于 正，梁繁榮

成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，成都 610075

代謝組學(xué)在心血管疾病方面的研究進(jìn)展

于 正，梁繁榮

成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，成都 610075

代謝組學(xué)是研究生物體被擾動(dòng)后內(nèi)源性代謝物變化規(guī)律的系統(tǒng)科學(xué)，其在心血管疾病中的應(yīng)用研究成為熱點(diǎn)，有望通過對(duì)心血管病患者的代謝輪廓分析尋找到有意義的生物標(biāo)記物并探索疾病的發(fā)病機(jī)制。本文就研究現(xiàn)狀做一綜述，并對(duì)其發(fā)展前景進(jìn)行展望。

代謝組學(xué);心血管疾病

代謝組學(xué)是研究生物體被擾動(dòng)后 (如基因的改變或環(huán)境變化后)代謝產(chǎn)物 (內(nèi)源性代謝物質(zhì))種類、數(shù)量及變化規(guī)律的科學(xué)，其對(duì)生物體液中的小分子代謝物進(jìn)行高通量的檢測(cè)和數(shù)據(jù)處理，尋找代謝物與生理病理變化的相對(duì)關(guān)系，研究生物整體或組織細(xì)胞系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)代謝變化，是系統(tǒng)生物學(xué)的重要組成部分。

近年來(lái)，心血管疾病的發(fā)病率逐年增高，而年齡卻趨向于低齡化，在中國(guó)40歲以上人群的死亡原因中，心、腦血管疾病是主要因素。心血管疾病大多發(fā)病隱蔽，發(fā)病機(jī)制尚不清楚，代謝組學(xué)可以研究生物體內(nèi)的代謝變化，也許通過對(duì)內(nèi)生性代謝物變化的分析，可以明確心血管疾病的發(fā)病機(jī)制，甚至尋找到簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)的疾病檢測(cè)及預(yù)測(cè)方法。本文就代謝組學(xué)近年來(lái)在心血管疾病的診斷及病理生理探尋中所取得的進(jìn)展做一綜述。

高血壓

原發(fā)性高血壓是多基因、多因素影響的疾病，其發(fā)病機(jī)制至今未能完全闡明，Bridle等［1］采用建立在氫譜核磁共振 (1H-Nuclear Magnetic Resonance，1HNMR)基礎(chǔ)上的代謝組學(xué)方法對(duì)不同血壓水平人群進(jìn)行血清代謝組學(xué)檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，正常人與血壓偏高和高血壓患者之間存在代謝組學(xué)差異。

Akira等［2］選用自發(fā)性高血壓腦卒中大鼠 (strokeprone spontaneously hypertensive rats，SHRSP)為模型，以與模型組年齡相仿的正常血壓大鼠為對(duì)照組，使用基于1H-NMR的代謝組學(xué)方法分析兩組大鼠的尿液代謝物，得到尿樣代謝輪廓，通過主成分分析法(principal component analysis，PCA)分析復(fù)雜的NMR數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組大鼠尿液中?；撬帷⒓∷崴礁哂趯?duì)照組，但還有一些未知的代謝物濃度低于對(duì)照組，而這種未知的代謝物在區(qū)分SHRSP與正常血壓大鼠中有著重要意義，之后Akira等［3］針對(duì)這些未知的化合物又做了進(jìn)一步研究，使用配備有高保留極性化合物反相柱的液相色譜與核磁共振聯(lián)用技術(shù)(liquid chromatography-nuclear magnetic resonance，LC-NMR)系統(tǒng)分析了28周齡正常血壓大鼠的尿液，發(fā)現(xiàn)這種未知的代謝物為丁二酰牛磺酸，是正常血壓大鼠的特征，值得注意的一點(diǎn)是，遺傳性高血壓大鼠比正常血壓大鼠分泌更多的牛磺酸，但是在遺傳性高血壓大鼠的身上卻未檢測(cè)到丁二酰?；撬岬拇嬖冢?］。對(duì)于這種新型代謝物的生物性及病理生理的進(jìn)一步研究也許會(huì)有助于原發(fā)性高血壓發(fā)病機(jī)制的探索。Akira等［4］還通過基于1H-NMR的代謝組學(xué)分析了年輕的自發(fā)性高血壓大鼠 (spontaneously hypertensive rats，SHR)和正常血壓大鼠的尿液代謝輪廓，將NMR光譜數(shù)據(jù)使用總積分和肌酸酐積分標(biāo)準(zhǔn)化后，采用PCA法分析得到的加載圖可明確區(qū)分二者。肌酸酐積分標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)后可知尿液中的很多代謝物，如檸檬酸鹽、α-酮戊二酸和苯酰氨基醋酸都低于正常血壓對(duì)照組的大鼠，可以作為區(qū)分SHR與正常血壓大鼠的標(biāo)記物，這些代謝的改變可能與SHR的血壓調(diào)節(jié)有關(guān)，但是與大鼠品系差異的關(guān)系暫時(shí)還不能排除。

