陳麗芳，黃淑萍，王 倩，張 潔

(天津市海河醫(yī)院，天津 300350)

利福平與口服降糖藥的相互作用*

陳麗芳，黃淑萍，王 倩，張 潔

(天津市海河醫(yī)院，天津 300350)

肺結(jié)核和糖尿病均為臨床常見(jiàn)病及多發(fā)病，抗結(jié)核藥與降糖藥合用會(huì)導(dǎo)致降糖藥的代謝異常。利福平具有選擇性和多向性的藥物代謝誘導(dǎo)劑，具有誘導(dǎo)肝臟多種代謝酶的作用。降糖藥的代謝多通過(guò)肝臟代謝，少數(shù)通過(guò)腎臟代謝，因此會(huì)受到利福平的影響，干擾糖尿病病人的血糖控制。血糖控制程度對(duì)肺結(jié)核療效有較大影響。因此，了解抗結(jié)核藥與降糖藥之間的相互作用關(guān)系，預(yù)防和減少藥物間的相互作用，最大限度地提高藥物的有效性和安全性，對(duì)兩病并發(fā)的治療具有不可忽視的臨床意義。

利福平，降糖藥，相互作用，藥物代謝誘導(dǎo)劑

肺結(jié)核和糖尿病均為臨床常見(jiàn)病及多發(fā)病。糖尿病病人由于體內(nèi)代謝紊亂，導(dǎo)致肌體殺菌和抑菌能力降低，容易引發(fā)各種感染性疾病，尤其是結(jié)核菌的感染。近年來(lái)我國(guó)肺結(jié)核疫情下降緩慢，糖尿病發(fā)病率逐年增加，而且隨著我國(guó)人口老齡化及生活方式的改變，糖尿病及肺結(jié)核病均呈上升趨勢(shì)，導(dǎo)致糖尿病并發(fā)肺結(jié)核患者人數(shù)逐年增多，糖尿病的新發(fā)肺結(jié)核患者是非糖尿病患者的2～5倍［1］。所以糖尿病與結(jié)核病之間的關(guān)系，以及兩病并發(fā)的診斷與治療日益受到重視。目前部分抗結(jié)核藥可以影響糖代謝或是影響降糖藥的藥效發(fā)揮，從而加速糖尿病的發(fā)生、發(fā)展及惡化。因此，了解抗結(jié)核藥與降糖藥之間的相互作用關(guān)系，對(duì)兩病并發(fā)的治療具有不可忽視的臨床意義。

傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物利福平、異煙肼、吡嗪酰胺均影響肝藥酶活性，其中利福平是一個(gè)具有選擇性和多向性的藥物代謝酶誘導(dǎo)劑，具有誘導(dǎo)肝臟多種代謝酶的作用［2］，影響最大的是 CYP3A4，最高可達(dá) 55.1 倍。利福平對(duì)酶系的影響詳見(jiàn)表1。

表1 利福平對(duì)CYP酶的誘導(dǎo)影響

1 磺酰脲類

磺酰脲類降糖藥是目前臨床上廣泛使用的口服降糖藥，在體內(nèi)通過(guò) CYP2C9酶代謝，不同基因型CYP2C9酶代謝活性的差異，是造成患者所需黃酰脲類降糖藥劑量個(gè)體差異大的因素之一，利福平對(duì)肝藥酶C族酶系的影響導(dǎo)致了其對(duì)這類藥物產(chǎn)生誘導(dǎo)代謝作用。

1.1 甲苯磺丁脲 甲苯磺丁脲是第一代磺酰脲類降糖藥，其代謝產(chǎn)物以羧基化產(chǎn)物的形式經(jīng)尿液排出。CYP2C9基因多態(tài)性對(duì)甲苯磺丁脲的代謝能力具有顯著影響，由此不同CYP2C9基因型個(gè)體的甲苯磺丁脲藥效學(xué)也會(huì)有所區(qū)別。另甲苯磺丁脲已是目前常用的2C9探針?biāo)幹?，在?guó)外，用于檢測(cè)人體內(nèi)CYP2C9的酶活性［3，4］。

當(dāng)利福平與甲苯磺丁脲合用時(shí)則可促進(jìn)后者在肝臟內(nèi)的滅活，不論2C9屬于哪種基因表型，清除率都以中位數(shù)1.9(1.1 ～4.8)的速度增加［5］，從而降低甲苯磺丁脲的降糖效果。

1.2 格列本脲 格列本脲在肝內(nèi)代謝為具有降糖活性順式和反式－3－羥基格列本脲。格列苯脲在口服清除率、Cmax、AUC(0－∞)、t1/2、CL/F 等藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［6］。

