楊桂元 錢祝銀

·專家筆談·

慢性胰腺炎診斷、分類、分級標(biāo)準(zhǔn)的回顧與思考

楊桂元 錢祝銀

常見的致病因素、典型臨床癥狀、影像學(xué)、病理組織學(xué)證據(jù)是慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)診斷的基本要素[1-2]。國際上，涉及到這些要素的具體診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及用于判斷疾病嚴(yán)重程度、進(jìn)行分類分級、指導(dǎo)治療、提示預(yù)后信息的分類標(biāo)準(zhǔn)則存在多種意見，極不統(tǒng)一。至今，尚沒有一個分類體系能夠達(dá)到普遍適用，涵蓋病因?qū)W、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、病理組織學(xué)、病理生理學(xué)，指導(dǎo)嚴(yán)重程度分級，提供治療策略選擇等多方面的要求[1,3]。

一、CP診斷、分類、分級標(biāo)準(zhǔn)的回顧

1．馬賽(Marseille)標(biāo)準(zhǔn)：1963年在馬賽舉行的胰腺疾病會議上首次將胰腺急、慢性炎癥的概念區(qū)分開來：病因消除后，臨床特征、組織學(xué)改變能夠恢復(fù)正常為急性；而CP則需具備持續(xù)存在的組織學(xué)改變。該標(biāo)準(zhǔn)將疾病鑒別與組織學(xué)指標(biāo)(病變能否最終消除)聯(lián)系到一起，對胰腺功能的關(guān)注不夠，對于無法獲得組織學(xué)檢查證據(jù)的病例存在診斷困難。對影像學(xué)表現(xiàn)(尚未起步)、進(jìn)一步分類等信息基本未做描述，對疾病嚴(yán)重度判斷、分級、指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后的作用更是微乎其微。它的價值更多的在于定義CP而不是對其分類[1,4]。

2．劍橋(Cambridge)標(biāo)準(zhǔn)：該標(biāo)準(zhǔn)充分體現(xiàn)并整合了影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，CT、ERCP等影像學(xué)指標(biāo)被納入分類和疾病嚴(yán)重度分級體系[4-5]。胰腺炎被簡化為急性和慢性兩種。急性可再分為輕型和重型，慢性可依據(jù)影像學(xué)(CT和ERCP)表現(xiàn)細(xì)分嚴(yán)重度。但是沒有從病因?qū)W層面對CP的不同類型做出區(qū)分，對胰腺功能指標(biāo)不夠重視，沒有從功能方面做出分級的評價，雖然標(biāo)準(zhǔn)制定后陸續(xù)有部分研究提出一些方案(比如根據(jù)酶分泌量、碳酸氫鹽濃度、糞便脂肪測定指標(biāo)分為輕、中、重三個等級)，但是沒有得到廣泛推行。

該標(biāo)準(zhǔn)對不確定性疾病(equivocal)和處于疾病早期的病例缺乏準(zhǔn)確的診斷效果。在實際使用中，如果需要比較一些特殊類型的病例，比如癥狀典型但胰腺導(dǎo)管形態(tài)正常、胰腺功能也正常的病例，也暴露出了明顯的局限性[1,5]，雖然直到現(xiàn)在，這種特例仍然是CP診斷的難點。而過多依賴影像指標(biāo)的弊端是：在實際應(yīng)用中，由于各中心采用的成像技術(shù)可能大相徑庭，即便對同一技術(shù)指標(biāo)的判斷也存在較大的主觀性，因此可比性不足。

3．改良馬賽(revised Marseille)標(biāo)準(zhǔn)：改良馬賽1984標(biāo)準(zhǔn)[6]取消了“慢性復(fù)發(fā)性胰腺炎”，添加“梗阻性CP”，在重視組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)的基礎(chǔ)上，增加了對胰腺功能和臨床特征的解釋，以腹瀉和糖尿病指示胰腺功能的損失，以持續(xù)腹痛指示臨床特征。因為沒有哪個指標(biāo)可以準(zhǔn)確歸結(jié)于某個病因，故沒有采用病因分類法(梗阻性CP除外)。該標(biāo)準(zhǔn)雖然對急性胰腺炎復(fù)發(fā)和CP發(fā)作仍沒有辦法仔細(xì)區(qū)分，但已經(jīng)形成了急性胰腺炎很少持續(xù)發(fā)展為CP的認(rèn)識[5-6]。

