于麗偉

天津市紅橋區(qū)西于莊街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 300130

房顫藥物治療的新進(jìn)展

于麗偉

天津市紅橋區(qū)西于莊街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 300130

心房顫動(dòng) 藥物治療

心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱房顫)是常見(jiàn)心血管疾病,其發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)逐漸增加。房顫是最常見(jiàn)同時(shí)又是最有臨床意義的心律失常。目前房顫的治療方法大致分為藥物治療與非藥物治療,且藥物治療仍是治療心房顫動(dòng)的主要方法之一。本文就常用的治療房顫的抗心律失常藥物、非抗心律失常藥物、抗凝藥物治療的進(jìn)展作一簡(jiǎn)單介紹,以供臨床參考。

1 房顫的定義

房顫(atrial fibrillation,AF)是指規(guī)則有序的心房電活動(dòng)喪失,代之以快速無(wú)序的顫動(dòng)波,是最嚴(yán)重的心房電活動(dòng)紊亂。心房無(wú)序的顫動(dòng)失去了有效的收縮與舒張,心房泵血功能惡化或喪失,加之房室結(jié)對(duì)快速心房激動(dòng)的遞減傳導(dǎo),引起心室極不規(guī)則的反應(yīng)。因此,心室律(率)紊亂、心功能受損和心房附壁血栓形成是房顫患者的主要病理生理特征。

2 房顫的治療目標(biāo)和原則

2.1 房顫治療的目標(biāo) 減輕癥狀;預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥;減少或消除房顫對(duì)心功能的不良影響;延長(zhǎng)患者的存活期。

2.2 治療原則 在對(duì)病因、誘因(高血壓、缺氧、心肌缺血、甲亢)治療上,根據(jù)患者個(gè)體情況選擇控制心室率和/或轉(zhuǎn)復(fù)治療,以及必要時(shí)給予抗凝治療。初發(fā)48h內(nèi)的房顫多推薦應(yīng)用藥物復(fù)律,時(shí)間更長(zhǎng)的則采用電復(fù)律。對(duì)持續(xù)數(shù)周有癥狀的房顫者,應(yīng)先采取抗凝和控制心室律,再酌情進(jìn)行復(fù)律。老年患者可選用控制心室率以改善癥狀。

3 房顫的抗心律失常藥物治療

3.1 復(fù)律藥物 復(fù)律是指恢復(fù)房顫心律為竇性心律,應(yīng)根據(jù)病情和房顫持續(xù)時(shí)間選擇復(fù)律手段,主要藥物有普羅帕酮、胺碘酮、依布利特等。

3.1.1 普羅帕酮：屬ⅠC類抗心律失常藥,具有廣譜和高效的特點(diǎn)。普羅帕酮可直接作用于心房肌組織,延長(zhǎng)其有效不應(yīng)期和功能不應(yīng)期,減慢心房自律性,它還可以通過(guò)抑制房室結(jié)的傳導(dǎo),減慢心室率來(lái)改善血液動(dòng)力學(xué),此作用可彌補(bǔ)其負(fù)性肌力作用對(duì)血液動(dòng)力學(xué)的影響。另外普羅帕酮能減慢旁路的傳導(dǎo),故可用于預(yù)激綜合征合并房顫的患者。用法：普羅帕酮靜脈注射以每次1～15m g溶于5%的葡萄糖液20m l內(nèi)緩慢靜脈推注,如無(wú)效,間隔10～20min后重復(fù)靜脈推注,總量不宜＞350mg。程瑞萍等報(bào)道,通過(guò)對(duì)32例房顫患者的治療,證實(shí)在轉(zhuǎn)復(fù)陣發(fā)性房顫的藥物中,靜脈注射普羅帕酮是有效、快速、安全的[1]。

