摘 要： 隨著超級細(xì)菌再度走進(jìn)人們的視野，抗菌藥物的使用問題已經(jīng)成為全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。本文從“后抗生素時(shí)代”命題入手，綜述了超級細(xì)菌的概念、致病機(jī)理、給人類造成的危害，以及人類研制抗生素與致病細(xì)菌對抗的歷史和濫用抗生素導(dǎo)致的惡果，最后提出人類抵制超級細(xì)菌，維護(hù)健康的策略。
　　關(guān)鍵詞： 后抗生素時(shí)代 超級細(xì)菌 抗生素 中藥 感控
　　
　　今年4月7日世界衛(wèi)生日的主題是：“抵御耐藥性今天不采取行動(dòng)，未來就無藥可用”，在主題活動(dòng)啟動(dòng)儀式上，世衛(wèi)組織駐華代表藍(lán)睿明提出了一個(gè)新名詞“后抗生素時(shí)代”。藍(lán)睿明認(rèn)為：醫(yī)院的超級病菌最近常常成為引人注目的新聞，但是這些致死性極強(qiáng)的病原體只是一個(gè)更大規(guī)模、更令人不安情況的冰山一角。我們正面臨失去這些寶貴藥物的危險(xiǎn)，而我們失去這些藥物的速度已經(jīng)超過替代藥物的開發(fā)速度。如果不采取緊急的糾正和預(yù)防措施，世界將進(jìn)入所謂的后抗生素時(shí)代。到時(shí)候，人類會(huì)感染上各種各樣的病菌，但是醫(yī)生只會(huì)眼睜睜地看著你的病情惡化而束手無策，因?yàn)檫@些病菌強(qiáng)大到無藥可醫(yī)。難道人類真的已經(jīng)踏上了耐藥性的不歸路了么？現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)研究又會(huì)給出我們怎樣的答案和警告，讓我們追尋超級病菌的前代今生。
　　一、超級病菌來襲——警告
　　超級病菌是一種耐藥性細(xì)菌，感染超級病菌患者臨床表現(xiàn)之一是身上長有膿瘡和毒皰，有的病人還會(huì)出現(xiàn)肌肉逐漸壞死的癥狀。而讓人感到恐懼的是，以往戰(zhàn)無不利的抗生素失去了效用，由于感染，病人出現(xiàn)可怕的炎癥，高燒、痙攣、昏迷直到最后死亡。［１］近年，隨著超級病菌重新進(jìn)入人們的視野，在社會(huì)上引發(fā)了對超級病菌的關(guān)注和猜想，據(jù)中央電視臺新聞臺4月11日報(bào)道，社會(huì)上甚至流傳出中國因超級病菌已導(dǎo)致200人死亡的謠言，由此可見超級病菌所帶給人類的恐慌。
　　“超級細(xì)菌”更為科學(xué)的稱謂應(yīng)該是“產(chǎn)NDM-1耐藥細(xì)菌”，即攜帶有NDM-1基因，能夠編碼Ⅰ型新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶，對絕大多數(shù)抗生素（替加環(huán)素、多粘菌素除外）不再敏感的細(xì)菌。臨床上多為使用碳青霉烯類抗生素治療無效的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等革蘭氏陰性菌造成的感染。［２］
　　超級病菌之所以引起軒然大波，緣起于2010年8月11日權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》上的一篇文章，作者是來自英國卜迪夫大學(xué)、英國健康保護(hù)署，以及印度馬德拉斯大學(xué)的科學(xué)家們，他們指出，一種新發(fā)現(xiàn)的病菌，能力超群，幾乎能對抗所有普通細(xì)菌的天敵——抗生素。研究人員蒂姆·沃爾什表示，這種超級病菌是一種新型的“細(xì)菌”或是“基因”。所謂細(xì)菌，指自然界具有完整的細(xì)胞結(jié)構(gòu)的最小生物；而基因，則指無完整細(xì)胞結(jié)構(gòu)，必須進(jìn)入其他細(xì)胞內(nèi)部，比如和大腸桿菌結(jié)合，才可以產(chǎn)生相應(yīng)蛋白質(zhì)酶的活性單元，所以，在科學(xué)家看來，保守的叫法應(yīng)該是“超級病菌”。［３］“南亞發(fā)現(xiàn)新型超級病菌NDM-1，抗藥性極強(qiáng)，可全球蔓延”，這則消息一經(jīng)英國媒體爆出，立即引發(fā)了全球的關(guān)注。