4．馬賽-羅馬(Marseille-Rome)標(biāo)準(zhǔn)：該標(biāo)準(zhǔn)除了前述“梗阻性CP”外，還提出了“慢性鈣化性胰腺炎”和“慢性炎癥性胰腺炎”這兩個名詞，將CP分為三類[2,4-5]。慢性鈣化性胰腺炎以導(dǎo)管內(nèi)蛋白沉淀或栓子為特點，可以細(xì)分為遺傳性胰腺炎、營養(yǎng)性胰腺炎(熱帶胰腺炎)、高鈣血癥胰腺炎等；慢性炎癥性胰腺炎以外分泌實質(zhì)損失，彌漫性纖維化取代，伴單核細(xì)胞浸潤為特征。這三種類別基本構(gòu)成了如今CP分類的主流認(rèn)識，但認(rèn)識不深。

5．蘇黎世(Zurich)標(biāo)準(zhǔn)：該標(biāo)準(zhǔn)主要針對酒精性CP設(shè)定，涉及了病因、影像(主要參考劍橋標(biāo)準(zhǔn)中的部分內(nèi)容)及胰腺功能等指標(biāo)[7-9]。它將酒精性CP的診斷分為確診和疑似兩類，有助于提高診斷準(zhǔn)確性，疑似病例需要經(jīng)常長期隨訪動態(tài)觀察才能確診[8]。一部分因癥狀不典型而容易被傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)忽略的早期酒精性CP能夠被納入視野，但對非酒精性CP適用局限顯而易見。它還提出，將“早期(early)、輕度(mild)、微小(minimal)”這些模糊的概念用于劃分CP是不精確的，易于混淆誤導(dǎo)，應(yīng)該盡量避免；而“鈣化前(precalcific)”這類涉及病理學(xué)較為準(zhǔn)確的概念可以繼續(xù)使用。

6．美國中西部多中心胰腺研究小組TIGAR-O病因分類方法(TIGAR-O v1.0)：這實際上并不是一個診斷或分級標(biāo)準(zhǔn)[1,10]。它將CP歸納為六大類：毒物代謝性(toxic)、特發(fā)性(idiopathic)、遺傳性(genetic)、自身免疫性(autoimmune)、復(fù)發(fā)性和重癥急性胰腺炎相關(guān)性(recurrent)、梗阻性(obstructive)，對應(yīng)不同的易感因素。由于具備某個單獨易感因素的個體并不一定會罹患CP，因此這一標(biāo)準(zhǔn)并不具備診斷價值，它的用處是給患病人群分類，提供病因治療的研究方向和治療選擇，以及對易感人群進(jìn)行疾病預(yù)測。病因?qū)W研究短期內(nèi)很難有突破性進(jìn)展，Whitcomb曾有TIGAR-O v 2.0版的研究發(fā)表[11]，但基本沒有產(chǎn)生影響。

7．印度ABC分級(Ramesh ABC)標(biāo)準(zhǔn)：Ramesh根據(jù)有無疼痛及其他合并癥狀，以及為了指導(dǎo)治療方案的選擇，決定是采用內(nèi)科治療、替代治療還是手術(shù)或內(nèi)鏡治療，確定了這種分級方法的宗旨[12]。確診也主要有賴于影像學(xué)指標(biāo)。該原始研究雖然樣本例數(shù)較大，但是限于熱帶胰腺炎病例為主，能否適用于其他病因存在疑問；外科治療并證實為癌的病例占比較多，這些病例是否并不存在慢性炎癥也值得考慮[13]。因此，該標(biāo)準(zhǔn)被劃分為分級標(biāo)準(zhǔn)比較恰當(dāng)，只能算作指導(dǎo)治療的補(bǔ)充。

8．曼徹斯特(Manchester)標(biāo)準(zhǔn)：該標(biāo)準(zhǔn)[14]其實也是一個分級標(biāo)準(zhǔn)，與印度Ramesh ABC分級標(biāo)準(zhǔn)類似，它提出的終末期CP的概念與之也有一定程度的吻合，主要用于疾病嚴(yán)重程度的判斷以及指導(dǎo)治療方案的選擇。由于是一個單中心的，而且并非真實前瞻性的研究，有待進(jìn)一步的多中心前瞻性檢驗證實其實用性和有效性。

9．羅斯蒙(Rosemont)標(biāo)準(zhǔn)：自內(nèi)鏡超聲(EUS)技術(shù)應(yīng)用于CP的診斷、嚴(yán)重程度評估以來，一直因為囿于操作者主觀經(jīng)驗、缺乏量化標(biāo)準(zhǔn)等因素，使得結(jié)果欠缺說服力，缺乏重復(fù)性和可比性，限制了臨床使用價值：這是該標(biāo)準(zhǔn)制定的出發(fā)點[15]。它在對EUS的基本特征取得共識的基礎(chǔ)上提出，建立了一個開展相關(guān)問題的Cohort研究的平臺。雖然有待與組織病理學(xué)研究相印證，在某些概念的認(rèn)識上存在主觀性太大易于出現(xiàn)多種解讀的可能[16]，而且與傳統(tǒng)的EUS診斷標(biāo)準(zhǔn)相比在提高觀察者間認(rèn)同率上并沒有體現(xiàn)出顯著性統(tǒng)計學(xué)差異[17]，但總體來說，對于CP的診斷分類研究邁出了一大步[16]。

