汪斌超，吳一龍

（廣東省人民醫(yī)院, 廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院, 廣東省肺癌研究所, 廣州 510080）

老年人，在不同的國家、地區(qū)以及不同的時代，有不同的定義。按世界衛(wèi)生組織的定義，西方發(fā)達(dá)國家將老年人定為65歲以上，主要目的是便于養(yǎng)老社會保障的執(zhí)行。就晚期老年人非小細(xì)胞肺癌臨床研究而言，老年人常常定義為70歲及以上?！袄夏耆朔伟备拍钪员惶岢隹赡苡幸韵聨讉€原因：第一，老年肺癌患者本身臟器儲備功能較低而且伴隨疾病較多，因此相對不能耐受化療的毒副作用；第二，部分醫(yī)師、患者及其家庭成員往往主觀性地認(rèn)為老年人肺癌的惡性程度相對較低，疾病的整個發(fā)展過程未必過于兇險；第三，晚期老年肺癌患者相關(guān)的臨床研究較少，證據(jù)力度相對不高，導(dǎo)致醫(yī)師治療的把握度也相對不夠。本文旨在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)上闡述晚期老年非小細(xì)胞肺癌化療策略的演進過程。同時，在此基礎(chǔ)之上也對“老年人肺癌”這一概念提出一些思考。另外，值得一提的是晚期非小細(xì)胞肺癌的靶向治療從大的概念上而言也從屬于化學(xué)治療，由于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)明確的分子靶標(biāo)，即表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）激活突變適合EGFR抑制劑治療、棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4-間變型淋巴瘤激酶（ALK-EML4）融合重排適合克唑替尼（crizotinib）治療等等，而且晚期老年人非小細(xì)胞肺癌靶向治療也不例外，因此不在本文涉及的范疇。

1 晚期老年人非小細(xì)胞肺癌化療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

1.1 從支持對癥治療到單藥化療

1995年以前，晚期非小細(xì)胞肺癌的化療是否存在臨床獲益尚有眾多爭議，因此也就無從談起晚期老年人非小細(xì)胞肺癌治療的意義。隨后，52個隨機對照臨床研究中的 9387名患者基于個人資料的薈萃分析的結(jié)果顯示，晚期非小細(xì)胞肺癌含順鉑化療方案優(yōu)于最佳支持治療，死亡風(fēng)險降低 27%（HR 0.73）[1]。因此，1996年美國臨床腫瘤協(xié)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）指南中推薦順鉑聯(lián)合方案為晚期非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案，從而確立了晚期非小細(xì)胞肺癌的化療地位。盡管 70歲及以上的老年非小細(xì)胞肺癌患者也對上述薈萃分析的結(jié)論有所貢獻，但是 1996年 ASCO指南并未對所謂“晚期老年人非小細(xì)胞肺癌的化療”有明確的指導(dǎo)意義。結(jié)果導(dǎo)致老年人晚期非小細(xì)胞肺癌治療大多還是按臨床醫(yī)師的個人經(jīng)驗和意志去處理。直到1999年，才有首個Ⅲ期關(guān)于老年人晚期非小細(xì)胞肺癌化療的臨床研究，即意大利 ELVIS（Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group）研究發(fā)表的[2]。該研究在 70歲及以上晚期或局部晚期（ⅢB期）但不可以接受根治性放療的非小細(xì)胞肺癌患者中比較單藥長春瑞濱和最佳支持治療的療效和安全性，從獲得有效數(shù)據(jù)的154例患者中的結(jié)果分析顯示：中位生存期分別為 28周和21周（P＝0.04)；治療組死亡風(fēng)險下降35%（HR 0.65，CI＝0.45～0.93）；生存質(zhì)量（QoL）評分治療組優(yōu)于對照組。因此確立了老年人晚期非小細(xì)胞肺癌長春瑞濱單藥化療的地位。

