陳宣辰，張華梁，朱正亞，白 易(綜述)，錢 程※(審校)

(1.中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)研究生管理大隊(duì)，上海200433;2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院護(hù)理學(xué)院，北京100144;3.中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200433)

CD47是一種廣泛表達(dá)于多個(gè)物種和各個(gè)組織之間的膜糖蛋白，其與抑制性受體信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白a(signal regulatory protein a，SIRPa)互為受體和配體，并可以形成CD47-SIRPa信號(hào)復(fù)合體，該信號(hào)復(fù)合物具有介導(dǎo)雙向信號(hào)調(diào)節(jié)并調(diào)控多種免疫反應(yīng)進(jìn)程的作用。其在免疫系統(tǒng)應(yīng)答、巨噬細(xì)胞吞噬、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育以及定向造血干細(xì)胞移植等方面均有至關(guān)重要的作用。隨著對(duì)CD47-SIRPa信號(hào)通路在免疫和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中作用機(jī)制越來越深入的研究，其成果也為自身免疫性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方面提供了更多新的治療靶點(diǎn)。這就為一些發(fā)病機(jī)制尚不明了的疾病提供了治愈的可能。

1 SIRPa與CD47簡(jiǎn)介

1.1 SIRPa SIRPa是SIRP家族中一個(gè)典型的抑制性免疫受體，其可以選擇性地表達(dá)于髓系細(xì)胞(包括巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞)和神經(jīng)細(xì)胞膜表面，而在體內(nèi)的其他細(xì)胞則表達(dá)較少。作為一種跨膜蛋白，其在胞外區(qū)總共存在三種免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域，N氨基酸末端結(jié)構(gòu)域可以與CD47相互作用介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo);SIRPa的胞質(zhì)尾區(qū)同激酶類以及銜接蛋白還存在著相當(dāng)緊密的聯(lián)系;而其細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域具有典型的免疫受體酪氨酸抑制性基序，可以被磷酸化，從而發(fā)生積聚反應(yīng)，被與其自身相連的細(xì)胞溶質(zhì)性蛋白酪氨酸磷酸酶(Srchomology phosphatases，SHP)激活，而SHP一般可以分為SHP-1和SHP-2。通過近端底物的去磷酸化，SHP-1和 SHP-2可以調(diào)整細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路以及它們下游效應(yīng)器的功效［1-3］。SHP-1 主要表達(dá)于定向造血干細(xì)胞以及其他一些具有負(fù)向調(diào)控作用的細(xì)胞之中。SIRP介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)生時(shí)，整合素首先介導(dǎo)細(xì)胞黏附到其胞外的蛋白結(jié)構(gòu)域上，并釋放某些生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)其胞內(nèi)的酪氨酸磷酸化，而酪氨酸的磷酸化又可以進(jìn)一步激活與其之結(jié)合的SHP-1和SHP-2，從而分別通過SHP-1和SHP-2來對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)實(shí)施調(diào)控［4］。這就意味著在該信號(hào)調(diào)節(jié)通路之中，SIRPa作為一種載體蛋白，協(xié)調(diào)了SHP-1與SHP-2及其下游信號(hào)通路，使兩者對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)進(jìn)行準(zhǔn)確地調(diào)控［5］。而通過對(duì)大量SIRPa結(jié)構(gòu)域缺失小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，它們并沒有表現(xiàn)出明顯的發(fā)育障礙或者生長(zhǎng)遲緩的現(xiàn)象，表明SIRPa雖然參與細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)，但對(duì)于生物體內(nèi)胚胎發(fā)育或是胚后發(fā)育并不起關(guān)鍵作用［6］。

