王洪霞（綜述），陳 兵（審校）

（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院急診科，天津 300211）

膿毒癥是導(dǎo)致危重病的常見原因，美國的患病率為總?cè)丝诘?.3%，每年全球有超過1800例嚴(yán)重膿毒癥病例，且患者數(shù)目每年以1.5%速度遞增［1］。膿毒癥給個人、家庭、社會帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。如何早期甄別高危人群、合理分配資源、適時使用有針對性的治療手段是危重癥領(lǐng)域所面臨的問題。因此，目前迫切需要特異性的生化標(biāo)志物用以準(zhǔn)確區(qū)分膿毒癥和其他危重狀況引起的嚴(yán)重炎性反應(yīng)，對膿毒癥作出迅速準(zhǔn)確的診斷。

1 C反應(yīng)蛋白

C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）可以與肺炎球菌的多聚糖片段C發(fā)生反應(yīng)并沉淀，其由5個亞單位通過非共價結(jié)構(gòu)組成穩(wěn)定的環(huán)形結(jié)構(gòu)，能夠?qū)沟鞍姿庾饔茫?］。CRP 系急性時相蛋白，不僅能夠與細(xì)菌、真菌等微生物的多聚糖結(jié)合，而且可激活補(bǔ)體系統(tǒng)，促進(jìn)噬菌作用。CRP由肝實質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，正常人群水平在10 mg/L以下，感染發(fā)生后4～6 h即開始升高，36～50 h達(dá)高峰，峰值可達(dá)正常參考值的數(shù)百倍，感染消除后其水平急驟下降，1周內(nèi)可恢復(fù)至正常，而在病毒感染時無顯著升高，這為早期感染類型的鑒別提供了極其重要的依據(jù)。因此，作為相關(guān)的非特異性炎性標(biāo)志物被廣泛應(yīng)用。但CRP對膿毒癥的診斷價值差異較大。Castelli等［2］報道血漿水平＞50 mg/L可資鑒別感染性炎癥和其他類型的炎癥。Póvoa等［3］認(rèn)為CRP最大日變異量＞41 mg/L時可較好地預(yù)測感染是否發(fā)生，靈敏度為92.1%，特異度 72.4%。然而，Luzzani等［4］認(rèn)為CRP在膿毒癥的診斷價值并不高，其靈敏度為69%，特異度為61%。CRP值明顯升高可能提示嚴(yán)重膿毒癥，但不能較好區(qū)分膿毒癥的嚴(yán)重程度。其他炎癥性疾?。ㄈ鐭齻?、創(chuàng)傷、大手術(shù)、惡性腫瘤等）也可導(dǎo)致CRP明顯升高。

2 白細(xì)胞介素6

循環(huán)和組織中細(xì)胞因子水平增高是機(jī)體炎性反應(yīng)的表現(xiàn)，細(xì)胞因子反應(yīng)迅速，測定簡單。白細(xì)胞介素（interleukin，IL）6是細(xì)胞因子的核心成員，于1980年被發(fā)現(xiàn)，1986年被統(tǒng)一命名為IL-6，它是由212個氨基酸組成的多功能糖蛋白，主要由單核-巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和纖維母細(xì)胞合成，是機(jī)體感染后炎性反應(yīng)早期釋放的介質(zhì)［4］。一般認(rèn)為，膿毒癥時IL-6有重要的預(yù)測價值，盡管在膿毒癥中IL-6的病理、生理作用有爭議，但由于IL-6緩慢而穩(wěn)定的動力學(xué)特征，容易在血液標(biāo)本中被檢測，從而成為膿毒癥中一個重要的細(xì)胞因子生物標(biāo)志物。Santana Reyes等［5］研究顯示，IL-6水平在全身炎性反應(yīng)綜合征和膿毒癥之間的差別不大，診斷膿毒癥的靈敏度（67%）和特異度（65%）也不高。而Caini等［6］研究表明，膿毒癥患者血IL-6水平明顯增高，且膿毒癥的嚴(yán)重程度及預(yù)后與其增高幅度相關(guān)，IL-6水平持續(xù)增高者多器官功能障礙綜合征的發(fā)生率和病死率明顯增加，如以25 ng/L為截斷值時，對膿毒癥有較高的診斷價值，其靈敏度為81.1%，特異度為78.9%。