1.2 從單藥化療到非鉑雙藥化療

然而，臨床醫(yī)師并未滿足于單藥化療老年人晚期非小細(xì)胞肺癌的現(xiàn)狀，因此研究者進一步評價老年人晚期非小細(xì)胞肺癌非鉑雙藥（長春瑞濱+吉西他濱）是否優(yōu)于單藥（長春瑞濱）化療，并于2003年先后發(fā)表 SICOG（Southern Italy Cooperative Oncology Group）[3]和 MILES（Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study）[4]兩項Ⅲ期臨床研究。SICOG研究因中期評估發(fā)現(xiàn)雙藥化療生存優(yōu)勢明顯優(yōu)于單藥化療而被提前終止。但是，更大樣本的MILES研究結(jié)果顯示，雙藥化療較單藥化療并無生存優(yōu)勢，同時增加了血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性的發(fā)生率。正是由于在生存期的改善上兩項臨床研究出現(xiàn)了不一致，2004年ASCO指南還是推薦老年人晚期非小細(xì)胞肺癌的單藥化療（長春瑞濱或吉西他濱）。因此，在歐美單藥（長春瑞濱或吉西他濱）治療老年人晚期非小細(xì)胞肺癌逐漸成為標(biāo)準(zhǔn)方案。而對于東方人種而言，2006年發(fā)表的WJTOG（West Japan Thoracic Oncology Group）9904Ⅲ期臨床研究則更有意義[5]。該研究在70歲或以上182例患者比較單藥多西他塞和長春瑞濱的單藥治療，結(jié)果顯示疾病進展時間分別為5.5和3.1個月、有效率分別為22.7%和9.9%、 生存期為10.3和6.4個月（P＝0.65)。從而確立了亞裔老年晚期非小細(xì)胞肺癌紫杉類單藥治療的地位。中國肺癌臨床指南因此推薦：老年人晚期非小細(xì)胞肺癌紫杉類單藥治療。

1.3 目前含鉑雙藥化療

研究無止境，在2010年ASCO年會上宣讀的IFCT（Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique）0501研究結(jié)果試圖回答含鉑雙藥化療對于老年人晚期非小細(xì)胞肺癌是否優(yōu)于單藥化療[6]。該Ⅲ期臨床研究的結(jié)論是：盡管含鉑雙藥治療組的血液學(xué)及非血液學(xué)毒性發(fā)生率明顯高于單藥治療組，但是卡鉑聯(lián)合泰素在生存期上優(yōu)于長春瑞濱或吉西他濱單藥化療，因此呼吁應(yīng)該對老年人晚期非小細(xì)胞肺癌的單藥化療程式進行修改。但是，2009年ASCO指南只是強調(diào)年齡不應(yīng)成為患者選擇化療方式的因素。至此，晚期老年人非小細(xì)胞肺癌治療已經(jīng)走過了幾個階段，即從支持對癥治療到單藥化療；從單藥化療到非鉑雙藥化療；最后到含鉑雙藥化療。另外，到目前為止，晚期老年人非小細(xì)胞肺癌的挽救性化療基本無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。綜合不同階段（1996/2004/2009）ASCO指南關(guān)于老年人晚期非小細(xì)胞肺癌化療解讀，目前可以理解為：單藥化療為基礎(chǔ)，含鉑雙藥化療為補充。顯然，后者的主動權(quán)完全把握在醫(yī)師的手中，如何確保經(jīng)治的晚期老年人非小細(xì)胞肺癌患者得到最佳化療，既不左也不右，也未嘗不是一種挑戰(zhàn)。

