孫麗靜(綜述)，王運(yùn)興，劉林輝(審校)

(河北省唐縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北保定072350)

抵抗素是研究抗糖尿病新藥時(shí)發(fā)現(xiàn)的一種脂肪細(xì)胞素，Steppan等［1］在研究胰島素增敏劑噻唑烷二酮衍生物的作用機(jī)制時(shí)在小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了胰島素抵抗素(Resistin)(簡(jiǎn)稱抵抗素)，又稱脂肪組織特異性分泌因子，是富含半胱氨酸的分泌型蛋白質(zhì)抵抗素樣分子之一。抵抗素減弱胰島素具有刺激細(xì)胞攝取葡萄糖，減弱胰島素抑制脂肪組織形成，抗胰島素、升高血糖和抑制脂肪細(xì)胞分化的生理功能［2］。抵抗素可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙［3，4］、動(dòng)脈粥樣硬化形成［5］等發(fā)生，且成為肥胖、胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病相關(guān)的重要因素［6］。

1 抵抗素與糖尿病血管并發(fā)癥的關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)［7］，高抵抗素水平與2型糖尿病、肥胖、胰島素抵抗相關(guān)，這可能是胰島素抵抗和心血管疾病之間的重要因素。抵抗素直接促進(jìn)內(nèi)皮的功能紊亂，而內(nèi)皮功能紊亂參與糖尿病血管病變發(fā)生、發(fā)展的全過(guò)程。抵抗素能促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，血管平滑肌細(xì)胞的增殖及血管平滑肌細(xì)胞從血管中層向血管內(nèi)膜的遷移在動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展中起著決定性作用。血管內(nèi)超聲研究證實(shí)［8］，血管內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞過(guò)度增生導(dǎo)致2型糖尿病相關(guān)性血管再狹窄。抵抗素可能是各炎性因子的效應(yīng)分子，而炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的重要機(jī)制。抵抗素不僅導(dǎo)致胰島素抵抗，同時(shí)使內(nèi)皮功能紊亂，促使炎癥發(fā)生、發(fā)展，形成動(dòng)脈粥樣硬化。

2 抵抗素與2型糖尿病微量白蛋白尿的形成

近年研究發(fā)現(xiàn)［9-11］，微量白蛋白尿的發(fā)生可能是肥胖者高抵抗素水平導(dǎo)致胰島素抵抗，不完全是由長(zhǎng)期高血糖導(dǎo)致的糖尿病腎病。胰島素抵抗引發(fā)白蛋白尿的機(jī)制可能是:①M(fèi)u 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，抵抗素在40 μg/L的水平時(shí)促使內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移及毛細(xì)血管生成。②李志臻等［13］研究證實(shí)抵抗素具有血管活性作用，引發(fā)腎小球血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率增加，形成高灌注和高濾過(guò)。③胰島素抵抗發(fā)生后，己糖胺通路活化。④增加腎小管對(duì)尿酸的重吸收，導(dǎo)致高尿酸血癥。⑤作用于腎固有細(xì)胞致使細(xì)胞肥大。⑥增加腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活性和交感神經(jīng)的活性形成高血壓，特別在肥胖中收縮壓是導(dǎo)致白蛋白尿的重要因素，肥胖和高血壓互為因果。肥胖高血黏度等血流動(dòng)力學(xué)改變、脂代謝紊亂、高胰島素血癥會(huì)引發(fā)尿微量白蛋白的增加。

3 抵抗素是心力衰竭的新標(biāo)志物

Frankel等［14］測(cè)定了2739例Framingham 后代研究參與者血漿抵抗素和脂聯(lián)素的濃度，評(píng)價(jià)兩者與新發(fā)心力衰竭的相關(guān)性。結(jié)果顯示，58例發(fā)生了新發(fā)心力衰竭。校正體質(zhì)量指數(shù)、胰島素抵抗、C反應(yīng)蛋白和B型腦利鈉肽的差異后，危險(xiǎn)比仍然高達(dá)2.62和 3.74。抵抗素的濃度每增加 7.45 μg/L，新發(fā)心力衰竭的危險(xiǎn)增加26%。美國(guó)埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院心臟病專家發(fā)現(xiàn)，血液中抵抗素水平可獨(dú)立預(yù)測(cè)心力衰竭危險(xiǎn)性相對(duì)C反應(yīng)蛋白，抵抗素是更強(qiáng)的心力衰竭指標(biāo)［15］。隨著肥胖和糖尿病人群的增加，發(fā)生心力衰竭的危險(xiǎn)增加，抵抗素標(biāo)志物可以準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)高?；颊撸⑨槍?duì)性進(jìn)行治療。

