趙 輝，胡 濱，于書君，劉 穎，冷 松，孫廣慧

(1.大連醫(yī)科大學(xué) 附屬第二醫(yī)院 體檢中心，遼寧 大連 116027；2.大連醫(yī)科大學(xué) 附屬第二醫(yī)院 超聲科，遼寧 大連 116027)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是指除外酒精和其他明確肝損害因素所致的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯囊环N臨床綜合征。隨著人民飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，NAFLD的患病率明顯上升[1]。近年來(lái)有研究提出胰島素抵抗是NAFLD的發(fā)病基礎(chǔ)，提示NAFLD與2型糖尿病和代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)關(guān)系密切[1-3]。MS是一組代謝紊亂疾病, 其基本特征包括糖代謝異常、中心性肥胖、脂代謝紊亂、高血壓等。本研究對(duì)健康體檢人群隨訪觀察，以前瞻性研究方法進(jìn)一步分析和探討MS各組分與NAFLD發(fā)病的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇每年定期在大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院體檢中心行健康體檢者，于2007年6月—2008年12月對(duì)1 305例入選者取得基線資料。2011年3月—2011年12月再次收集研究對(duì)象健康體檢資料。兩次資料均完整者1 303例，本研究選擇基線調(diào)查時(shí)未患NALFD的838人進(jìn)行分析。其中男性414例，女性424例。年齡19～85歲，平均(46.46±14.15)歲。所有受試者均知情同意。

1.2 研究?jī)?nèi)容

問(wèn)卷調(diào)查：一般人口學(xué)資料、飲酒史、個(gè)人史、家族史等。由體檢當(dāng)日內(nèi)科醫(yī)師逐項(xiàng)核對(duì)登記確保準(zhǔn)確無(wú)誤。

人體測(cè)量：身高、體重、脈搏和血壓測(cè)量。按照統(tǒng)一的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)，測(cè)量身高、體重，身高測(cè)量精確到1 cm，體重測(cè)量精確到0.2 kg。計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(body mass index, BMI)=體重/身高2(kg/m2)。血壓為靜息狀態(tài)取坐位用電子血壓計(jì)(歐姆龍全自動(dòng)血壓計(jì)，型號(hào)為HEM-906，日本歐姆龍松阪株式會(huì)社)測(cè)量右肱動(dòng)脈血壓，由固定的兩位醫(yī)生測(cè)量3次，取平均值為本次血壓值。超聲檢測(cè)采用日本生產(chǎn)的HS-2000型超聲檢測(cè)儀(探頭頻率7.5 MHz/50 mm)由固定的超聲醫(yī)師對(duì)全體受檢人群進(jìn)行檢查。

實(shí)驗(yàn)室檢查：所有受試者禁食12 h后，清晨空腹采靜脈血樣。包括血尿酸(uric acid，UA)、空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)等生化指標(biāo)，采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀統(tǒng)一檢測(cè)。

1.3 相關(guān)指標(biāo)定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)

NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)脂肪肝和就酒精性肝病學(xué)組的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，并排除以下情況：(1)抗乙型肝炎表面抗原(HBsAg)或抗丙型肝炎病毒(HCV)抗體陽(yáng)性者；(2)酒精攝入量超標(biāo)者(男性>40 g/周，女性>20 g/周)；(3)病毒性肝炎、自身免疫性肝病、藥物性肝炎等慢性肝??；(4)肝臟惡性腫瘤、感染和膽道感染；(5)可能引起脂肪肝的全身性疾病等。脂肪肝超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝區(qū)近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)(強(qiáng)于腎臟和脾臟)，遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減；(2)肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；(3)肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍；(4)彩色多普勒血流顯像提示肝內(nèi)彩色血流信號(hào)減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常；(5)肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清或不完整。