　　資料顯示，目前發(fā)現(xiàn)帶有產(chǎn)NDM-1的細(xì)菌主要為大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌、陰溝腸桿菌、摩氏摩根菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、糞腸球菌，等等。感染病患往往是那些長期使用抗菌藥物的高危人群，由于疾病危重而入住重癥監(jiān)護(hù)室，使用插管、機(jī)械通氣等醫(yī)療措施的也是易受感染者。據(jù)報(bào)道，該病菌已經(jīng)傳播到美國、英國、加拿大等13個(gè)國家，全球至少有170人感染，感染后死亡率達(dá)到30%至60%。［４］
　　人們之所以談“超級細(xì)菌”色變，并不是人類恐懼它所具有的殺傷力，而是因?yàn)榧?xì)菌已經(jīng)進(jìn)化到藥物對付不了，它針對普通殺菌藥物的頑強(qiáng)抵抗力讓人感覺束手無策。此次發(fā)現(xiàn)的“NDM-1耐藥細(xì)菌”與傳統(tǒng)“超級細(xì)菌”相比，其耐藥性已經(jīng)不再是針對數(shù)種抗生素具有“多重耐藥性”，而是對絕大多數(shù)抗生素均不敏感，這被稱為“泛耐藥性”，有醫(yī)學(xué)專家預(yù)言，對這種病菌人們幾乎無藥可用。
　　細(xì)菌之所以不斷進(jìn)化，正是人類濫用抗生素的結(jié)果。依據(jù)達(dá)爾文的進(jìn)化理論，細(xì)菌中原本存在著多種變異類群，它們的抗藥基因各有不同。人類長期使用抗生素迅速殺滅了不耐藥菌株而使得具有抗藥性的菌株存活下來，其后代仍為抗藥性菌株，這就人為加大了自然界抗藥細(xì)菌的數(shù)量和存活比例。本來這是一個(gè)長期的過程，但是人類無節(jié)制地濫用抗生素大大加快了這一進(jìn)程。另外，抗生素的使用也會(huì)導(dǎo)致原本不具耐藥性的菌株產(chǎn)生耐藥性突變，成為耐藥性的菌株。我國醫(yī)院抗生素使用率達(dá)74%，頻率和強(qiáng)度要高于歐美國家20%—50%，每年因此導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用增長800億元，全國每年因?yàn)E用抗生素而導(dǎo)致8萬名患者死亡。［４］然而，在眾多三甲醫(yī)院調(diào)查發(fā)現(xiàn)，一般無需使用抗生素治療的感冒，抗生素使用卻非常泛濫，而絕大多數(shù)患者對抗生素的耐藥性一知半解，甚至完全不了解。超級細(xì)菌的出現(xiàn)為人類敲響了警鐘，盡管“超級細(xì)菌”的爆發(fā)一度讓人們想到幾年前的非典、甲流，導(dǎo)致人心惶惶，但從有力解決抗菌藥物不合理使用問題出發(fā)，不失為具有積極意義。
　　二、人類與病菌的歷史——戰(zhàn)爭
　　72年前，弗萊明爵士發(fā)現(xiàn)了能殺死致命細(xì)菌的青霉素，青霉素治愈了梅毒和淋病，人類打贏了與病菌的第一場戰(zhàn)役，從此抗生素成為了人類抵御病菌的法寶，它如溫暖的陽光照耀著人類的生命。但是自然之生靈的細(xì)菌也不甘示弱，從此，雙方便開始了無休止的博弈:隨著抗生素的發(fā)明，由病菌引發(fā)的各類疾病不再威脅人類的生命，每一種傳染病用抗生素治療都能取得很好的療效。但抗生素的昔日風(fēng)光如今已經(jīng)不再，由于濫用抗生素，病菌迅速適應(yīng)了抗生素的環(huán)境，為了對付抗生素，致病菌不斷地進(jìn)化出抗藥性基因，各種超級病菌相繼誕生。