Lu等［5］用氣象色譜-飛行時(shí)間質(zhì)譜 (gas chromatography/time-of-flight mass spectrometry，GC/TOFMS)代謝組學(xué)分析了SHR與正常血壓小鼠的血漿代謝物，以及SHR與年齡相關(guān)的代謝變化，共187個(gè)峰值去卷積后被定量，其中78個(gè)被識(shí)別，使用PCA和偏最小二乘法-判別分析 (projection to latent structure partial least-squares discriminant analysis，PLS-DA)處理GC/TOFMS數(shù)據(jù)，結(jié)果表明棕櫚酸、亞油酸、油酸、硬脂酸、3-羥丁酸、肌酸酐、赤蘚糖、肌肉肌醇、維生素E、谷固醇、非酯化膽固醇等代謝物在模型組和對(duì)照組的血漿中含量有著明顯的不同，相對(duì)于正常血壓小鼠，SHR血漿中的非飽和脂肪酸含量明顯增高，并且這些代謝物的水平在10～18周的SHR血漿中亦有增高。這種游離脂肪酸和高血壓的相關(guān)性提示，游離脂肪酸是高血壓疾病的潛在生物標(biāo)記物，而且其在自發(fā)性高血壓的發(fā)展中起著重要的作用。

以上研究表明，代謝組學(xué)是鑒別潛在生物標(biāo)記物和研究高血壓病理過程的有力工具，而脂肪酸有可能成為識(shí)別高血壓的生物標(biāo)記物，并且通過對(duì)脂肪酸代謝途徑的進(jìn)一步研究可以深入了解高血壓的發(fā)病機(jī)制。

高脂血癥

脂質(zhì)在真皮沉積會(huì)引起黃色瘤，長(zhǎng)期的血脂增高會(huì)引起動(dòng)脈粥樣硬化，產(chǎn)生冠心病和周圍血管病，但是大多數(shù)高脂血癥患者并無(wú)明顯的癥狀和體征。Zhang等［6］采用氣相色譜-質(zhì)譜法 (gas chromatography-mass spectrometry，GC-MS)結(jié)合多元統(tǒng)計(jì)分析對(duì)飲食誘導(dǎo)的高脂血癥大鼠代謝物進(jìn)行分析，取大鼠高脂飲食前及高脂飲食期間0、7、14、21、28d的血漿，通過工具檢驗(yàn)其血脂水平，利用GC-MS代謝組學(xué)分析，使用PCA和PLS-DA處理數(shù)據(jù)，41種內(nèi)生代謝物被分離、鑒定及定量，并認(rèn)為潛在的生物標(biāo)記物有:β-羥基丁酸、酪氨酸和肌酸酐。這說(shuō)明代謝組學(xué)可以全面提供動(dòng)物模型疾病進(jìn)程的生物化學(xué)輪廓，利用代謝組學(xué)去識(shí)別病理生理狀態(tài)有可能建立一個(gè)新的早期診斷人類疾病的方法學(xué)。