利福平與格列苯脲合用時(shí)，格列苯脲的AUC降低39%，最大峰濃度降低22%，但是血糖濃度也降低36%。研究者認(rèn)為可能是利福平抑制了2C9或者P－糖蛋白，也可能是對(duì)二者都有抑制［7］。另有研究［8］顯示:單次口服利福平和格列苯脲，大大增大格列苯脲及其代謝產(chǎn)物的AUC，血糖水平也明顯低于單用格列苯脲的水平。這一作用結(jié)果可能是利福平對(duì)P－蛋白的抑制作用掩蓋了其對(duì)2C9的誘導(dǎo)代謝效應(yīng)，使得格列苯脲及其代謝產(chǎn)物的AUC增加，因此血糖水平降低，和沒(méi)有誘導(dǎo)作用狀況下的類似。

1.3 格列吡嗪 格列吡嗪具有吸收快、半衰期短等藥代動(dòng)力學(xué)特征，在體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝為無(wú)活性的芳香羥基化產(chǎn)物。同時(shí)服用格列吡嗪和利福平時(shí)，受試者中僅有1人出現(xiàn)低血糖癥狀，而同一批受試者在單獨(dú)服用格列吡嗪時(shí)有4人出現(xiàn)了低血糖癥狀。研究［7］數(shù)據(jù)顯示:CYP2C9誘導(dǎo)劑能加速格列吡嗪在人體內(nèi)的消除速率。利福平明顯降低格列吡嗪的血藥濃度(降幅為22%)，并且縮短其半衰期(半衰期由原來(lái)的3.0 h縮短為1.9 h)。因此，單獨(dú)使用格列吡嗪的低血糖發(fā)生率高于合用利福平，當(dāng)合用利福平時(shí)需調(diào)整格列吡嗪的用量，以達(dá)到控制血糖的要求。

1.4 格列美脲 格列美脲為第三代磺酰脲類長(zhǎng)效降糖藥，體內(nèi)由CYP2C9酶代謝為具有活性的環(huán)己基羥甲基衍生物，然后再由細(xì)胞質(zhì)中的酶進(jìn)一步氧化代謝為無(wú)活性的羥甲基乙羧衍生物。利福平與格列美脲合用，格列美脲藥時(shí)曲線下面積降低，降幅為34%，清除半衰期縮短25%，但是這一相互作用在健康人的表現(xiàn)不是特別顯著［9］。有可能這一相互作用的臨床意義是有限的。

1.5 格列齊特 格列齊特為第二代磺脲類口服降血糖藥，對(duì)正常人和糖尿病患者均有降血糖作用。還能改善糖尿病人眼底病變以及代謝和血管功能的紊亂。因此，該藥多用于糖尿病伴有血管病變的患者。利福平對(duì)格列齊特的作用影響可能是最明顯的，Park JY［10］的一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的試驗(yàn)表明，利福平與格列齊特合用，格列齊特的藥時(shí)曲線下面積可減小70%，峰濃度減少43%，消除半衰期由9.5 h縮短為3.3 h，清除率大約增加4倍。

2 噻唑烷二酮類

噻唑烷二酮類降糖藥目前上市的有吡格列酮和羅格列酮，通過(guò)改善胰島素的敏感性而達(dá)到降糖的目的，該類藥物主要經(jīng)肝藥酶代謝，因此肝藥酶抑制劑或誘導(dǎo)劑都可能會(huì)對(duì)此類藥物的藥動(dòng)藥效學(xué)產(chǎn)生影響。

2.1 吡格列酮 吡格列酮具有高選擇性，可通過(guò)激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素作用組織γ中的型受體，而調(diào)節(jié)胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，控制葡萄糖的生成、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。該藥與利福平合用，可減少吡格列酮的藥時(shí)曲線下面積54%，消除半衰期由4.9h縮短到2.3 h，而對(duì)于峰濃度和達(dá)峰時(shí)間似乎沒(méi)有影響［11］，因此，可以在開(kāi)始或者停用利福平時(shí)隨時(shí)調(diào)整用藥劑量。

2.2 羅格列酮 一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的隨機(jī)安慰劑對(duì)照交叉試驗(yàn)［12］表明，利福平通過(guò)誘導(dǎo)CYP2C8活性，降低羅格列酮的生物利用度，使羅格列酮的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(Tmax)減少28%，曲線下面積(AUC)降低54%，清除半衰期縮短50%。兩者合用可減弱羅格列酮的降糖效果，因此在開(kāi)始或停用利福平時(shí)，應(yīng)調(diào)整羅格列酮?jiǎng)┝?，并密切監(jiān)測(cè)血糖。