　　讓我們回顧一下人類發(fā)明抗生素與細(xì)菌變異的博弈史：自從1877年，Pasteur和Joubert發(fā)現(xiàn)普通的微生物能抑制尿中炭疽桿菌的生長而首先認(rèn)識到微生物產(chǎn)品有可能成為治療藥物開始，人類進(jìn)入了認(rèn)識抗生素、使用抗生素的歷史。1928年，弗萊明發(fā)現(xiàn)了青霉素，從此治愈梅毒和淋病有了特效藥；1936年，開始臨床應(yīng)用磺胺，現(xiàn)代抗微生物化療技術(shù)惠及人類；1944年，發(fā)現(xiàn)了鏈霉素，危及人類生命的結(jié)核病得到有效治療；1947年，發(fā)明氯霉素，痢疾、炭疽病菌、輕度感染治療更有針對性；1948年，發(fā)現(xiàn)四環(huán)素，這種“廣譜”抗生素，可以有效殺滅多種病菌；1956年，發(fā)明了萬古霉素，它對G+細(xì)菌細(xì)胞壁、細(xì)胞膜和RNA有三重殺菌機(jī)制，不易誘導(dǎo)細(xì)菌對其產(chǎn)生耐藥；1976年，成功分離出紅霉素，被當(dāng)做治療細(xì)菌感染的強(qiáng)力武器；1980年，出現(xiàn)代喹諾酮類藥物，它能破壞細(xì)菌染色體，不受基因交換耐藥性的影響。［５］在各種抗生素不斷被研制和使用的同時(shí)，各種耐藥細(xì)菌也展開了和人類的對抗：1920年，醫(yī)院感染的主要病原菌是鏈球菌；1960年，金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林和耐青霉素的肺炎鏈球菌成為醫(yī)院感染的殺手；1990年，耐萬古霉素的腸球菌和耐鏈霉素的“食肉鏈球菌”開始危及生命；1992年紅霉素遇到了“社區(qū)獲得型MRSA（CA-MRSA）”，治療無效；1997年，CA-MRSA帶有一種PVL基因編碼的強(qiáng)烈毒素的另一個(gè)變種被發(fā)現(xiàn)，這種稱為縮氨酸的菌株會(huì)造成中性粒細(xì)胞的免疫細(xì)胞爆炸，使對抗感染的主要防御力量毀滅，迅速破壞肺臟，使人在24小時(shí)之內(nèi)死亡；2000年至今，出現(xiàn)綠膿桿菌，對頭孢他啶、阿莫西林、氨芐西林等8種抗生素的耐藥性達(dá)到100%；去年，巴西發(fā)現(xiàn)新的抗藥性細(xì)菌——碳青霉烯酶肺炎克雷伯氏菌，對頭孢他啶等16種高檔抗生素的耐藥性高達(dá)52%—100%，［５］雖然與“NDM-1”名字不同，但同樣是一種“百藥不侵”的超級耐藥菌；在中國杭州，研究超級細(xì)菌的專家在重癥監(jiān)護(hù)室的病人身上也發(fā)現(xiàn)了這種新的“超級細(xì)菌”。
　　
　　如上可見，雖然人類為抵御病菌和變異病菌一代又一代地研制新藥，但人類在這場博弈中仍然顯得有些力不從心，從人類與病菌不斷博弈的進(jìn)程來看，病毒變異的腳步明顯快于人類的行動(dòng)。有資料表明，研究一個(gè)抗生素新品種直至用于臨床，至少需要10年，而病毒的變異已從5—7年，迅速演變?yōu)?年左右。就拿青霉素的使用來說，過去幾十單位青霉素就能救活一個(gè)病人，而現(xiàn)在幾百萬單位的青霉素用在相同病情的患者身上也沒有效果，死亡率節(jié)節(jié)攀升。上世紀(jì)60年代，全世界每年死于感染性疾病的人數(shù)約為700萬，而到了本世紀(jì)初，這一數(shù)字上升到2000萬；死于敗血癥的人數(shù)上升了89%，大部分人死于抗藥性病菌感染所導(dǎo)致的用藥困難。［４］
　　有科學(xué)家對超級細(xì)菌產(chǎn)生機(jī)理進(jìn)行了研究：超級細(xì)菌的產(chǎn)生源于一種基因進(jìn)入了這個(gè)細(xì)菌體內(nèi)，而這個(gè)基因?qū)儆诳梢苿?dòng)遺傳因子，它可以在細(xì)菌中傳遞，使更多的細(xì)菌變得耐藥，而且耐藥范圍比較廣，從這個(gè)意義上說“超級病菌”NDM-1不是一種新的細(xì)菌，而是一種新的基因。［６］科學(xué)家的這一發(fā)現(xiàn)提示我們，研究阻斷基因進(jìn)入細(xì)菌的技術(shù)，或許可以開辟人類與超級細(xì)菌較量的新紀(jì)元。