冠心病

心肌缺血的診斷對(duì)于冠心病診斷和治療方法的選擇都非常重要，隨著代謝組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，研究人員希望可以通過代謝組學(xué)的方法找到鑒別心肌缺血的生物標(biāo)記物。Sabatine等［7］用液相色譜質(zhì)譜聯(lián)機(jī)(LC/MS)分析了36例患者運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)前后血液中的代謝產(chǎn)物，將其中18例經(jīng)心肌灌注顯像診斷為可誘導(dǎo)性心肌缺血的患者作為試驗(yàn)組，剩余18例正常者為對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)后，乳酸和一些代謝物包括骨骼肌一磷酸腺苷的分解代謝在兩組都增加，但是還有多種代謝物在試驗(yàn)組中明顯增多或減少，而在對(duì)照組中無(wú)改變，并發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)負(fù)荷前后兩組代謝產(chǎn)物的變化趨勢(shì)出現(xiàn)不一致，檸檬酸循環(huán)的23個(gè)中間代謝物有6種變化顯著，其中就包括檸檬酸，其可以準(zhǔn)確區(qū)分試驗(yàn)組與對(duì)照組，這提示心肌缺血可能與能量代謝有關(guān)。

Barba等［8］利用基于NMR的代謝組學(xué)方法預(yù)測(cè)懷疑患有冠心病的患者是否會(huì)發(fā)生運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心肌缺血，該研究選取了31例懷疑有勞力型心絞痛但是無(wú)心肌梗死的患者，其中22例經(jīng)單光子放射計(jì)算機(jī)斷層顯像顯示有可逆的心肌灌注缺損者作為試驗(yàn)組，無(wú)可逆的心肌灌注缺損的9例作為對(duì)照組，兩組患者年齡與臨床癥狀都相似，運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)后都達(dá)到了最大心率，結(jié)果顯示84%的患者可以被PLS-DA分析方法正確區(qū)分，主要的區(qū)分成分是乳酸鹽，葡萄糖，一部分甲基、亞甲基脂和長(zhǎng)鏈氨基酸。說(shuō)明代謝組學(xué)分析可以預(yù)測(cè)懷疑患有冠心病患者的運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)性心肌缺血的發(fā)生，從而做到早期預(yù)防。

目前冠心病的診斷方法主要是冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，是冠心病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，確診率高，但是有創(chuàng)傷性，Brindle等［9］通過1H-NMR的模式識(shí)別方式分析血漿可以正確診斷冠心病，還可以評(píng)價(jià)其嚴(yán)重程度，其特異性大于90%。該研究認(rèn)為代謝組學(xué)可以作為一項(xiàng)精確的、非侵襲性的診斷冠心病的技術(shù)應(yīng)用于臨床，而且適用于群體篩查以及療效的評(píng)估。

心力衰竭

Kang等［10］通過基于核磁共振的代謝組學(xué)方法分析了缺血性心力衰竭患者的尿液代謝物，試圖了解心力衰竭的代謝途徑，找到其特征性標(biāo)記物，該研究將15例原發(fā)性缺血性心力衰竭患者作為試驗(yàn)組，20例健康者作為對(duì)照組，分析數(shù)據(jù)后結(jié)果顯示，心力衰竭組醋酸鹽和丙酮水平較健康組高，并且還伴有甲基丙二酸的代謝紊亂。心力衰竭患者與健康組相比，尿液中還有胞嘧啶和苯乙酰甘氨酸的升高與1-甲基煙酰胺的降低。心力衰竭患者檸檬酸循環(huán)代謝物和脂肪酸代謝的改變提示與能量代謝有關(guān)。

充血性心力衰竭可導(dǎo)致心肌重構(gòu)，增加心房纖顫的敏感性，但目前對(duì)其潛在的機(jī)制卻了解甚少。De Souza等［11］應(yīng)用高通量的蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)分析了假手術(shù)組的充血性心力衰竭狗的左心室心肌細(xì)胞和組織，蛋白質(zhì)提取物使用雙向凝膠電泳分析，心臟的代謝物由高分辨率的NMR分析，發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)廣泛發(fā)生變化，結(jié)蛋白和細(xì)絲蛋白的碎片提示結(jié)構(gòu)損害，而且電子顯微鏡也證實(shí)了這一點(diǎn)。心臟保護(hù)的熱休克蛋白也發(fā)生了廣泛的改變，一些蛋白(HSP27、HSP60、HSP70)快速增加，而另一些蛋白 (GRP78、α-B-crystallin、HSP90)延遲增加，蘋果酸脫氫酶 (DH)、α-/β-烯醇酶和丙酮酸脫氫酶(E1的α-亞基組成部分)的早期上調(diào)和大量酶的推遲下調(diào)以及伴隨的代謝變化提示針對(duì)代謝應(yīng)激有一個(gè)不斷變化的適應(yīng)性反應(yīng)，早期代謝表達(dá)的變化表明充血性心力衰竭的發(fā)展誘導(dǎo)葡萄糖和丙氨酸濃度的增加，并得出結(jié)論，充血性心力衰竭導(dǎo)致心房蛋白組和代謝組發(fā)生事件依賴性變化，這為深入了解導(dǎo)致心律失常的心肌重構(gòu)的分子機(jī)制做出了貢獻(xiàn)。