1.2 CD47CD47也是一種跨膜蛋白，相比于SIRPa，其表達(dá)范圍更為廣泛，其最初是從人胎盤與整合素αvβ3共純化以及血小板與β3整合素免疫共沉淀當(dāng)中發(fā)現(xiàn)而為人們所熟知［7］。作為SIRPa的配體，兩者可形成一個(gè)緊密的復(fù)合物，并在細(xì)胞的遷移及吞噬過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。兩者在哺乳動(dòng)物的大腦中表達(dá)頗多，且在生物體出生之后增加顯著，并且在大腦中的表達(dá)形式十分相似，表明兩者在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)很有可能是雙向的［8］。此外，SIRPa幾乎不表達(dá)于正常成熟的紅細(xì)胞，B細(xì)胞以及T細(xì)胞之上，而在造血干細(xì)胞中卻可以檢測(cè)到大量的CD47［9］。提示CD47和SIRPa在造血干細(xì)胞以及免疫系統(tǒng)之中是一種單向的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。而CD47在紅細(xì)胞的不同時(shí)期，表達(dá)量也隨之改變，正是通過這種表達(dá)水平的差異性介導(dǎo)了巨噬細(xì)胞對(duì)于衰老紅細(xì)胞(CD47幾乎不表達(dá))的吞噬［10］。其所形成的信號(hào)通路對(duì)免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，它不僅在巨噬細(xì)胞的吞噬作用過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，同時(shí)也對(duì)人體的中樞神經(jīng)以及免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用。此外，近年來還發(fā)現(xiàn)，其在胰島素的分泌以及定向造血干細(xì)胞移植方面也扮演著重要的角色。

2 CD47-SIRPa信號(hào)通路作用機(jī)制

2.1 CD47-SIRPa信號(hào)通路對(duì)巨噬細(xì)胞吞噬作用的調(diào)節(jié) CD47-SIRPa信號(hào)通路在巨噬細(xì)胞吞噬過程中所發(fā)揮的作用在體內(nèi)是最具特征性的。該方面研究中，研究人員通過對(duì)CD47缺乏以及表達(dá)正常的紅細(xì)胞的比較，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞對(duì)于前者的清除速率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于后者，并且主要由脾紅髓巨噬細(xì)胞參與［10］。且在該巨噬細(xì)胞上，表達(dá)有相當(dāng)數(shù)量的SIRPa蛋白。研究證實(shí)，SIRPa蛋白胞質(zhì)區(qū)表達(dá)異常的小鼠，紅細(xì)胞對(duì)于巨噬細(xì)胞高度易感，即表現(xiàn)出體內(nèi)紅細(xì)胞清除率的明顯升高［11，12］。綜合該部分研究，表明 CD47和SIRPa均參與了紅細(xì)胞吞噬過程的調(diào)節(jié)。進(jìn)一步探討其機(jī)制發(fā)現(xiàn):CD47首先將信號(hào)遞呈給宿主靶細(xì)胞(如紅細(xì)胞或是血小板一類的細(xì)胞)，使得巨噬細(xì)胞中的 SIRPa與SHP-1形成一個(gè)復(fù)合體，并介導(dǎo)SHP-1依賴的抑制性信號(hào)進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)吞噬作用的調(diào)節(jié)［13］。所以說，一旦體內(nèi)紅細(xì)胞表面的 CD47缺乏(如衰老的紅細(xì)胞)，即會(huì)出現(xiàn)CD47與SIRPa連接的障礙，這就激活了它們之間的信號(hào)通路，使得巨噬細(xì)胞開始對(duì)該紅細(xì)胞進(jìn)行吞噬，而當(dāng)這兩者的連接處于正常水平的時(shí)候，則不能激活巨噬細(xì)胞的吞噬作用，這也就是為什么正常紅細(xì)胞不會(huì)被巨噬細(xì)胞所吞噬的原因，也可以認(rèn)為SIRPa被作為一種先天的感受器去檢測(cè)那些無處不在的被宿主細(xì)胞所表達(dá)出來的自身抗原信號(hào)，特別是CD47，從而介導(dǎo)吞噬反應(yīng)，反之也可以將此歸結(jié)為CD47在發(fā)揮一種負(fù)向調(diào)控作用［14］。此外又有研究表明，CD47-SIRPa信號(hào)通路對(duì)巨噬細(xì)胞吞噬作用的調(diào)節(jié)已經(jīng)不單單局限于紅細(xì)胞，其對(duì)血小板以及淋巴細(xì)胞，同樣也存在類似的調(diào)節(jié)作用［15］。

