柴立民，陳惠民(綜述)，吳志奎(審校)

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科學(xué)教育部重點實驗室，北京100007;2.中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢查中心，北京100195;3.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院分子生物學(xué)實驗室，北京100053)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種病因尚未明了的慢性全身性炎性疾病，以慢性、對稱性、多滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)，屬于自身免疫炎性疾病。該病好發(fā)于手、腕、足等小關(guān)節(jié)，反復(fù)發(fā)作，呈對稱分布。早期有關(guān)節(jié)紅腫熱痛和功能障礙，晚期關(guān)節(jié)可出現(xiàn)不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎縮，極易致殘。從病理改變的角度來看，RA是一種主要累及關(guān)節(jié)滑膜(以后可波及到關(guān)節(jié)軟骨、骨組織、關(guān)節(jié)韌帶和肌腱)，其次為漿膜、心、肺及眼等結(jié)締組織的廣泛性炎性疾病。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的全身性表現(xiàn)除關(guān)節(jié)病變外，還有發(fā)熱、疲乏無力、心包炎、皮下結(jié)節(jié)、胸膜炎、動脈炎、周圍神經(jīng)病變等。諸多致炎細(xì)胞因子在RA的發(fā)病過程中起著重要的作用。這些細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的分化，介導(dǎo)機(jī)體的免疫反應(yīng)。CD4+T細(xì)胞作為效應(yīng)T細(xì)胞的重要成分，參與免疫應(yīng)答的各個階段，在免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。

1 致炎細(xì)胞因子在RA發(fā)病過程中誘導(dǎo)自身免疫應(yīng)答的作用機(jī)制

1.1 白細(xì)胞介素6介導(dǎo)免疫應(yīng)答及細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制 白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)是一種多功能的細(xì)胞因子。在炎性細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)和免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)具有關(guān)鍵性且多樣的作用。IL-6可強力誘導(dǎo)產(chǎn)生急性期反應(yīng)蛋白(如C反應(yīng)蛋白)誘導(dǎo)B細(xì)胞分化為能分泌IgG型抗體的漿細(xì)胞，介導(dǎo)前列腺素類因子的生成，促進(jìn) IL-1、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)和類風(fēng)濕因子的分泌［5］。IL-6不僅是重要的致炎細(xì)胞因子，并參與骨關(guān)節(jié)重建過程中的細(xì)胞間相互作用。在RA發(fā)病過程中，IL-6可以通過提高成骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞中細(xì)胞核因子κB活化因子配體的釋放，促進(jìn)破骨細(xì)胞生成因子的表達(dá)。現(xiàn)在研究認(rèn)為，阻斷IL-6的釋放可以緩解炎性反應(yīng)和防止骨質(zhì)的進(jìn)一步破壞［1］。IL-6作為重要的致炎細(xì)胞因子，可以與細(xì)胞膜上的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體糖蛋白(glycoprotein，gp)130結(jié)合，通過酪氨酸激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子(janus kinase/signal transducers and activators of transcription，JAK/STAT)信號途徑，傳遞刺激信號，調(diào)控相關(guān)細(xì)胞因子和趨化因子的轉(zhuǎn)錄，啟動免疫應(yīng)答和其他相關(guān)生理功能。JAK/STAT信號途徑是繼Ras途徑之后發(fā)現(xiàn)的又一重要的細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)、炎癥、腫瘤等多種病理生理過程中發(fā)揮重要的作用［2］。IL-6刺激信號通過 gp130與 JAK1結(jié)合，使STAT3磷酸化，啟動相關(guān)因子轉(zhuǎn)錄。在IL-6的信號傳遞過程中，gp130、JAK1、STAT3是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵分子［3］。IL-6在細(xì)胞膜上與 gp130結(jié)合，通過級聯(lián)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激信號，激活STAT3，啟動相關(guān)細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄，參與炎性反應(yīng)。

1.2 IL-1、TNF-α 參與免疫應(yīng)答的作用機(jī)制 IL-1主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌，也可由內(nèi)皮細(xì)胞、B細(xì)胞和活化的T細(xì)胞產(chǎn)生。IL-1在RA發(fā)病中的作用為:IL-1能促進(jìn)滑膜細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的增殖和分化、促進(jìn)滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞合成并釋放地諾前列酮和膠原酶［4］。地諾前列酮和膠原酶能引發(fā)滑膜的炎性反應(yīng)、軟骨基質(zhì)的崩解，造成關(guān)節(jié)損傷。局部的免疫復(fù)合物、游離的膠原等分解產(chǎn)物刺激IL-1的合成，這樣就形成一個惡性循環(huán)［5］。IL-1分為兩型，即IL-1α和IL-1β。其中IL-1β是RA軟骨損傷的主要原因之一。IL-1β能明顯地刺激IL-6、IL-8、間質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)1和MMP-3的表達(dá)，并能下調(diào)MMP-3金屬蛋白酶組織抑制劑3的表達(dá)［6］。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清 MMP-3對細(xì)胞外間質(zhì)的降解和關(guān)節(jié)骨及軟骨的破壞均發(fā)揮著重要作用，是系統(tǒng)性的炎性標(biāo)志物，可作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎特別是早期患者滑膜損害和預(yù)后的指標(biāo)，同時也是評價抗風(fēng)濕藥物治療療效的重要指標(biāo)。