動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是多種原因引起的復(fù)雜性疾病，不僅與遺傳有關(guān)，環(huán)境也是很重要的因素之一，研究?jī)?nèi)生化合物的代謝變化可以深入了解動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。Zha等［12］用GC/MS分析高脂飲食喂養(yǎng)的倉(cāng)鼠血清代謝物，使用PCA和PLS-DA處理數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示模型動(dòng)物從正常發(fā)展到高膽固醇血癥，進(jìn)一步發(fā)展為早期的動(dòng)脈粥樣硬化，都是具有時(shí)間依賴性的，21種化合物被檢測(cè)到可以作為動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的生物標(biāo)記物。這些鑒定的化合物提示，氨基酸新陳代謝和脂肪酸氧化在膽固醇超載后明顯被擾亂，這些數(shù)據(jù)提供了高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化連續(xù)性的病理生理過程的新信息。

討 論

自從1999年代謝組學(xué)被提出及運(yùn)用于各個(gè)領(lǐng)域后，如每項(xiàng)技術(shù)一樣，代謝組學(xué)在不斷地發(fā)展和完善，在進(jìn)行代謝組學(xué)研究的過程中，所用的樣本基本上都是生物體液，如血液、尿液、淚液、唾液等，標(biāo)本的易采集性也為代謝組學(xué)的發(fā)展提供了良好的基礎(chǔ)，但是是否體液的代謝物就能充分反映生物體的代謝狀態(tài)呢?與生物體組織相比，是否會(huì)遺漏某些重要的信息呢?肝臟對(duì)大多數(shù)生化反應(yīng)來(lái)說(shuō)是很重要的組織器官，其對(duì)代謝組學(xué)的研究意義引起了很多科學(xué)家的關(guān)注，但是將肝組織應(yīng)用于代謝組學(xué)的研究中，最棘手的問題是選用合理的有機(jī)溶劑將其溶解及提取。Gu等［13］通過實(shí)驗(yàn)得到提取率最高的溶劑為甲醇-水，然后將高脂血癥倉(cāng)鼠和對(duì)照組正常倉(cāng)鼠身上提取的肝組織使用有機(jī)溶劑溶解，利用GC/TOF-MS分析其代謝變化，使用PCA和PLS-DA處理數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)相較于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組的代謝物有明顯變化。對(duì)比同一只動(dòng)物的肝組織和血清代謝物，發(fā)現(xiàn)有相同的生物標(biāo)記物，而肝的代謝物提供了更多的補(bǔ)充信息。研究結(jié)果提示，肝臟的代謝組學(xué)是一項(xiàng)很有意義的技術(shù)，其所提供的信息比生物體液更加豐富，檢測(cè)組織的代謝組學(xué)方法對(duì)于代謝組學(xué)的研究來(lái)說(shuō)非常重要，系統(tǒng)的生物流體分析和自身組織分析相結(jié)合意義深遠(yuǎn)。