　　三、面對超級病菌的危害——可防可治
　　雖然超級細(xì)菌目前有全球擴(kuò)展的趨勢，但是也沒有必要談起超級細(xì)菌就危言聳聽，它只是腸桿菌的一種，雖然耐藥性相對廣泛，但并沒有很強(qiáng)的致病力；同時(shí)，它不是什么傳染病，只是一種感染性疾病，接觸感染是其傳播途徑，常規(guī)的院內(nèi)感染預(yù)防與控制措施就可以抵抗其傳播。有學(xué)者形象地說明了“超級細(xì)菌”的耐藥性機(jī)理——“盔甲論”，讓我們想象耐藥性的“超級細(xì)菌”就如同穿上了一件保護(hù)盔甲，細(xì)菌雖然穿上了盔甲，增強(qiáng)了自我保護(hù)能力，但是并沒有顯著增強(qiáng)致病力。細(xì)菌多了層盔甲消耗更大，需要更多的能量，也不具備生存優(yōu)勢；只有濫用抗生素殺死其他細(xì)菌，“資源”由它獨(dú)享，它才能生存、繁殖、感染。［３］
　　那么人類應(yīng)怎樣預(yù)防和抵御超級細(xì)菌呢？我認(rèn)為應(yīng)從以下幾方面入手。
　　1.繼續(xù)致力有效抗生素新藥的研發(fā)。
　　為了對付病菌抗藥性這個(gè)難題，目前醫(yī)學(xué)界正在研究使用以下三個(gè)方法：在改善舊藥的基礎(chǔ)上開發(fā)新藥；研發(fā)阻止人體遭受感染的藥物；用自然界的噬菌體，一種細(xì)菌內(nèi)寄生的病毒，來戰(zhàn)勝病菌，噬菌體能把自身注入病菌細(xì)胞內(nèi)，然后在其內(nèi)部繁殖，最后以破裂的方式摧毀病菌細(xì)胞。為尋找新的抗生素以對付NDM-1，諾丁漢大學(xué)的科學(xué)家西蒙·李近日在蟑螂和蝗蟲的腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)了9種分子可以殺死金黃色葡萄球菌等多種致病菌，卻不會(huì)傷害人類細(xì)胞。新藥研制工作一旦成功，就會(huì)更有效地對付超級病菌。［６］
　　2.積極研發(fā)抗感染中藥。
　　超級細(xì)菌的出現(xiàn)提示我們，抗病菌藥物研發(fā)過程中，不能僅僅因?yàn)樾滤帉?xì)菌、病毒的抑殺率高就認(rèn)為是好藥，更要關(guān)注其整體效果與長期效果。面對抗生素的不足，目前國內(nèi)比較推崇的是價(jià)格實(shí)惠且副作用小的抗感染中藥，稱為“中藥抗生素”，包括板藍(lán)根、金銀花，等等。如家庭藥箱中常備的白云山口炎清、白云山板藍(lán)根顆粒等中藥都含有多種活性成分，不但可以抑制殺滅部分細(xì)菌病毒，而且可多環(huán)節(jié)的調(diào)節(jié)免疫。［７］
　　3.提高自身免疫力。
　　自從抗生素的生命光芒不再輝煌，人們開始思念和珍惜人類祖先對抗疾病的良方，開始尋找那種延續(xù)了人類幾千年的自然健康療法。人們開始認(rèn)識到，抵御超級病菌進(jìn)攻的最有效武器和最自然因素恰恰是人類自身免疫力。
　　那么怎樣提高自身免疫力呢？歸納起來就是：全面均衡適量營養(yǎng)；適度工作娛樂休息；培養(yǎng)愛好興趣；維護(hù)充沛旺盛精力；戒煙限酒，適量運(yùn)動(dòng)；心態(tài)平衡，心理健康。另外，可多吃新鮮蘿卜、香菇、蘑菇、猴頭菇、草菇、黑木耳、銀耳、百合等食品，也可適當(dāng)補(bǔ)充靈芝、人參蜂王漿等補(bǔ)品。［８］總之，樂觀的心態(tài)，充分的休息和睡眠，恰當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)，正確的營養(yǎng)都有助于增強(qiáng)人體免疫力。
　　4.合理使用抗生素。