TNF-α與IL-1一樣，均是RA發(fā)病機(jī)制中居中心地位的炎性細(xì)胞因子，參與RA的發(fā)生發(fā)展過程。TNF-α誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子表達(dá)，如細(xì)胞間黏附分子1，促進(jìn)白細(xì)胞和血管內(nèi)皮黏附滲透，導(dǎo)致局部的炎癥。在體外，TNF-α刺激滑膜纖維母細(xì)胞和軟骨細(xì)胞產(chǎn)生地諾前列酮和膠原酶，促進(jìn)骨質(zhì)破壞和骨的吸收及纖維母細(xì)胞增生，抑制骨膠原的合成;TNF-α也能促進(jìn)軟骨細(xì)胞分泌纖維蛋白溶酶激活劑，使纖維蛋白溶酶原變成纖維蛋白溶酶而加快關(guān)節(jié)炎的損傷過程［7］。TNF-α通過增加滑膜及內(nèi)皮細(xì)胞成纖維細(xì)胞生長因子的釋放而促進(jìn)血管翳的形成;TNF-α還可促使滑膜細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞和軟骨細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、IL-8及TNF-α而加重組織損傷。IL-1和 TNF-α都能誘導(dǎo) IL-6的合成和分泌［8］。IL-1和TNF-α作為RA發(fā)病與骨關(guān)節(jié)進(jìn)行性破壞的關(guān)鍵炎性細(xì)胞因子，通過細(xì)胞膜上的Toll蛋白樣受體和TNF受體識別，通過不同的途徑使IκB磷酸化，激活核因子κB啟動相關(guān)因子轉(zhuǎn)錄，參與細(xì)胞的免疫應(yīng)答反應(yīng)［9，10］。

2 T輔助細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)體的自身免疫應(yīng)答

效應(yīng)性CD4+T細(xì)胞即T輔助細(xì)胞(T helper，Th)在機(jī)體免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，根據(jù)分泌細(xì)胞因子表達(dá)譜不同，傳統(tǒng)意義上把Th細(xì)胞分為Th1和Th2兩個亞群，二者在免疫應(yīng)答反應(yīng)過程中相互調(diào)節(jié)和制約。近來研究發(fā)現(xiàn)，一類以分泌IL-17為主要特征的Th細(xì)胞在分化、生物學(xué)作用等方面都不同于Th1和Th2，由于它特異性分泌IL-17而被命名為Th17。Th17在防御胞外細(xì)菌感染、介導(dǎo)慢性炎癥以及自身免疫病中發(fā)揮重要作用［11］。在RA患者的血清、關(guān)節(jié)腔滑液以及關(guān)節(jié)滑膜活檢過程中，均發(fā)現(xiàn)存在IL-17以及IL-23。內(nèi)源性或外源性IL-23均能特異性地刺激記憶性CD4+T淋巴細(xì)胞，通過受體IL-12R1和IL-23R傳遞信號，調(diào)節(jié)IL-17的表達(dá)，促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化［12］。IL-17可以上調(diào)軟骨細(xì)胞及滑膜成纖維細(xì)胞 MMP-1、MMP-3、MMP-13的表達(dá)，增強聚合素酶和膠原酶活性。IL-17與TNF-α或IL-1β協(xié)同作用可增加軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞地諾前列酮的合成，并上調(diào)環(huán)氧化酶2的表達(dá)。IL-17還可以刺激、活化滑膜細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，增加破骨細(xì)胞分化因子基因表達(dá)，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞祖細(xì)胞向成熟破骨細(xì)胞分化，促進(jìn)軟骨蛋白多糖及膠原降解，抑制軟骨細(xì)胞蛋白多糖的合成［13］。但另有學(xué)者認(rèn)為，在RA發(fā)病過程中，Th1細(xì)胞在患者外周血和滑膜液中含量要大大超過Th17細(xì)胞，并在RA發(fā)病進(jìn)程中占主導(dǎo)地位［14］?，F(xiàn)在較為一致的觀點是特異性表達(dá)IL-17的Th1細(xì)胞和表達(dá)IL-12和干擾素γ的Th1細(xì)胞在RA的發(fā)病和炎性反應(yīng)進(jìn)程中起協(xié)同作用，共同調(diào)節(jié)自身的免疫應(yīng)答［15］。

3 小結(jié)

作為病因未明的難治性疾病，現(xiàn)在臨床上還沒有有效的RA治療措施。鑒于致炎細(xì)胞因子和CD4+T細(xì)胞在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病和疾病進(jìn)展中的重要作用，現(xiàn)在治療RA的重心已經(jīng)向截斷致炎細(xì)胞因子的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路傾斜。近年來研究顯示，通過沉默TNF-α的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的關(guān)鍵分子，可以使TNF-α通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，緩解自身的免疫應(yīng)答反應(yīng)，達(dá)到緩解炎癥的癥狀、治療 RA 的效果［16，17］。但通過干預(yù)致炎細(xì)胞因子表達(dá)和調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的分化來治療RA的研究很多還處于實驗研究階段，無法廣泛應(yīng)用于臨床。中醫(yī)藥通過整體調(diào)節(jié)和多靶點介導(dǎo)體內(nèi)的免疫應(yīng)答，可以達(dá)到很好的治療效果，可以在未來的RA治療方面取得突破，具有廣闊的發(fā)展前景，有很大的開發(fā)價值。

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