3.1.2 胺碘酮：為Ⅲ類抗心律失常藥,胺碘酮的藥理作用主要表現(xiàn)在抑制竇房結(jié)和房室交界區(qū)的自律性,減慢心房、房室結(jié)和房室旁路傳導(dǎo),延長(zhǎng)心房肌、心室肌的動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期,延長(zhǎng)旁路前向和逆向有效不應(yīng)期,因此它有廣泛的抗心律失常作用。但胺碘酮起效較慢,要達(dá)到體內(nèi)平衡需要很長(zhǎng)時(shí)間,因此為縮短起效時(shí)間,必須給予較大負(fù)荷量,一般在2周內(nèi)10g左右,維持量200～400mg/d。如需靜脈給藥快速糾正心律失常,通常給藥模式是先150mg/10m in靜脈注射,后給1mg/m in靜脈滴注6h,再后給0.5mg/min 18h或數(shù)天、數(shù)周。

3.1.3 依布利特：依布利特是甲基磺酸胺的衍生物,是Ⅲ類抗心律失常藥物,基本作用原理是高度選擇性阻斷心肌細(xì)胞快速激活的鉀Ⅱ通道,延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)間。還可激活緩慢內(nèi)向鈉電流,使Ca2+在2相平臺(tái)期內(nèi)流增多,易誘發(fā)早期后除極,顯著延長(zhǎng)心房、心室有效不應(yīng)期[2]。該藥對(duì)發(fā)作時(shí)間為數(shù)周的心房顫動(dòng)的復(fù)律效果較好,可用于普羅帕酮或氟卡尼復(fù)律失敗和復(fù)律過(guò)程再發(fā)心房顫動(dòng)的患者。依布利特不含碘,不會(huì)對(duì)甲狀腺功能產(chǎn)生影響,但臨床上約4%的患者會(huì)發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(室速)。因此,應(yīng)用依布利特后至少監(jiān)護(hù)4h以上。推薦使用劑量為2～3mg/d。

3.2 控制心室率的藥物 近幾年資料提示,控制心室率對(duì)減少房顫的病死率不比控制心律差,控制心率可減少住院率和致心律失常率。房顫時(shí)心室率控制目標(biāo)為靜息時(shí)60～80次/min,中度活動(dòng)后為90～115次/min,并推薦了控制心率的藥物。建議應(yīng)用β受體阻斷藥、非二氫吡啶類鈣拮抗劑;而洋地黃類僅作為第二線藥物應(yīng)用[3]。

3.2.1 β受體阻斷藥：是心房顫動(dòng)時(shí)控制心室率的一線藥物,可較好地控制靜息和活動(dòng)時(shí)的心室率。其藥理作用主要為對(duì)竇房結(jié)、房室結(jié)和心肌收縮的抑制作用,相對(duì)于地高辛而言β受體阻斷藥能更好的控制心室率。最近Okshansky對(duì)納入AFFKMM試驗(yàn)心率控制組的2 027例患者使用藥物情況進(jìn)行了分析,證實(shí)使患者總心率(休息和運(yùn)動(dòng))控制達(dá)到要求的第一線藥物分別為：β受體阻滯劑(加或不加地高辛)為70%,鈣拮抗劑(加或不加地高辛)為54%,單用地高辛為58%,提示β受體阻滯劑為控制心率最有效的藥物。該類藥物常用的有：阿替洛爾、美托洛爾和普萘洛爾等。

3.2.2 二氫吡啶類鈣拮抗藥：是目前唯一證明能提高生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)耐量作用的藥物,其控制心室率效果較β受體阻斷藥差,可用于不適用β受體阻斷藥患者的替代治療。其主要的藥理作用是：它可以與Ca2+通道的特異部位相結(jié)合而影響Ca2+內(nèi)流,從而減慢傳導(dǎo),延長(zhǎng)動(dòng)作電位,達(dá)到控制心室率的作用。主要藥物為：維拉帕米和地爾硫卓。