10．日本胰腺學(xué)會(Japan Pancreas Society)標(biāo)準(zhǔn)：JPS標(biāo)準(zhǔn)初期主要向馬賽1963標(biāo)準(zhǔn)看齊，選擇組織學(xué)、胰腺鈣化、外分泌功能不全為參考指標(biāo)。后納入ERCP、超聲、CT等影像學(xué)進(jìn)展[18]。1995修訂標(biāo)準(zhǔn)將分支胰管的形態(tài)學(xué)改變作為比主胰管改變更重要的指標(biāo)加以分析，ERCP的地位提升[18-20]。它將CP分為確診、疑似和可能三類，不涉及疾病嚴(yán)重程度的分級。臨床應(yīng)用中，只需要鑒別出確診和疑似兩種，或者基于CP發(fā)展過程的考慮，換稱為晚期和早期兩種(早期不典型，無法確診，故為疑似)[4]，疑似病例即便并未確診，仍應(yīng)開始治療并隨訪[20]。2001年修訂加入MRCP提示主胰管不規(guī)則擴(kuò)張，遠(yuǎn)端狹窄近端擴(kuò)張等指標(biāo)[4,18,21]。2009年，在確診、疑似的基礎(chǔ)上增加了“早期CP”的概念[22]，診斷的重點還是放在影像學(xué)診斷和組織學(xué)診斷上。

二、對CP診斷、治療的思考

CP病因復(fù)雜，表現(xiàn)多樣，指望一個統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)去應(yīng)付從診斷到分級乃至指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后等方方面面顯然是不現(xiàn)實的。將診斷標(biāo)準(zhǔn)與分類分級標(biāo)準(zhǔn)剖分開來，先完成診斷，再分級分類以指導(dǎo)治療是更為可行的方案[1]。

關(guān)于診斷的標(biāo)準(zhǔn)。參照其他疾病慣例，組織病理學(xué)指標(biāo)可以充當(dāng)診斷CP的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但如此一來，對于無法獲得組織樣本的病例，就無法獲得確診，必須依賴其他指標(biāo)?，F(xiàn)今組織學(xué)和影像學(xué)指標(biāo)仍然占據(jù)最為重要的地位，病因?qū)W和功能指標(biāo)是重要參考。CP的診斷可以單獨依據(jù)組織學(xué)或影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，或者聯(lián)合影像、功能和臨床指標(biāo)而確立。一般不主張單獨依據(jù)功能指標(biāo)確立診斷。

關(guān)于影像學(xué)指標(biāo)。在缺乏組織病理學(xué)指標(biāo)的情況下，ERP對CP的診斷價值最高，但對所謂的微小病變胰腺炎診斷價值有限。EUS能夠以極高的分辨率顯示胰腺結(jié)構(gòu)，同時還能采集組織樣本，評定胰腺功能，采集胰液分析分子標(biāo)記物，優(yōu)點突出。但在實際使用中，也存在這樣一些問題。正常如何界定？胰腺的組織結(jié)構(gòu)形態(tài)是會隨著年齡、體重等發(fā)生改變的。正常健康年輕人的組織形態(tài)是否正常容易判斷，但如何判定年老者、肥胖或者瘦弱者這些不曾罹患CP人群的胰腺EUS形態(tài)是否正常？不同的操作者之間如何把握統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)減小觀察者差異？這些標(biāo)準(zhǔn)化工作不做好，就難以保證EUS的準(zhǔn)確性。

組織學(xué)指標(biāo)與影像學(xué)指標(biāo)孰輕孰重？重視胰管是否比重視腺泡更重要？現(xiàn)有的影像學(xué)指標(biāo)對胰管的改變特別重視，形態(tài)、擴(kuò)張、狹窄、梗阻等都是提示CP存在的證據(jù)。但是一些研究表明，某些因素導(dǎo)致的CP腺泡受損遠(yuǎn)早于導(dǎo)管受損，比如酒精性胰腺炎最先受累的通常為腺泡，損害發(fā)生在細(xì)胞層面[4]。礙于取材困難，影像學(xué)指標(biāo)可能仍將長期占據(jù)主導(dǎo)地位。