3 降鈣素原

降鈣素原（procalcitonin，PCT）是最近研究最多的一個標(biāo)志物，被許多學(xué)者認(rèn)為是最有前途的感染標(biāo)志物。PCT有116個氨基酸，相對分子質(zhì)量為14.5×103，由于細(xì)胞因子（腫瘤壞死因子 α、IL-6 或脂多糖）刺激使其在不同的細(xì)胞和組織中均有表達(dá)，如神經(jīng)元、中性粒細(xì)胞、肝臟和腦細(xì)胞。感染后2 h即可在血漿中迅速檢測到，24～48 h分泌達(dá)高峰。PCT的正常參考值為＜0.5 μg/L，嚴(yán)重感染時可升高2000倍，且感染嚴(yán)重程度與 PCT的增高幅度相關(guān)［7］。同CRP一樣，病毒感染并不引起 PCT增高。研究表明［2］，膿毒癥時PCT明顯升高，并能很好地區(qū)分全身炎性反應(yīng)綜合征和膿毒癥，膿毒癥患者中血漿PCT的峰值出現(xiàn)在發(fā)病后1 d。這種動力學(xué)特性使得對膿毒癥的診斷價值比CRP要早24～48 h，同時證明PCT的最佳截斷值為0.47μg/L，在此截斷值上，其靈敏度、特異度分別為83%、81%。但也有部分研究者質(zhì)疑PCT對膿毒癥的診斷和預(yù)后的準(zhǔn)確性，認(rèn)為PCT并不與感染嚴(yán)重程度相一致。最近Tang等［8］就PCT對膿毒癥診斷價值進(jìn)行了薈萃分析，總結(jié)出PCT的診斷價值不高，平均靈敏度和特異度只有71%，受試者工作特征曲線下面積也只有0.78。因此，不建議廣泛應(yīng)用PCT作為危重患者感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

4 B型尿鈉肽前體N末端

膿毒癥早期常出現(xiàn)血流動力學(xué)改變和心臟功能障礙。尿鈉肽在調(diào)節(jié)血管內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和液體量方面有重要作用，在促進(jìn)尿鈉增多和利尿方面充當(dāng)血管擴(kuò)張劑，對血管組織發(fā)揮抗細(xì)胞分裂作用。尿鈉肽作為促鈉排泄家族的成員，主要是由心臟對容量負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌舒張反應(yīng)分泌。尿鈉肽的激素原由心肌細(xì)胞產(chǎn)生后可裂解為生物活性肽和N末端殘留物。當(dāng)心臟受到機(jī)械負(fù)荷和神經(jīng)介質(zhì)刺激時，尿鈉肽前體合成增加，尿鈉肽、B型尿鈉肽前體N末端共同釋放入血液循環(huán)中，而B型尿鈉肽前體N末端在血液循環(huán)中比尿鈉肽有更長的半衰期，這使得它具有更好的敏感性和特異性。Ueda等［9］研究證明，在膿毒性休克或嚴(yán)重膿毒癥患者血漿中尿鈉肽水平較正常對照組［（7.0 ±0.3）ng/L］明顯升高，膿毒性休克患者的峰值在入院第2天時達(dá)到（987±160）ng/L。Brueckmann等［10］在統(tǒng)計了57例膿毒癥患者的數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，血漿B型尿鈉肽前體N末端水平在嚴(yán)重膿毒癥時可作為一個早期心功能障礙和心肌抑制有用的生物指標(biāo)，如果截斷值定在3360 ng/L，其靈敏度為75%，特異度為90.2%。

5 腎上腺髓質(zhì)素前體中段

腎上腺髓質(zhì)素（adrenomedullin，ADM）由52種氨酸肽組成，是一種最有效的血管擴(kuò)張因子，同時有調(diào)節(jié)免疫和代謝特性。ADM通過增加和調(diào)節(jié)補(bǔ)體活性而具有殺菌活力，因此膿毒癥時血清ADM水平通常升高。但對循環(huán)血中ADM釋放水平進(jìn)行測量較困難，因為它可迅速從循環(huán)中清除。此外，循環(huán)中的ADM被結(jié)合蛋白掩蓋，因此不能采用免疫測量分析法。通過翻譯加工，ADM起源于一個較大的前體肽，在該前體肽的加工期間產(chǎn)生了一些具有不同生物活性的肽類，稱為ADM前體中段。后者在血循環(huán)中更穩(wěn)定，可直接反映迅速減弱的ADM活性肽水平，這在膿毒性休克患者中得到驗證［11］。Christ-Crain等［12］研究了101例危重病患者和160例健康志愿者，發(fā)現(xiàn)危重住院患者中，從無感染發(fā)展到膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克，ADM前體中段有一個逐漸升高的過程。ADM前體中段在3.9 nmol/L時具有最佳的預(yù)測準(zhǔn)確性，在此截斷值上，靈敏度為83.3%，特異度為87.8%，這種預(yù)測的準(zhǔn)確性優(yōu)于CRP、PCT。