　　由于人類將抗生素當(dāng)做救星，毫無節(jié)制的對其進(jìn)行濫用，導(dǎo)致抗藥性的細(xì)菌大大增多。因此，抵御超級病菌的危害也必須從合理使用抗生素入手。隨著全世界對抗生素濫用逐漸達(dá)成共識，抗生素遭到了嚴(yán)格的管理，衛(wèi)生部4月11日召開新聞發(fā)布會(huì)，中國將多措并舉，以抗菌藥物不合理應(yīng)用問題為突破口，進(jìn)行相應(yīng)專項(xiàng)治理整頓。不要將抗生素當(dāng)預(yù)防藥、消炎藥吃；用藥要按療程遵醫(yī)囑，不要隨意隨時(shí)使用不同抗生素［９］。注意藥的抗菌譜、注意菌的敏感性、注意對癥用藥、注意吸收和代謝、注意給藥方式、注意藥物搭配、注意毒性副作用、注意特殊人群。
　　5.加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)感控。
　　加強(qiáng)感控是抵御超級病菌的有效方法之一。由于超級細(xì)菌不是傳染，而是接觸感染，一旦醫(yī)院內(nèi)感染控制沒有做好，小規(guī)模的局域性爆發(fā)就有可能出現(xiàn)，而院內(nèi)感染控制得好，被耐藥細(xì)菌感染的概率就會(huì)降低，進(jìn)而大大降低感染率和死亡率?！皣H新發(fā)感染項(xiàng)目”主管杰·瓦瑪博士建議，醫(yī)療系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)制定具體的規(guī)定和流程以針對超級細(xì)菌感染，［３］進(jìn)而保證檢驗(yàn)科能夠快速有效地診斷出超級病菌感染；保證有專業(yè)的感控人員監(jiān)控病例與收集數(shù)據(jù)；保證有詳細(xì)的感控計(jì)劃指導(dǎo)對感染病患的處理；保證有對醫(yī)務(wù)人員專業(yè)水平的培訓(xùn)。
　　6.制訂有針對性的超級病菌治療方案。
　　我國地域遼闊，醫(yī)療機(jī)構(gòu)眾多，各地區(qū)、各醫(yī)院、各醫(yī)務(wù)人員對超級病菌的認(rèn)識水平和治療經(jīng)驗(yàn)有著較大差距和不同。針對國情，抵御重大疾病的一個(gè)有效方法是集生物醫(yī)學(xué)專家的智慧，研究出預(yù)防和治療疾病的有效方法，形成指導(dǎo)意見書，通過制定醫(yī)療流程標(biāo)準(zhǔn)和培訓(xùn)醫(yī)務(wù)人員等形式，指導(dǎo)對病患的治療。中國衛(wèi)生部近期發(fā)布了“產(chǎn)NDM-1泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌感染診療指南”。［１０］該指南對超級細(xì)菌耐藥機(jī)制、易感人群、表型確認(rèn)，以及治療和預(yù)防都做了說明，其中對重度患者的聯(lián)合用藥進(jìn)行了講解，其方法包括替加環(huán)素聯(lián)合多粘菌素、替加環(huán)素聯(lián)合磷霉素、替加環(huán)素聯(lián)合氨基糖苷類、碳青霉烯類聯(lián)合氨基糖苷類、碳青霉烯類聯(lián)合多粘菌素、喹諾酮類聯(lián)合碳青霉烯類，等等。除了診療指南，衛(wèi)生部還在全國范圍內(nèi)建立了超級細(xì)菌監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，并在全國設(shè)立了19家哨點(diǎn)醫(yī)院。
　　綜上所述，盡管超級病菌的抗藥危機(jī)給人類帶來了恐慌，盡管醫(yī)學(xué)專家一再提醒我們，世界將進(jìn)入“后抗生素時(shí)代”，但人類不斷戰(zhàn)勝各種疑難疾病的歷史也同樣告訴我們。隨著對生物醫(yī)學(xué)研究的逐步深入，隨著對未知世界的探索和了解，隨著對身體健康奧秘的深入理解和認(rèn)識，隨著對自然發(fā)展規(guī)律的敬畏和尊重，人類會(huì)更加科學(xué)謹(jǐn)慎地研發(fā)和使用藥物。我們堅(jiān)信，曾給人類生命帶來無限希望和陽光的抗病菌藥物，將會(huì)以更燦爛更溫暖的光芒照耀和呵護(hù)世界。
　　
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