關(guān)于胰腺功能指標(biāo)。胰腺功能如同肝臟功能一樣，具有很強(qiáng)的儲備能力，因此一旦發(fā)生胰腺功能不全，即意味著胰腺已經(jīng)遭受了顯著的破壞。再加上胰腺功能不全并不能直接導(dǎo)致CP的診斷，因此胰腺功能測試不應(yīng)該被列為CP的診斷指標(biāo)，但可以用作評判CP嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)，以及用于指導(dǎo)治療[1]。關(guān)于胰腺功能測定的金標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是采取十二指腸插管這種具有侵襲性的方法。其他的無管測試存在著無法忽視的偏倚。

診斷的難點所在。我們現(xiàn)有的所有關(guān)于確診CP的定義基本上都是基于疾病在病程較晚階段的表現(xiàn)(臨床特點、組織形態(tài)學(xué)改變等)作出的，因為表現(xiàn)典型，而且病變基本不可逆轉(zhuǎn)，因此，這部分病例診斷并不困難。但使臨床治療面臨極大的困難，處理疾病手段有限，造成了CP一旦診斷即無法徹底治愈的錯覺。因此CP診斷的難點在于早期、輕微病變CP的確診，以及與急性胰腺炎發(fā)作的鑒別。比如，如何把CP病例從僅具備胰性疼痛癥狀、胰腺惡性疾病、新痊愈的急性胰腺炎病例中鑒別出來，及早干預(yù)，延緩病情進(jìn)展。不難看出，采用蘇黎世、JPS標(biāo)準(zhǔn)的理念，將疾病分為確診和疑似，可以便于將疾病早期納入管理，實施干預(yù)治療，對潛在疾病群體最有幫助，避免付出部分在獲得確診之前的病例以及無法獲得確診的病例不能進(jìn)入分類分級步驟、無法遵循恰當(dāng)?shù)闹改辖o予治療和隨訪的代價。如今，JPS將這個早期干預(yù)的理念甚至進(jìn)一步推進(jìn)，提出“早期CP”的概念，值得學(xué)習(xí)。

診斷明確后，疾病如何分類是個難題。分類的目的，除了指導(dǎo)治療，還有指導(dǎo)預(yù)防以及篩檢等方面的意義。目前仍以組織形態(tài)、病理特征為分類依據(jù)，分為三種：鈣化性CP、梗阻性CP、自身免疫性CP[23-27]。鈣化性CP，無法提供準(zhǔn)確的病因信息，需要進(jìn)一步細(xì)分，病因指標(biāo)這時作為重要的補(bǔ)充，有助于明確高危人群，提出預(yù)防措施。

疾病分級也仍然是個有待完善的話題。大多數(shù)時候，CP被簡單地分為輕、中、重度三級，概念模糊。越來越多的證據(jù)表明，將CP簡單的分為輕、中、重度不光缺乏準(zhǔn)確的標(biāo)準(zhǔn)界限，也沒有太多的實際意義，不能指導(dǎo)治療。

也有將CP分為早期和終末期。早期可無典型癥狀，但發(fā)展到終末期，除了胰腺實質(zhì)的改變，胰腺外分泌和內(nèi)分泌功能不全，還會合并胰外的表現(xiàn)，比如膽總管遠(yuǎn)端狹窄、門靜脈血栓、區(qū)域性門脈高壓癥等。這些胰外表現(xiàn)也會顯著地影響CP病患的治療選擇和預(yù)后。一個合理的分級系統(tǒng)無法對治療選擇提供指導(dǎo)是不應(yīng)該的，因此需要納入這些指標(biāo)，Ramesh標(biāo)準(zhǔn)在這一點上值得參考。根據(jù)具體的功能損害和有無胰外表現(xiàn)細(xì)分[14,28]，在治療方案的選擇上更有意義。

總之，CP是一種太過復(fù)雜的疾病。診斷的確立就已經(jīng)十分困難，在此基礎(chǔ)上，建立合理的分類分級標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到對治療、預(yù)防的最佳指導(dǎo)效果就更不容易了。我國的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展起步晚，涵蓋內(nèi)容不夠全面精確，學(xué)者們囿于自身經(jīng)驗，處理實例時往往并沒有十足的把握，常常出現(xiàn)遺漏甚至判斷錯誤，應(yīng)對策略不夠合理。制定一個合理的標(biāo)準(zhǔn)，并在大范圍內(nèi)推廣勢在必行并且需求極為迫切。在我國實際情況的基礎(chǔ)上借鑒這些已有的經(jīng)驗意義重大。

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10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.05.001

210029 南京，江蘇省中醫(yī)院普外科(楊桂元)；南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院膽胰外科(錢祝銀)

楊桂元，Email:johnsonyyy@163.com

2012-02-10)

(本文編輯：呂芳萍)