2.2 CD47-SIRPa信號(hào)復(fù)合物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機(jī)制 CD47和SIRPa在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中均大量存在，特別是在海馬、小腦以及視網(wǎng)膜這些區(qū)域中分布尤為顯著，且在出生后表達(dá)量隨之增加［1］。其中CD47較為局限地在神經(jīng)元的樹突中表達(dá)，而SIRPa則在整個(gè)神經(jīng)元細(xì)胞中均有分布。首先，從該信號(hào)通路對(duì)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)控說起，神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)是從一些原始的神經(jīng)細(xì)胞開始，逐漸形成早期的樹突棘，隨后出現(xiàn)偽足，之后這些偽足形成為最初的突觸，即原始的軸突，并逐漸分化出球形的頭端，這些逐漸伸長(zhǎng)的軸突最終可以發(fā)育為脊髓［16］。在此過程中，CD47和SIRPa信號(hào)通路利于其自身神經(jīng)元細(xì)胞及其周邊分支的形成，并對(duì)該神經(jīng)元偽足和棘突的形成至關(guān)重要［17，18］。有研究發(fā)現(xiàn)，通過免疫組化的方法表明，一旦CD47的表達(dá)減少，則相應(yīng)的SIRPa在神經(jīng)元上的定位也會(huì)出現(xiàn)問題，由此可見在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，SIRPa的定位是高度地依賴于CD47的，而期間CD47介導(dǎo)的這些效應(yīng)，又與酪氨酸激酶存在著緊密的關(guān)系，因?yàn)檎呛笳呓閷?dǎo)了其信號(hào)通路中最為重要的酪氨酸磷酸化反應(yīng)［19］。但至于其中具體的反應(yīng)機(jī)制仍有待于進(jìn)一步研究。另外，在對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的培養(yǎng)中還發(fā)現(xiàn)，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子以及神經(jīng)生長(zhǎng)因子均介導(dǎo)了SIRPa的酪氨酸磷酸化反應(yīng)，這也為神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)機(jī)制提供了一種全新的解釋［2］。此外還有研究發(fā)現(xiàn)，外界的冷熱刺激也同樣會(huì)使SIRPa發(fā)生酪氨酸磷酸化反應(yīng)，使得人體下丘腦或視交叉上核作出相應(yīng)的應(yīng)答反應(yīng)［19，20］。另外，通過對(duì)小鼠海馬區(qū)中與記憶形成相關(guān)區(qū)域的研究發(fā)現(xiàn)，在這些區(qū)域，細(xì)胞中CD47的mRNA都是高水平表達(dá)的，而在那些CD47缺乏的小鼠中，其學(xué)習(xí)與記憶功能較正常小鼠相比甚遠(yuǎn)［21］。該發(fā)現(xiàn)高度提示與人體海馬區(qū)的CD47-SIRPa信號(hào)通路對(duì)于生物記憶的形成至關(guān)重要，但是其具體發(fā)揮作用的機(jī)制還有待于進(jìn)一步的研究和探索。

2.3 CD47-SIRPa信號(hào)通路對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用CD47-SIRPa信號(hào)通路對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用是雙向的，但主要以負(fù)向調(diào)控為主。當(dāng)免疫系統(tǒng)對(duì)病原作出免疫應(yīng)答的時(shí)候，一個(gè)很重要的途徑就是通過樹突狀細(xì)胞將相關(guān)的抗原遞呈給幼稚T細(xì)胞，而在該環(huán)節(jié)之中，作為功能最強(qiáng)的抗原遞呈細(xì)胞以及適應(yīng)性免疫應(yīng)答的始動(dòng)者，樹突狀細(xì)胞發(fā)揮著重要的作用。有研究證實(shí)，SIRPa在樹突狀細(xì)胞表面的表達(dá)極其豐富，并且有助于提升其抗原遞呈能力［22］。這也就說明，單從抗原遞呈的角度來看，該信號(hào)通路對(duì)于免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)是積極的，正向的。但與此相反的是，利用CD47蛋白Fc段中的融合蛋白封閉SIRPa對(duì)未成熟的樹突狀細(xì)胞表型和功能上的成熟具有抑制作用，此外還可以抑制成熟樹突狀細(xì)胞的炎性因子的產(chǎn)生［23］。這就說明了該信號(hào)通路對(duì)于免疫細(xì)胞的發(fā)育存在負(fù)向的調(diào)節(jié)作用。

