張玉萍，楊拴盈

（西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院呼吸科，西安 710004）

肺癌是目前世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。臨床研究表明，肺癌患者45歲以上者達(dá)95.5%，發(fā)病高峰年齡為70～74歲，年齡越大肺癌死亡率越高，因此，肺癌又有“老年癌”的別稱(chēng)[2]。有學(xué)者報(bào)道非小細(xì)胞肺癌Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅳ期患者的5年生存率分別為 50%、47%、36%、26%、19%、7%和 2%[3]。而小細(xì)胞肺癌局限期為15%，廣泛期則降至3%[4]。故提高老年人肺癌的早期診斷與治療,對(duì)減少病死率有重要意義。下面就肺癌早期診斷的研究進(jìn)展做一概述。

1 無(wú)創(chuàng)檢查

1.1 胸部X線檢查

胸部 X線檢查仍是肺癌篩查最常用的檢測(cè)手段。但胸部X線檢查對(duì)＜10 mm的病灶、與正常解剖結(jié)構(gòu)重疊及周邊肺野病灶顯示不佳，易造成病灶遺漏。近年來(lái),計(jì)算機(jī)輔助檢測(cè)系統(tǒng)在數(shù)字化X線胸片中的應(yīng)用明顯提高了重疊及隱蔽區(qū)病灶的發(fā)現(xiàn)率，使肺結(jié)節(jié)的檢測(cè)敏感度增加約 20%[5]，為早期肺癌篩查提供了一種有效的檢查方法。

1.2 低劑量螺旋 CT（low-dose computed tomography，LDCT）

LDCT檢出肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的能力是X線胸片的10倍，可以發(fā)現(xiàn)尚未遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，僅有局部浸潤(rùn)，直徑小于 1cm的周?chē)孕》伟?0%～90%的腫瘤可通過(guò)充分的手術(shù)切除治愈。由于其較高的準(zhǔn)確性、敏感性及較低的輻射量，適合老年人肺癌的篩查。在LDCT基礎(chǔ)上，加用靶向高分辨率CT或局部靶重建可以進(jìn)一步顯示腫塊內(nèi)部結(jié)構(gòu)、邊緣特征及其與肺門(mén)、胸膜的關(guān)系。但目前認(rèn)為L(zhǎng)DCT存在過(guò)度診斷及假陽(yáng)性高等問(wèn)題，且關(guān)于LDCT篩查能否有效降低肺癌的病死率還有待進(jìn)一步大規(guī)模臨床研究。孤立性肺結(jié)節(jié)（solitary pulmonary nodule，SPN）的CT灌注已成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)之一，CT灌注成像檢查SPN，能獲得病灶的大體增強(qiáng)表現(xiàn)，顯示病灶的全貌，又可根據(jù)相關(guān)參數(shù)來(lái)推測(cè)SPN的血管生成狀態(tài)及分布等組織學(xué)特征，從而判斷其良惡性，在SPN的診斷與鑒別診斷、生物學(xué)行為評(píng)估以及療效評(píng)價(jià)等方面發(fā)揮重要作用。

1.3 正電子發(fā)射體層顯像（positron emission tomography，PET）

PET是一種無(wú)創(chuàng)性探測(cè)發(fā)射正電子的生理性放射性核素在機(jī)體內(nèi)分布的斷層顯像技術(shù)。但是由于示蹤劑不僅濃聚于病變部位，在參與代謝的相關(guān)器官中也有較高的濃聚，因此，PET所顯示的解剖結(jié)構(gòu)及病灶與鄰近組織的關(guān)系常不甚清楚。PET/CT是將PET和CT兩種先進(jìn)的影像技術(shù)有機(jī)結(jié)合在一起的新型影像檢查，不僅能顯示病灶和周?chē)M織結(jié)構(gòu)的關(guān)系，而且可準(zhǔn)確定位示蹤劑異常濃集的部位。研究發(fā)現(xiàn)，PET/CT診斷肺癌的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性均可達(dá) 85%左右[6]。目前臨床上廣泛應(yīng)用的示蹤劑為 2-18F-2-脫氧-D-葡萄糖（18F-FDG），有研究顯示，18F-FDG PET/CT的假陰性率為22.9%，假陽(yáng)性率為20.8%[7]，不容忽視。針對(duì)此問(wèn)題，目前有研究嘗試用其他顯像劑進(jìn)行 PET/CT顯像。3'-脫氧-3'-18F-氟代胸苷（18F-FLT）因其為胸腺嘧啶核苷的衍生物和能反映腫瘤增生特性等優(yōu)勢(shì)而受到關(guān)注[8]。11C-膽堿、11C-蛋氨酸、18F-甲基酪氨酸和18F-硝基咪唑丙醇等顯像劑對(duì)腫瘤具有相對(duì)較高的親和力，而對(duì)炎癥的親和力較弱，有望成為新的PET/CT腫瘤顯像劑。PET或PET/CT檢查費(fèi)用非常昂貴，限制了其在肺癌普查中的廣泛應(yīng)用。目前主要用于對(duì)X線檢查方法不能確定性質(zhì)的病變的進(jìn)一步檢查及確診肺癌患者的臨床分期、療效評(píng)估等。