3.2.3 洋地黃類藥物：主要為地高辛,對(duì)持續(xù)性心房顫動(dòng)、心室率的控制有效,對(duì)休息時(shí)心房顫動(dòng)的心室率控制良好,但對(duì)運(yùn)動(dòng)時(shí)的心室率影響不大,應(yīng)根據(jù)休息時(shí)的心室率調(diào)節(jié)用量。因?yàn)檠蟮攸S的治療量和中毒量較接近[4],影響了該藥物的臨床應(yīng)用。

4 非抗心律失常藥物治療心房顫動(dòng)

目前有大量報(bào)道證明,非抗心律失常藥物在AF的治療方面具有一定的作用。這類藥物包括：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑、醛固酮受體拮抗劑、他汀類調(diào)脂藥物、門冬氨酸鉀鎂等。

4.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑 目前研究顯示,AF是一種自我延續(xù)性心律失常,其中的主要機(jī)制是AF引起心房電重構(gòu)或結(jié)構(gòu)重構(gòu)。心房電重構(gòu)或結(jié)構(gòu)重構(gòu)的發(fā)生和發(fā)展,與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)激活及心房細(xì)胞內(nèi)鈣超載密切相關(guān),因此應(yīng)用ACEI和ARBs阻滯RAS激活,降低心房肌血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)含量,阻止Ca2+超負(fù)荷,有可能從根本上消除AF形成的基質(zhì),而成為藥物防治AF的有效方法。來(lái)自氯沙坦干預(yù)降低高血壓患者終點(diǎn)事件研究(LIFE)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：氯沙坦與阿替洛爾相比,在血壓下降相似的情況下,可以減少高血壓伴左室肥厚患者AF的發(fā)生率。

4.2 醛固酮受體拮抗劑 近幾年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),醛固酮與器官纖維化,尤其是心肌纖維化的發(fā)生、發(fā)展有密切聯(lián)系。心臟是醛固酮作用的重要靶器官之一,而心臟本身也具有合成與分泌醛固酮的能力。研究證實(shí)醛固酮受體拮抗劑可減少心力衰竭患者心臟間質(zhì)及血管周圍纖維形成,改善心肌順應(yīng)性,減少心律失常發(fā)生。裴德安等對(duì)25例人工心臟瓣膜置換術(shù)的風(fēng)濕性心臟瓣膜病患者行經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查并用放射免疫法測(cè)定心房組織醛固酮水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn), AF時(shí)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)與其組織醛固酮水平增加有關(guān),醛固酮受體拮抗劑在阻止AF心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)進(jìn)程上可能發(fā)揮防治作用[5]。

4.3 他汀類調(diào)脂藥物 目前他汀類藥物由于其多效性愈來(lái)愈受到廣泛關(guān)注。經(jīng)研究他汀類藥物可以通過(guò)抗炎作用機(jī)制減少AF的發(fā)生[6]。早期一些臨床觀察和回顧性調(diào)查的結(jié)果證實(shí)了上述的推測(cè),即接受他汀類藥物治療的患者AF發(fā)生危險(xiǎn)降低。但由于缺乏大規(guī)模隨機(jī)雙盲對(duì)照的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),他汀類藥物減少AF發(fā)生的結(jié)論始終存在爭(zhēng)論。

4.4 門冬氨酸鉀鎂 門冬氨酸鉀鎂抗心律失常的機(jī)理可能與其增加機(jī)體的血鉀和血鎂的濃度有關(guān)。血鉀濃度升高抵消了鉀外流,從而達(dá)到阻止Q-T間期延長(zhǎng),減輕Q-T延長(zhǎng),或使延長(zhǎng)Q-T間期恢復(fù)正常。同時(shí),Mg2+可激活Na+-K+-A TP酶、促進(jìn)鉀內(nèi)流,阻止鉀進(jìn)一步外溢,減少細(xì)胞內(nèi)鉀的丟失,延長(zhǎng)心房肌的絕對(duì)不應(yīng)期,使心肌細(xì)胞復(fù)極均勻化,有利于消除心房肌環(huán)形折返。