4 抵抗素與脂代謝的關(guān)系

抵抗素升高導(dǎo)致游離脂肪酸、膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白降低［8，16］，脂代謝紊亂與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)。抵抗素直接作用和抑制胰島素對(duì)肝臟脂解［17］，使肝臟合成極低密度脂蛋白增加、三酰甘油分泌率增高，增加脂蛋白輸出，減少脂蛋白的肝臟回收。Satoh等［16］研究發(fā)現(xiàn)在高表達(dá)抵抗素的動(dòng)物中，減弱胰島素對(duì)脂肪組織的脂解抑制作用，血游離脂肪酸升高。

5 抵抗素與肝臟胰島素抵抗的關(guān)系

肝臟是碳水化和物生長(zhǎng)、儲(chǔ)存、釋放的主要器官，全身能量代謝中起著關(guān)鍵作用。肝臟代謝的早期變化與胰島素抵抗、肥胖及2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。研究提示［18］，抵抗素可能通過(guò)降低肝臟腺苷酸活化蛋白激酶活性，促使糖異生關(guān)鍵酶表達(dá)和肝糖原分解，增加肝糖輸出，參與肝臟胰島素抵抗的形成。

6 抵抗素與維持性血透患者關(guān)系

維持性血透患者的并發(fā)癥主要表現(xiàn)為心血管疾病。維持性血透患者抵抗素水平顯著升高，與微炎癥狀態(tài)有關(guān)，抵抗素可能在心血管損傷中起作用。有研究顯示脂肪組織是內(nèi)分泌器官，其分泌游離脂肪酸、腫瘤壞死因子、瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、白細(xì)胞介素6，既參加能量平衡的調(diào)節(jié)，也參加胰島素抵抗的發(fā)生、發(fā)展，與免疫及炎性反應(yīng)密切相關(guān)［19］。

7 抵抗素與妊娠糖尿病的關(guān)系

Kirwan等［20］比較孕3個(gè)月又終止婦女的絨毛組織、正常妊娠者的胎盤及行剖宮產(chǎn)者的腹部皮下脂肪組織抵抗素基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)胎盤抵抗素mRNA和蛋白表達(dá)明顯高于絨毛組織，也明顯高于妊娠婦女腹部皮下脂肪組織;并且妊娠者血清抵抗素水平明顯高于非妊娠者，表明胎盤能分泌抵抗素，與胰島素抵抗密切相關(guān)。但Nagaev等［21］研究指出胰島素抵抗與抵抗素的表達(dá)無(wú)相關(guān)性，抵抗素在部分人的脂肪組織低表達(dá)，在正常人、肥胖患者、2型糖尿病患者抵抗素表達(dá)無(wú)差異，出現(xiàn)這種相反結(jié)果的原因尚不明確。因此，與2型糖尿病患者有著相同發(fā)病基礎(chǔ)的妊娠糖尿病是否存在抵抗素基因多態(tài)性表達(dá)值得研究。

8 抵抗素與胰島素抵抗的關(guān)系

抵抗素可能是一種聯(lián)系肥胖和糖尿病的激素。抵抗素引起胰島素抵抗的機(jī)制為抵抗素抑制腺苷酸活化激酶的活化及磷酸化，影響肝的糖代謝。抵抗素與胰島素抵抗的關(guān)系仍存在異議。Way等［22］提出，在口齒類肥胖動(dòng)物中抵抗素表達(dá)明顯降低。Nagaev等［21］檢測(cè)了42例胰島素敏感性不同的個(gè)體及2型糖尿病患者脂肪組織抵抗素基因的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)抵抗素在健康者、胰島素抵抗者及2型糖尿病患者間表達(dá)無(wú)顯著性差異，表明抵抗素未直接參與胰島素抵抗及2型糖尿病的發(fā)生。因此，抵抗素與胰島素抵抗和2型糖尿病的聯(lián)系有待探討。

9 結(jié)語(yǔ)

抵抗素及類抵抗素分子的發(fā)展發(fā)現(xiàn)抵抗素的同時(shí)，也發(fā)現(xiàn)AC分泌的其他類似分子，稱為類抵抗素分子，被譽(yù)為聯(lián)系肥胖與2型糖尿病的新激素。類抵抗素分子的發(fā)現(xiàn)及其對(duì)噻唑烷二酮、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體關(guān)系的認(rèn)識(shí)，刷新了對(duì)肥胖、2型糖尿病及胰島素機(jī)制及其內(nèi)在關(guān)聯(lián)的認(rèn)識(shí)，并提出了阻斷抵抗素作用為治療肥胖、2型糖尿病及胰島素抵抗的靶目標(biāo)。

［1］Steppan CM，Lazar MA.Resistin and obesity-associated insulin resistance［J］.Trends Endocrinol Metab，2002，13(1):18-23.