1.4 痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查

痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查具有簡(jiǎn)便易行、安全無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)多次檢查等優(yōu)勢(shì)，是對(duì)老年高危人群進(jìn)行篩查及發(fā)現(xiàn)早期肺癌、尤其是隱性肺癌的較為有效的方法。然而傳統(tǒng)的痰涂片陽(yáng)性診斷率一直難以提高，漏診問(wèn)題較為突出。近年來(lái)，開(kāi)展了液基薄層細(xì)胞學(xué)制片和24 h痰液凝固沉渣切片檢查，明顯提高了痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查的陽(yáng)性率。聯(lián)合應(yīng)用痰細(xì)胞學(xué)液基薄層檢測(cè)技術(shù)和24 h痰液凝固沉渣切片檢查，較單一檢查陽(yáng)性率更高[9]。但其敏感度較低，假陰性率較高，提示尚不適用于支氣管肺癌篩查[10]。目前，一種基于Feulgen thionin染色DNA的自動(dòng)核影像分析技術(shù)因其不但可以提高檢測(cè)早期肺癌的敏感性，而且還具有較高特異性[11]而備受關(guān)注。

1.5 腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)

腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)方法簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小、可重復(fù)性好，其在機(jī)體特定部位的表達(dá)對(duì)腫瘤的診斷相對(duì)特異，是臨床篩選及早期診斷腫瘤的首選方法，亦是近年來(lái)腫瘤早期診斷的研究熱點(diǎn)。目前常用的腫瘤標(biāo)志物有癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異烯醇化酶（NSE）、細(xì)胞角蛋白 19片段（CYFRA21-1）、CA-125、肺癌相關(guān)抗原等。各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)不同類(lèi)型的肺癌有不同的敏感性和特異性，且部分指標(biāo)受體內(nèi)環(huán)境的影響，對(duì)肺癌的篩查和早期診斷價(jià)值不大。近年來(lái)研究顯示，檢測(cè)血清中內(nèi)異質(zhì)核糖蛋白A2/B1（hnRNP-A2/B1）、腫瘤細(xì)胞、DNA、雜合性丟失（LOH）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、端粒酶催化亞單位活性、K-ras及P53突變、FHIT基因缺失、P16超甲基化、胃泌素釋放前體肽等均有可能對(duì)肺癌早期診斷有一定價(jià)值[12-15]。但由于肺癌具有明顯異質(zhì)性，目前尚缺乏高度特異性的生物學(xué)標(biāo)志物。新近發(fā)展的基因點(diǎn)陣技術(shù)、蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)、代謝組學(xué)技術(shù)等為早期肺癌的篩查帶來(lái)了曙光，現(xiàn)已篩選出許多具有前景的候選標(biāo)志物譜。一項(xiàng)采用標(biāo)準(zhǔn)免疫蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)和Luminex為基礎(chǔ)的直接捕捉免疫念珠試驗(yàn)的基于多種腫瘤相關(guān)自身抗體（包括膜聯(lián)蛋白Ⅰ、Ⅱ，熱休克蛋白 70-9B，肌苷-5-單磷酸脫氫酶，磷酸甘油酸變位酶和ubiquillin）的血液檢測(cè)可從高危人群中篩查出早期非小細(xì)胞肺癌。這6個(gè)生物標(biāo)記物聯(lián)合的誤分類(lèi)率僅為7%[16]。YANG等[17]應(yīng)用表面增強(qiáng)激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜（SELDITOF-MS）技術(shù)從208份血清中篩選出5個(gè)高表達(dá)的蛋白質(zhì)波峰組成的標(biāo)志物譜，其診斷Ⅰ/Ⅱ期肺癌的敏感性達(dá)79%，明顯優(yōu)于目前臨床上應(yīng)用的標(biāo)志物。鈣網(wǎng)蛋白、甲基化 microRNA-34b/c基因、甲基化p16和RASSF1A基因均是非常具有前景的肺腫瘤標(biāo)志物[18-20]。但上述研究的影響因素較多，其結(jié)果的重復(fù)性有待進(jìn)一步驗(yàn)證，但畢竟為肺癌的篩查及早期診斷帶來(lái)了曙光。另外，呼出氣含多種易揮發(fā)的有機(jī)化合物，如戊醛、己醛、庚醛、辛醛和壬醛等在肺癌患者的呼出氣中明顯升高，這些物質(zhì)有可能成為肺癌早期診斷的標(biāo)志物[21-22]。