5 心房顫動(dòng)的抗凝治療

心房顫動(dòng)時(shí)血液易在心房淤滯而形成血栓,一旦左心房中的血栓脫落可造成動(dòng)脈栓塞和腦卒中。對(duì)北京地區(qū)520例非瓣膜病房顫患者的隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)在不抗凝的情況下年缺血性腦卒中發(fā)生率為5.3%[7]。所以除非為孤立性房顫或存在禁忌,所有房顫患者均應(yīng)進(jìn)行抗凝治療。抗凝藥物主要為：阿司匹林、氯吡格雷和華法林。

5.1 阿司匹林 又名乙酰水楊酸。近年來(lái)對(duì)阿司匹林75mg/d預(yù)防血栓及栓塞的療效已予否定。歐美房顫試驗(yàn)研究組(EAFTA)試驗(yàn)結(jié)果顯示：阿司匹林組(300mg/d)與安慰劑組的栓塞發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.1)。但預(yù)防心房顫動(dòng)栓塞協(xié)作組(SPAF)的試驗(yàn)結(jié)果提示：阿司匹林組(325mg/d)比安慰劑組減少了42%的栓塞發(fā)生率(P＜0.01)。張鶴萍、胡大一指出阿司匹林的預(yù)防作用與劑量密切相關(guān)。75mg/d無(wú)預(yù)防作用;推薦劑量為325mg/d[8]。

5.2 氯吡格雷 是噻氯匹定的類似物,為血小板聚集抑制劑,它通過(guò)選擇性抑制ADP與血小板受體的結(jié)合,抑制激活A(yù)DP與糖蛋白復(fù)合物,從而抑制血小板聚集。CAPRIE研究證明氯吡格雷效果優(yōu)于阿司匹林。它可用于阿司匹林過(guò)敏和不能耐受阿司匹林副反應(yīng)者。用量：75mg/d。

5.3 華法林 抗凝劑,它通過(guò)抑制維生素K在肝細(xì)胞內(nèi)合成凝血因子而發(fā)揮抗凝作用,用量：標(biāo)準(zhǔn)用法每天5mg,連續(xù)5d。監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INP)值,依據(jù)上述值調(diào)整用藥劑量。使PT保持在對(duì)照值的1.3～1.5倍,INP在2～3之間。國(guó)內(nèi)第一個(gè)華法林與阿司匹林直接隨機(jī)比較的大規(guī)模臨床試驗(yàn)是胡大一教授領(lǐng)導(dǎo)開(kāi)展的,他們選出704例患者進(jìn)行研究。研究結(jié)果證實(shí)與阿司匹林比較,調(diào)整劑量的華法林抗凝使非瓣膜性房顫患者死亡和缺血性腦卒中的相對(duì)危險(xiǎn)下降56%,缺血性腦卒中的相對(duì)危險(xiǎn)下降62%,總血栓栓塞事件相對(duì)危險(xiǎn)下降52%。雖然用藥中出現(xiàn)出血的危險(xiǎn)增加,但如果嚴(yán)密監(jiān)測(cè)INP,華法林仍然是安全、有效的。

總之,房顫是臨床最常見(jiàn)的心律失常之一,由于其可致心功能不全、栓塞等疾患,而嚴(yán)重危害人類健康。近年來(lái),房顫的臨床治療取得了一定的發(fā)展,但治療心房顫動(dòng)的藥物和方案還遠(yuǎn)遠(yuǎn)稱不上是滿意的。第Ⅲ類抗心律失常藥物可能是最有前途的藥物之一。相信隨著抗凝藥物的廣泛應(yīng)用,房顫患者栓塞的幾率將逐步下降。繼續(xù)發(fā)展新的療效顯著、不良反應(yīng)少的治療心房顫動(dòng)的藥物和建立更加完善系統(tǒng)的治療方案,仍是當(dāng)前廣大醫(yī)藥衛(wèi)生工作者面臨的一個(gè)重要任務(wù)。

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1001-7585(2011)10-1141-03

2011-04-02

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