代謝組學(xué)的發(fā)展不僅止于此，還包括技術(shù)和數(shù)據(jù)分析方法的提高，這些都促進(jìn)代謝組學(xué)更好地運(yùn)用于其他研究領(lǐng)域。在心血管疾病的研究中，近年來(lái)代謝組學(xué)使用無(wú)創(chuàng)的方法尋找疾病的生物標(biāo)記物，甚至比傳統(tǒng)的檢測(cè)方法更加敏感，提高了疾病的確診率，但是具有挑戰(zhàn)性的下一步是:被檢測(cè)到的代謝物是生物標(biāo)記物還是引向了未知的另一個(gè)病理過程?如心血管疾病普遍為大家所接受的指標(biāo)為總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等，針對(duì)這些高危因素所采取的措施已經(jīng)降低了心血管疾病的發(fā)病率和死亡率，但是Bernini等［14］在近期研究中發(fā)現(xiàn)，使用代謝組學(xué)的方法，除了可以通過這些常見的普通標(biāo)記物將高血壓受試者區(qū)分為高危組和低危組外，3-羥基丁酸、α-酮戊二酸、蘇氨酸以及二甲甘氨酸等以往被認(rèn)為與心血管疾病無(wú)關(guān)的代謝物也可達(dá)到同樣的目的。這個(gè)結(jié)果是否提示心血管疾病還有其他的危險(xiǎn)因素沒有被發(fā)現(xiàn)?或者還存在某些未知的機(jī)制?都值得進(jìn)一步研究。

展 望

心血管疾病 (包括腦血管病)的死亡率已居各種疾病之首，并且還在逐年上升，因此勢(shì)必成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。但是迄今多種心血管疾病的發(fā)病機(jī)制仍不明確，缺乏特效的治療方法和藥物，病死率和病殘率高，預(yù)后差［15］，這種現(xiàn)狀急切需要改變。伴隨基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)的研究及發(fā)展，研究人員在同樣的指導(dǎo)思想下提出了代謝組學(xué)，因其主要關(guān)注的是代謝物，而基因和蛋白表達(dá)的微小改變都會(huì)在代謝物上得到放大，代謝物的數(shù)量級(jí)又遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于基因和蛋白的數(shù)目，從而彌補(bǔ)了基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等微觀研究中的缺點(diǎn)。

代謝組學(xué)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用不僅可用于診斷，還可以評(píng)估疾病的臨床病程、患者的預(yù)后、手術(shù)或者藥物的療效等，而了解代謝的特征模式還可以幫助人們了解疾病的病理進(jìn)程，拓寬對(duì)特殊疾病的認(rèn)識(shí)，因此通過代謝組學(xué)對(duì)心血管疾病的研究，希望可以更進(jìn)一步地了解心血管疾病的發(fā)病機(jī)制，從而探索到有效的治療方法和藥物，評(píng)估相應(yīng)治療的效果。

代謝組學(xué)研究起步不久，還有很多缺點(diǎn)，如:不能將生物體內(nèi)的代謝物全面涵蓋，有可能導(dǎo)致信息的丟失;代謝物受環(huán)境因素影響多，波動(dòng)大，導(dǎo)致數(shù)據(jù)可信度不高等，但是隨著越來(lái)越多的科研人員開始進(jìn)行深入的研究，代謝組學(xué)必將會(huì)有非常廣闊的前景，不僅能幫助人們了解生物體中各種復(fù)雜的相互作用和代謝關(guān)系，還能在臨床上發(fā)揮更大的作用。

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Research Advance in Application of Metabonomics in Cardiovascular Diseases

YU Zheng，LIANG Fan-rong

College of Acu-Moxibustion and Tuina of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 610075，China

LIANG Fan-rong Tel:028-66875812，E-mail:lfr@cdutcm.edu.cn

Metabonomies is a systematic science that mainly studies the dynamic changes of endogenous metabolites after a biological system is stimulated or disturbed.Its application in cardiovascular diseases has increasingly been explored，with an attempt to find valuable biomarkers and explore the underlying pathogenesis of cardiovascular diseases by profiling the metabolism in these patients.This article summarized recent advances in this topic and outlines prospects for future developments.

metabonomies;cardiovascular disease

Acta Acad Med Sin，2012，34(4):413-417基金項(xiàng)目:國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目 (973計(jì)劃)(2012CB518500)Supported by the National Basic Research Program of China(973 Program)(2012CB518500)

梁繁榮 電話:028-66875812，電子郵件:lfr@cdutcm.edu.cn

R54

A

1000-503X(2012)04-0413-05

10.3881/j.issn.1000-503X.2012.04.020

2011-08-31)

·論 著·