2 有創(chuàng)檢查

2.1 自熒光支氣管鏡（autofluorescence bronchoscopy，AFB）

AFB能夠通過(guò)熒光色彩的不同直觀地區(qū)別癌前病變和原位癌等普通白光氣管鏡所不易發(fā)現(xiàn)的病灶。但對(duì)癌前病變和原位癌的診查結(jié)果顯示，AFB敏感度較高，但特異度較差，且易受氣道因素及外界因素影響，假陽(yáng)性率較高[23,24]。其對(duì)早期肺癌的篩查價(jià)值還有待更深入的研究。

2.2 支氣管內(nèi)超聲技術(shù)（endobronchial ultrasound，EBUS）

EBUS建立了氣道和縱隔的超聲聲像圖譜，使支氣管鏡的檢查范圍從管腔內(nèi)擴(kuò)展到了管腔外，隨著科技的發(fā)展，可在超聲實(shí)時(shí)引導(dǎo)下進(jìn)行病灶活檢，并可通過(guò)系統(tǒng)的多普勒模式觀察病灶的血供及其周?chē)芮闆r，明顯提高了支氣管鏡檢查的效率，因而在呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，迄今已成為胸部腫瘤診斷和治療中最有前景的微創(chuàng)技術(shù)之一。Herth等[25]發(fā)現(xiàn) EBUS診斷惡性腫瘤的準(zhǔn)確率性達(dá)97%，明顯高于AFB（69%），其診斷肺門(mén)淋巴結(jié)侵犯肺動(dòng)脈的準(zhǔn)確率可達(dá) 94%。EBUS引導(dǎo)下經(jīng)支氣管針吸活檢不僅具有操作簡(jiǎn)單、微創(chuàng)等優(yōu)勢(shì)，而且定位更加精確，可以發(fā)現(xiàn)直徑為2～3 mm的淋巴結(jié)，顯著提高了穿刺的準(zhǔn)確性和安全性，其穿刺成功率不受淋巴結(jié)大小、位置的影響，可用于治療后復(fù)查。

2.3 電磁導(dǎo)航支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）

ENB是聯(lián)合了物理學(xué)、信息學(xué)、放射學(xué)和支氣管鏡來(lái)對(duì)周?chē)圆∽冞M(jìn)行最好的導(dǎo)向，特別適用于不能手術(shù)治療或者拒絕手術(shù)以及傳統(tǒng)支氣管鏡或經(jīng)胸細(xì)針穿刺不能診斷的患者。ENB為新近出現(xiàn)的可用于診斷周?chē)头伟┑男录夹g(shù)，但是相關(guān)研究尚較少，其在肺癌早期診斷的作用尚需進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

2.4 熒光共聚焦顯微鏡（fluoresecent confocal microscope, FCFM）

FCFM通過(guò)將1mm的纖維光學(xué)探頭裝入支氣管鏡的工作通道，獲得活組織的顯微鏡圖像。使用這項(xiàng)技術(shù)可以獲得實(shí)時(shí)無(wú)創(chuàng)的組織學(xué)圖像，即“光學(xué)活檢”，可觀察到與癌前期病變有關(guān)的支氣管基底膜的變化，甚至是原位癌。該檢查目前尚處于實(shí)驗(yàn)階段，準(zhǔn)確性尚待進(jìn)一步研究。

3 展 望

隨著科技發(fā)展及對(duì)肺癌發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的逐步提高，老年肺癌的早期診斷水平已取得長(zhǎng)足的發(fā)展。我們應(yīng)在總結(jié)過(guò)去的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)各學(xué)科之間的相互滲透，尋找更加行之有效的早期診斷方法，通過(guò)聯(lián)合多種檢測(cè)手段或方法提高肺癌的檢出率。重視老年人肺癌相關(guān)知識(shí)的宣傳及對(duì)高危人群的篩查，提高老年早期肺癌診斷率。從基因及蛋白質(zhì)水平來(lái)進(jìn)行血液、呼出氣及痰液肺癌的篩查和早期診斷標(biāo)志物譜可能是將來(lái)研究的方向。

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