音神經(jīng)性聽力損失。其病因仍不明確，病程發(fā)展具有不可預知性。內(nèi)耳血管改變?nèi)缪苡不⑿用}管壁增厚、螺旋韌帶和血管紋萎縮等是老年性聾發(fā)病機制之一。耳蝸血流不充足和蝸內(nèi)電位下降被認為是引起老年人毛細胞損傷和聽力損失的原因。隨著年齡的增加，耳蝸內(nèi)電位會降低與血管紋毛細血管異常有關。Suzuki等［18］使用微滴技術對老年組小鼠形態(tài)上看似正常的耳蝸底圈毛細血管血流進行測量時發(fā)現(xiàn)血流量降低。在人類，與年齡相關的前庭階螺旋韌帶毛細血管逐漸丟失和血管紋萎縮已經(jīng)被觀察到。然而，在成年大鼠和血壓正常的老年大鼠實驗中沒有觀察到耳蝸血流的不同。結論的不同可能是由于被選于研究的種類不同或用于實驗的動物年齡不同而引起。目前，與年齡相關的耳蝸病理改變與耳蝸血流障礙之間的關系仍不清楚。由于目前動物模型提供給我們的僅僅是研究動物耳蝸血流的方法，要更好的理解人類耳蝸微循環(huán)，就需要找到一種更加有效測量人類耳蝸血流的方法。

3.3 突發(fā)性聾 突發(fā)性聾是耳科常見病之一，以突然發(fā)生的原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失、可伴有耳鳴及眩暈為臨床特征。目前，突發(fā)性聾的病因和發(fā)病機制仍未明確，但血管性因素可能是病因之一［19］。施典羽等［20］檢測了60例突發(fā)性聾患者外周血內(nèi)皮素濃度，發(fā)現(xiàn)患者組外周血內(nèi)皮素濃度水平明顯高于正常對照組，而且耳聾程度與外周血內(nèi)皮素濃度呈正線性關系，耳聾越重，外周血內(nèi)皮素含量越高。韓浩倫等［21］對378例突發(fā)性聾患者進行問卷調(diào)查和病歷資料分析后發(fā)現(xiàn)，患有糖尿病、高血壓、心腦血管疾病中至少一種疾病的患者占34.1%，可能與這些疾病所致的內(nèi)耳微循環(huán)障礙有關，提示這些疾病可能也是突發(fā)性聾重要的誘發(fā)因素。通過自主神經(jīng)的異常反應引起內(nèi)耳神經(jīng)血管變化，如內(nèi)聽動脈收縮、痙攣，血管栓塞等，這常在內(nèi)耳血管存在形態(tài)變異、血粘度增高、缺氧并引起血管阻塞的情況下發(fā)生［22］。

3.4 梅尼埃病 梅尼埃病又稱迷路積水，是由于內(nèi)耳的膜迷路發(fā)生積水，以致出現(xiàn)發(fā)作性眩暈、耳鳴、耳聾、頭脹痛等癥狀的疾病。梅尼埃病的病因至今仍不清楚。許多因素在積水的發(fā)生過程和耳蝸前庭相關的發(fā)病機制中起作用。然而，動物模型研究證據(jù)表明，梅尼埃病的病理生理學機制與耳蝸血流障礙密切相關［23］。在內(nèi)淋巴積水的豚鼠，耳蝸血流自動調(diào)節(jié)能力下降。Kariya等［24］發(fā)現(xiàn)，與正常耳相比，積水耳耳蝸各圈血管紋的血管數(shù)量明顯減少。Pirodda等［25］在對梅尼埃病患者進行血液檢測后發(fā)現(xiàn)非常高的血漿去甲腎上腺素水平和血管加壓素水平。然而，也有學者認為內(nèi)淋巴積水與耳蝸血流沒有太大關聯(lián)。Selmani等［26］對梅尼埃病組和對照組進行耳蝸血流測定后發(fā)現(xiàn)，其血流變化差異無統(tǒng)計學意義。要想解決耳蝸微循環(huán)與內(nèi)淋巴積水是否有關聯(lián)這一問題，亟待一種更好的方式來測量耳蝸血流。

4 展望

近來已有大量研究表明，耳蝸血流異常變化在噪音性聾、老年性聾、突發(fā)性聾、梅尼埃病等疾病發(fā)生及發(fā)展過程中起著重要作用。然而，目前尚無有效的方法能在無創(chuàng)條件下準確測量人類耳蝸微血管血流，這也使得與耳蝸血流相關疾病發(fā)病機制的進一步研究更加困難。將來的研究方向主要包括尋找一種在無創(chuàng)條件下能夠準確測量人類耳蝸微血管血流量或血流變化的方法;明確耳蝸血流在維持耳蝸內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中的作用;闡明由耳蝸血流障礙參與臨床疾病的病理機制。通過對耳蝸血流調(diào)節(jié)及相應疾病研究，進一步提高對耳蝸血流相關性疾病如噪音性聾、老年性聾、突發(fā)性聾、梅尼埃病的認識，為臨床研究治療提供新的思路與依據(jù)。

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