2 “老年人肺癌”的思考

首先，“老年人肺癌”的定義究竟是否有其存在的意義？也就是說，這種基于年齡定義的“老年人肺癌”概念的提出是否可以使得這樣一亞組絕大多數(shù)肺癌患者能從目前現(xiàn)有的臨床治療策略中獲益？顯然，目前建立在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)之上的證據(jù)尚不能做出肯定的回答。臨床工作中，常常遇到70歲以上的非小細(xì)胞肺癌患者，其功能狀態(tài)評分(performance status, PS)、臟器功能儲備好的并不在少數(shù)。另外，據(jù)報道65歲以上的肺癌患者占肺癌患者總數(shù)的 1/2，70歲以上的肺癌患者也占肺癌患者總數(shù)的1/3[7]。因此，很難想象僅僅根據(jù)年齡將肺癌這一整體分割為2或3塊會對肺癌的臨床治療策略的制定有多大幫助。再看看目前已經(jīng)和正在實施的臨床研究的入組標(biāo)準(zhǔn)，無論是國際還是國內(nèi)、單中心或多中心的臨床研究，年齡的上限從未規(guī)定。實際入組病例也是如此，如 SWOG1993-1996臨床研究入組病例，25%在65歲以上、13%在70歲以上[8]。因此，應(yīng)用單一因素（如：年齡）分割肺癌這一整體可能存在不合理性；多因素（如：年齡+重要臟器功能+伴隨疾病+其他）的分割也許更加合理，也值得進一步研究。

其次，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，到目前為止，老年人非小細(xì)胞肺癌化療演進過程已經(jīng)走過兩步：一是單藥化療優(yōu)于支持對癥處理；二是非鉑雙藥聯(lián)合化療并不優(yōu)于單藥化療。這兩步與常規(guī)非小細(xì)胞肺癌患者的循證醫(yī)學(xué)結(jié)論一模一樣。因此，接下來要回答的問題應(yīng)該是：老年非小細(xì)胞肺癌含鉑雙藥是否優(yōu)于單藥化療？IFCT研究已經(jīng)得到肯定的回答，如果在不遠(yuǎn)的將來得到更多臨床研究的共鳴，那么回顧整個所謂的“老年人非小細(xì)胞肺癌化療”演進過程與常規(guī)非小細(xì)胞肺癌化療演進過程則同出一輒。這說明兩個整體完全重合，實則為一個整體。那么有什么必要將“老年非小細(xì)胞肺癌化療”單獨提出來呢？

再次，假定晚期老年人非小細(xì)胞肺癌化療已經(jīng)制定一金標(biāo)準(zhǔn)，那么可以理解為70歲以上的患者可以這樣做，是不是意味著80歲以上或90歲以上的患者也同樣可以這樣做呢？其實，有研究顯示80歲以上的老年人肺癌的治療基本無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[9]。所以所謂“老年人肺癌”的概念值得進一步推敲。

最后，非小細(xì)胞肺癌是異質(zhì)性最大的惡性腫瘤。因為存在異質(zhì)性所以需要個體化治療。異質(zhì)性有 3個水平：一是臨床水平；二是病理水平；三是分子水平。任何一晚期非小細(xì)胞肺癌患者的個體化治療都是建立在上述3個異質(zhì)性水平基礎(chǔ)之上。老年人晚期非小細(xì)胞肺癌也不例外。病理水平（如腺癌、鱗癌和大細(xì)胞癌等）和分子水平（如EGFR/K-RAS/ALK-EML4等）的異質(zhì)性有相對客觀評價標(biāo)準(zhǔn)，歧義較小；臨床水平的異質(zhì)性取決于主觀（醫(yī)師和患者）和相對客觀的評價標(biāo)準(zhǔn)（如PS評分），歧義較大。因此，如何作到有效的臨床水平異質(zhì)性的細(xì)化是老年人非小細(xì)胞肺癌治療策略制定的關(guān)鍵。

3 小 結(jié)

綜上所述，從循證醫(yī)學(xué)角度看，老年人晚期非小細(xì)胞肺癌的化療，單藥是基礎(chǔ)，含鉑雙藥是補充?！袄夏耆朔伟钡膯栴}實質(zhì)是如何將肺癌臨床水平的異質(zhì)性有效細(xì)化，即太簡單不能說明問題，太復(fù)雜則失去臨床的可操作性。只有解決了這個問題才能使所謂的老年人晚期肺癌化療力度既不過度也不會不足。

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