［2］Kim KH，Lee K，Moon YS，et al.A cysteine-rich adipose tissuespecific secretory factor inhibits adipocyte differentiation［J］.J Biol Chem，2001，276(14):11252-11256.

［3］Dick GM，Katz PS，F(xiàn)arias M 3rd，et al.Resistin impairs endothelium-dependent dilation to bradykinin，but not acetylcholine，in the coronary circulation［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2006，291(6):H2997-H3002.

［4］Li Y，Wang Y，Li Q，et al.Effect of resistin on vascular endothelium secretion dysfunction in rats［J］.Endothelium，2007，14(4/5):207-214.

［5］Jung HS，Park KH，Cho YM，et al.Resistin is secreted from macrophages in atheromas and promotes atherosclerosis［J］.Cardiovasc Res，2006，69(1):76-85.

［6］Lubos E，Messow CM，Schnabel R，et al.Resistin，acute coronary syndrome and prognosis results from the AtheroGene study［J］.Atherosclerosis，2007，193(1):121-128.

［7］徐偉斌，俞璐，羅敏，抵抗素的研究進(jìn)展［J］.國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志，2006，26(1):23-25.

［8］Kornowski R，Mintz GS，Kent KM，et al.Increased restenosis in diabetes mellitus after coronary interventions is due to exaggerated intimal hyperplasia.A serial intravascular ultrasound study［J］.Circulation，1997，95(6):1366-1369.

［9］李穎健，劉志紅，劉棟，等.己糖胺通路的活化介導(dǎo)系膜細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B1的表達(dá)［J］.腎臟病與透析腎移植雜志，2000，9(4):303-310.

［10］劉志紅，黃燕飛.胰島素抵抗與糖尿病腎?。跩］.腎臟病與透析腎移植雜志，2002，11(2):167.

［11］Hoffmann IS，Jimenez E，Cubeddu LX.Urinary albumin excretion in lean，overweight and obese glucose tolerant individuals:its relationship with dyslipidaemia，hyperinsulinaemia and blood pressure［J］.J Hum Hypertens，2001，15(6):407-412.

［12］Mu H，Ohashi R，Yan S，et al.Adipokine resistin promotes in vitro angiogenesis of human endothelial cells［J］.Cardiovasc Res，2006，70(1):146-157.

［13］李志臻，黎鋒，嚴(yán)勵(lì)，等.抵抗素誘導(dǎo)臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞功能異常［J］.中山大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)科學(xué)版)，2006，27(3):258-261.

［14］Frankel DS，Vasan RS，D'Agostino RB Sr，et al.Resistin，adiponectin，and，risk of heart failure:the Framingham offspring study［J］.J Am Coll Cardiol，2009，53(9):754-762.

［15］廖華，郭小梅.慢性心力衰竭診斷與治療新進(jìn)展［J］.心血管病學(xué)進(jìn)展雜志，2011，32(1):94-97.

［16］Satoh H，Nguyen MT，Miles PD，et al.Adenovirus-mediated chronic“hyper-resistinemia”leads to in vivo insulin resistance in normal rats［J］.J Clin Invest，2004，114(2):224-231.

［17］Sato N，Kobayashi K，Inoguchi T，et al.Adenovirus-mediated high expression of resistin causes dyslipidemia in mice［J］.Endocrinology，2005，146(1):273-279.

［18］李焱，何娟，李芳萍，等.抵抗素在肝臟胰島素抵抗中的作用及其機(jī)制［J］.中國(guó)病理生理雜志，2009，25(4):688-692.

［19］Coughlan MT，Oliva K，Georgiou HM，et al.Glucose-induced release of tumour necrosis factor-alpha from human placental and adipose tissues in gestational diabetes mellitus ［J］.Diabet Med，2001，18(11):921-927.

［20］Kirwan JP，Hauguel-De Mouzon S，Lepercq J，et al.TNF-alpha is a predictor of insulin resistance in human pregnancy［J］.Diabetes，2002，51(7):2207-2213.

［21］Nagaev I，Smith U.Insulin resistance and type 2 diabetes are not relatedto resistin expression in human fat cells or skeletal muscle［J］.Biochem Biophys Res Commun，2001，285(2):561-564.

［22］Way JM，Gorgun CZ，Tong Q，et al.Adipose tissue resistin expression is severely suppressed in obesity and stimulated by peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists［J］.J Biol Chem，2001，276(28):25651-25653.