3 格列奈類

臨床上常用的格列奈類藥物主要有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。格列奈類與磺酰脲類作用機(jī)制相似，不同的是，格列奈類具有“快開(kāi)－快閉”的特性，起效快，作用持續(xù)時(shí)間短且可顯著降低糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。瑞格列奈主要通過(guò) CYP3A4和CYP2C8代謝，那格列奈70%通過(guò)CYP2C9代謝，其余30%通過(guò)CYP3A4及CYP2D6代謝。

3.1 瑞格列奈 利福平是CYP的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，研究中［13］，與瑞格列奈基線水平相比，連續(xù)口服利福平(600 mg，qd)7 d，第7日或第8日單劑量口服瑞格列奈4 mg，患者瑞格列奈AUC中位數(shù)分別下降50%和80%。與單獨(dú)服用瑞格列奈相比，同服利福平可使單劑量口服瑞格列奈4 mg的AUC下降32%，Cmax下降26%，但是降糖效應(yīng)與安全性幾乎沒(méi)有發(fā)生變化［14］。相反，在連續(xù)口服利福平(600 mg，qd)5 d的隨機(jī)、雙交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)的研究中［15］，與安慰劑相比，連續(xù)口服利福平5 d可導(dǎo)致第6日單劑量口服瑞格列奈0.5 mg的AUC下降57%，Cmax下降41%，并且相應(yīng)降低瑞格列奈的降糖效應(yīng)。同服利福平對(duì)瑞格列奈的降糖效應(yīng)幾乎無(wú)影響，單連服利福平5 d，可降低第6日單劑量口服瑞格列奈的降糖效應(yīng)，由此可見(jiàn)，在連續(xù)給利福平最后同時(shí)服用瑞格列奈和利福平會(huì)降低后者的誘導(dǎo)效應(yīng)，建議服用瑞格列奈的2型糖尿病患者在開(kāi)始或者停止使用利福平時(shí)加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測(cè)。

3.2 那格列奈 那格列奈口服后被迅速吸收，15 min起效，血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)97% ～99%，主要經(jīng)混合功能氧化酶系代謝，在代謝中起主要作用的是CYP2C9，其次是CYP3A4。利福平與那格列奈合用，利福平通過(guò)抑制CYP2C9和CYP3A4使那格列奈的AUC減少24%，但只輕度降低那格列奈的血藥濃度，對(duì)其降糖作用并無(wú)顯著影響［16］。

4 雙胍類

二甲雙胍是目前糖尿病的一線用藥，并因?yàn)槎纂p胍的作用機(jī)制而受到醫(yī)生的青睞，SK Cho等［17］一項(xiàng)有關(guān)二甲雙胍在使用利福平之前和使用之后第1日、第2日和第13日、第14日的相互作用研究表明:雖然二甲雙胍不被肝藥酶所代謝，對(duì)利福平影響肝藥酶的作用不太敏感。但是利福平可通過(guò)正向調(diào)節(jié)OCT1的肝臟表達(dá)4.1倍，間接的影響二甲雙胍的吸收和藥效，使得藥時(shí)曲線下面積增加54.5%，腎清除率升高16%。

另外，利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和鏈霉素等均可導(dǎo)致肝(腎)損害，從而影響糖代謝，使血糖、尿糖增高，促進(jìn)隱性糖尿病向顯性糖尿病發(fā)展，并且可能使糖尿病患者的病情難以控制。同樣糖尿病患者可并發(fā)多器官病變，尤其肝腎功能障礙，給抗結(jié)核藥的應(yīng)用造成困難，影響結(jié)核病治療效果。

糖尿病患者并發(fā)結(jié)核的機(jī)會(huì)大于結(jié)核病患者并發(fā)糖尿病。在糖尿病并發(fā)感染預(yù)防原則中指出:積極治療糖尿病，糾正糖代謝紊亂，增強(qiáng)肌體抵抗力，可以減少感染的發(fā)生。那么，對(duì)于兩病并發(fā)的病人，控制血糖，也將有利于肺結(jié)核的控制及治愈。有文獻(xiàn)報(bào)道［18］，若血糖控制不理想，抗結(jié)核藥物不能充分發(fā)揮療效或有胰島素抵抗，可合用二甲雙胍或胰島素增敏劑。血糖控制程度對(duì)肺結(jié)核療效有較大影響，血糖控制情況是肺結(jié)核并發(fā)糖尿病治療成功的關(guān)鍵［19］。

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