MS診斷按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)(CDS2004)建議的診斷標(biāo)準(zhǔn)：具備超重或肥胖、高血糖、高血壓和血脂紊亂4項(xiàng)組成成分中的3項(xiàng)或全部者。超重或肥胖： BMI≥25 kg/m2；高血糖： FPG≥6.1 mmol/L和(或)已確診為糖尿病者；高血壓診斷為收縮壓(SBP)≥140 mmHg和(或)舒張壓(DBP)≥90 mmHg和(或)已確診為高血壓者；血脂紊亂：血TG≥1.70 mmol/L和(或)HDL-C<0.9 mmol/L(男)或<1.0 mmol/L(女)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 隨訪情況

2.2 是否發(fā)生NAFLD人群基線各代謝指標(biāo)比較

按隨訪時(shí)是否發(fā)生NAFLD分為NAFLD組和非NAFLD組。在NAFLD組基線時(shí)平均年齡高于非NAFLD者，血壓、血糖、尿酸、BMI、TC、TG和LDL-C水平新發(fā)NAFLD人群顯著高于非NAFLD組人群，HDL-C水平明顯低于非NAFLD組人群(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 兩組人群的基線代謝指標(biāo)比較Tab 1 Baseline metabolic indicators of the two group

SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；UA：血尿酸；FBG：空腹血糖；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白-膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白-膽固醇； BMI：體質(zhì)指數(shù)

2.3 基線時(shí)代謝異常的數(shù)目與新發(fā)NAFLD的關(guān)系

以基線時(shí)研究對(duì)象是否存在以下代謝異常：超重或肥胖、高血壓、高血糖、血脂紊亂和高尿酸進(jìn)行分析，有任意1種代謝異常者新發(fā)NAFLD累計(jì)發(fā)生率為36例(18.3%)、存在任意2種代謝異常者新發(fā)NAFLD累計(jì)發(fā)生率為47例(35.1%)、存在任意3種代謝異常者新發(fā)NAFLD累計(jì)發(fā)生率為28例(42.4%)、存在任意4種代謝異常者新發(fā)NAFLD累計(jì)發(fā)生率為18例(51.4%)、存在任意5種代謝異常者新發(fā)NAFLD累計(jì)發(fā)生率為2例(66.7%)。隨著基線時(shí)存在代謝異常的數(shù)量增多，新發(fā)NAFLD的累計(jì)發(fā)生率明顯增多，差異有顯著性意義(趨勢(shì)檢驗(yàn)χ2=116.89%，P<0.01)。

2.4 NAFLD危險(xiǎn)因素的二分類非條件logistic回歸分析

以是否發(fā)生NAFLD為應(yīng)變量，基線時(shí)年齡、性別、SBP、DBP、FBG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、BMI和UA為自變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，運(yùn)用前向逐步法，進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)為0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)為0.10。結(jié)果顯示，男性性別(OR= 2.51，95% CI 1.63～3.86，P<0.01)、TC(OR= 1.34，95% CI 1.07～1.68，P<0.05)、TG(OR= 1.57，95% CI 1.20～2.07，P<0.01)和BMI(OR= 1.37，95% CI 1.27～1.47，P<0.01)是發(fā)生NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討 論

NAFLD是一種常見(jiàn)慢性肝臟疾病，在世界范圍內(nèi)平均患病率為20%。隨著中國(guó)人生活水平提高，非酒精性脂肪性肝病的報(bào)道越來(lái)越多， 2004 年上海成人脂肪肝的患病率為20.82%。NAFLD不但可導(dǎo)致肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝功能衰竭, 而且與心腦血管事件關(guān)系密切。大量研究表明，NAFLD與MS的肥胖、脂代謝異常、胰島素抵抗(IR)等組分并存[4]，甚至認(rèn)為NAFLD是MS的一個(gè)臨床特點(diǎn)或肝臟表現(xiàn)。美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)己經(jīng)把NAFLD列為MS組成成分之一[5]。中國(guó)學(xué)者也有研究提出NAFLD可以作為MS組成成分之一[3]。本研究通過(guò)前瞻性研究進(jìn)一步探討MS各組分對(duì)NAFLD發(fā)生的影響。