6 內(nèi)皮素1前體

內(nèi)皮素1（endothelins1，ET-1）是由多種細(xì)胞合成、擁有21個氨基酸的血管活性肽。它通常由未受損的脈管系統(tǒng)和內(nèi)皮細(xì)胞合成，是到目前為止證實最有效的血管活性肽。在疾病狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致ET-1水平增加，這種肽也可由心肌細(xì)胞和心肌成纖維細(xì)胞合成。研究表明，血管痙攣、血管損傷、血管重塑、炎癥等與ET-1有關(guān)［13］。膿毒癥時，內(nèi)毒素和其他微生物產(chǎn)物釋放入血液中，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增加ET-1的產(chǎn)生，導(dǎo)致局部血管收縮［14］。但因為ET-1的不穩(wěn)定性及與受體和蛋白的緊密結(jié)合，使對其測量較困難。ET-1來源于ET-1前體，后者具有較高的穩(wěn)定性，可作為間接評價ET-1釋放的可靠指標(biāo)［15］。

7 可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體1

Bouchon等［16］于2000年鑒定出人體髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體1（triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1）是一個相對分子質(zhì)量為30×103的糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族，其編碼基因位于人染色體6p21.2。TREM-1選擇性地表達(dá)于中性粒細(xì)胞和部分單核細(xì)胞。2001年，Bouchon等［17］首次研究報道TREM-1作為介導(dǎo)膿毒性休克的關(guān)鍵介質(zhì)觸發(fā)并擴(kuò)大了炎性反應(yīng)，顯示機(jī)體在細(xì)菌或真菌感染時中性粒細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞表面表達(dá)TREM-1顯著增加，脫落入血即sREM-1。sTREM-1在血液中與未知的TREM-1配體結(jié)合，抑制了配體與細(xì)胞膜上TREM-1的結(jié)合，最終阻止了炎癥信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。這可能是TREM-1炎癥信號通路激活的調(diào)節(jié)方式之一。研究證明，在區(qū)分膿毒癥和非感染性炎癥時，sTREM-1是一個非常有意義的早期參數(shù)［18］。檢測血漿sTREM-1水平診斷膿毒癥和膿毒性休克均非常準(zhǔn)確，當(dāng)血漿sTREM-1水平高于60 ng/L時，比其他臨床和實驗室診斷指標(biāo)（如CRP、PCT等）更能準(zhǔn)確地預(yù)示感染和膿毒癥，其靈敏度和特異度分別為96%、89%，入院第1天血漿sTREM-1水平與膿毒癥嚴(yán)重程度相關(guān)［19］。Gibot等［20］進(jìn)一步對膿毒癥患者進(jìn)行連續(xù)的sTREM-1水平檢測發(fā)現(xiàn)，死亡組患者入院第1天血漿sTREM-1水平明顯低于存活組，但隨著病程的發(fā)展，死亡者血漿sTREM-1水平保持穩(wěn)定甚至上升，而存活組的血漿sTREM-1水平進(jìn)行性下降。這表明sTREM-1不僅是診斷感染和膿毒癥的早期指標(biāo)，而且血漿sTREM-1水平的變化趨勢可以預(yù)示膿毒癥患者的預(yù)后。

8 結(jié)語

膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克是反映機(jī)體內(nèi)一系列病理生理改變及臨床病情嚴(yán)重程度變化的動態(tài)過程。早期積極干預(yù)其發(fā)生、發(fā)展有助于并發(fā)癥的防治。目前膿毒癥的早期準(zhǔn)確診斷及與非感染性全身炎性反應(yīng)綜合征的區(qū)別，仍是臨床醫(yī)師所面對的難題，盡管有多個感染的生化標(biāo)志物，但尚無特別理想的。

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