2.4 CD47-SIRPa信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在胰島素的分泌以及定向造血干細(xì)胞移植中的影響 有研究表明，SIRPa和CD47在胰島的β細(xì)胞中都是高表達(dá)的，且有研究表明，在SIRPa基因變異的小鼠體內(nèi)，胰島素的分泌水平明顯降低，并且對(duì)于葡萄糖的耐受性同樣降低［24］。這就提示SIRPa的缺乏可能是導(dǎo)致人類糖尿病的發(fā)病原因之一。因此提出假設(shè)，如若糖尿病患者體內(nèi)的SIRPa比正常人來得更低，是否就意味著由SIRPa所介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞的吞噬作用就會(huì)降低，那么對(duì)糖尿病患者所進(jìn)行的細(xì)胞或是器官移植的免疫排斥反應(yīng)也會(huì)隨之減弱。針對(duì)非肥胖型糖尿病聯(lián)合重癥聯(lián)合免疫缺陷綜合征患者，Takenaka制作了相關(guān)小鼠疾病模型，為該假設(shè)的研究提供了一個(gè)很好的平臺(tái)［25］。研究表明，該小鼠模型較之前所采用的沒有糖尿病遺傳背景的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷型小鼠模型，其對(duì)于人類的定向造血干細(xì)胞移植物具有更加優(yōu)良的耐受性［26］。進(jìn)一步通過定位遺傳的方法探討其機(jī)制，讓非肥胖型基因去影響SIRPa所在的基因組區(qū)域，結(jié)果發(fā)現(xiàn)是CD47對(duì)SIRPa V樣免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生了影響，誘導(dǎo)了一個(gè)相對(duì)于CD47有著不同結(jié)合容量的SIRPa的產(chǎn)生，并最終導(dǎo)致其在非肥胖型糖尿病模型中表現(xiàn)出一定的差異性，從而避免了其所在細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬的結(jié)果［26］。由此強(qiáng)有力地證明了SIRPa與CD47之間的相互作用在免疫負(fù)相調(diào)控效應(yīng)中的重要性。但該信號(hào)通路究竟如何發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)還不是十分清楚，但至少已經(jīng)能夠看到其在免疫抑制方面所展露的極大潛力。

3 小結(jié)與展望

從CD47-SIRPa信號(hào)通路發(fā)現(xiàn)至今，已經(jīng)經(jīng)歷了十余年的時(shí)間，之間相關(guān)學(xué)者對(duì)其進(jìn)行了細(xì)致而又深入的研究，并且取得了相當(dāng)豐碩的成果，基本清楚了其與機(jī)體之間的作用機(jī)制，特別是在免疫系統(tǒng)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面的研究成果，已經(jīng)被成功運(yùn)用到自身免疫性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療之中。但同時(shí)也應(yīng)當(dāng)清醒地認(rèn)識(shí)到，對(duì)于CD47-SIRPa信號(hào)通路的研究仍存在很大的局限性，許多未知的疑問都急需去解答，尤其是在SIRPa方面。此外，諸如在神經(jīng)系統(tǒng)方面，已知了該信號(hào)通路與學(xué)習(xí)記憶方面的高度相關(guān)性，如果能夠開展更加深入的研究，則可能會(huì)給記憶這個(gè)抽象的概念建立一套全新的理論基礎(chǔ);此外，該通路與胰島素分泌之間的相關(guān)性，更為深入的研究很有可能會(huì)進(jìn)一步揭示糖尿病的發(fā)病機(jī)制，并給該病的治療提供一種更新更具可行性的方案。關(guān)于其在細(xì)胞移植免疫方面的研究，也是與臨床息息相關(guān)的，在器官移植開展越來越普遍的大環(huán)境下，如何真正地解決異體移植所引起的免疫排斥而又不損傷正常的免疫系統(tǒng)，已經(jīng)為所越來越向往，而且隨著其研究的深入，將會(huì)更多地為免疫排斥反應(yīng)提供臨床解決途徑。此外，還有許多同CD47-SIRPa信號(hào)通路相關(guān)的未知領(lǐng)域，都還不曾涉足，這也給科技工作者提出了更多的挑戰(zhàn)，但是，有理由相信在不久的將來會(huì)取得更豐碩的成果，并將其有機(jī)地應(yīng)用到臨床醫(yī)學(xué)中去，從而給疾病的治療提供全新的手段，而真正地使科研實(shí)現(xiàn)其原本的初衷，為人類造福。

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