本研究對(duì)健康體檢人群按基線時(shí)是否存在MS進(jìn)行分組，結(jié)果顯示MS組新發(fā)NAFLD的累計(jì)發(fā)生率45.98%，顯著高于無(wú)MS組的累計(jì)發(fā)生率15.58%，這種差異在不同性別中仍然存在。既往研究亦表明在MS人群NAFLD的發(fā)生率較非MS人群可高出3倍多[6]。進(jìn)一步通過(guò)對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)新發(fā)NAFLD者基線時(shí)有以下特征：年齡高于非NAFLD者；血壓、FBG、UA、BMI、TC、TG和LDL-C水平顯著高于非NAFLD者，HDL-C水平明顯低于非NAFLD者，提示代謝綜合征各組分均與NAFLD發(fā)生密切相關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)隨著代謝異常組成成分增加, NAFLD累計(jì)發(fā)生率也顯著增高(趨勢(shì)檢驗(yàn)χ2=116.89%，P<0.01)。Marceau等[7]對(duì)肥胖者的肝活檢資料也發(fā)現(xiàn)MS的組分：腹型肥胖、糖耐量減低或糖尿病、高血壓、血脂異常等指標(biāo)每增加一項(xiàng)，患者脂肪肝的危險(xiǎn)性可增加1～99倍。多個(gè)MS組分并存可能是NAFLD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。本研究通過(guò)logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，男性、TC和TG水平增高、BMI增加均與NAFLD的發(fā)病密切相關(guān)，為NAFLD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

既往研究表明肥胖、糖尿病、高脂血癥已成為NAFLD的三大主因[8]。NAFLD的發(fā)生與肥胖有密切關(guān)系，有研究提示肥胖人群發(fā)生NAFLD的機(jī)率比一般人高出4～6倍，且BMI的分布與NAFLD的檢出率之間呈直線正相關(guān)[9]。Huang等[10]研究發(fā)現(xiàn)肥胖個(gè)體的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)發(fā)病率高達(dá)79.3%。本研究表明NAFLD個(gè)體基線時(shí)BMI高于非NAFLD人群，BMI是NAFLD的主要危險(xiǎn)因素之一，證實(shí)肥胖的個(gè)體更易發(fā)生NAFLD。血脂代謝紊亂與MS和NAFLD相互促進(jìn)，高脂血癥超過(guò)肝臟代謝能力時(shí)，出現(xiàn)肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積，導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生。本研究亦表明NAFLD者基線時(shí)血脂高于非NAFLD者；TC和TG是發(fā)生NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。NAFLD的發(fā)生與糖代謝紊亂密切相關(guān)[11]。糖尿病常有胰島素分泌增多(高胰島素血癥)及對(duì)胰島素敏感性下降，即胰島素抵抗(IR)。IR是目前NAFLD發(fā)病中最重要的一個(gè)因素，這在多個(gè)研究中均得到證實(shí)[1,12]。故糖尿病成為NAFLD的重要危險(xiǎn)因素[13]。本研究結(jié)果表明，NAFLD人群FBG明顯高于非NAFLD人群，但本研究對(duì)血糖的研究局限于空腹血糖水平，缺乏餐后血糖及胰島素水平的測(cè)量指標(biāo)，不能分析糖尿病和胰島素抵抗在NAFLD發(fā)生中的影響，因此胰島素抵抗對(duì)NAFLD致病機(jī)理有待在今后的研究中進(jìn)一步隨訪觀察。

綜上所述，健康體檢人群MS的多個(gè)組分與NAFLD的發(fā)病密切相關(guān)。因此，通過(guò)改變生活方式、控制體重、血脂可能是降低未來(lái)NAFLD較為有效的措施。對(duì)于有MS的人群應(yīng)重視早期診斷和篩查，以使患者盡早獲得干預(yù)，從而降低NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

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