魏玉杰，劉惠亮

(1.軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院，北京100853;2.武警總醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100039)

吸煙一直是全球性的重大公共衛(wèi)生問題。吸煙導(dǎo)致疾病的致死率和致殘率都非常高，尤其是心血管疾病和癌癥。2005年一項流行病學(xué)調(diào)查顯示，預(yù)計到2030年死于吸煙所致疾病的人數(shù)會由2005年的5.4億人增加至8億人［1］，約50%吸煙者死于因吸煙所致的疾病。據(jù)統(tǒng)計［2］，我國吸煙者總數(shù)超過3.5億人，遭受被動吸煙危害的人數(shù)高達(dá)5.4億人，其中＜15歲者1.8億人。2005年我國直接歸因于煙草使用所致的腫瘤、心腦血管疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病等的死亡人數(shù)達(dá)到120萬人，且呈現(xiàn)持續(xù)增長，預(yù)計到2030年將達(dá)到200萬人。因吸煙導(dǎo)致的直接經(jīng)濟(jì)損失為1 665.60億元人民幣，間接經(jīng)濟(jì)損失為861.11億～1 205.01億元人民幣。由于吸煙是心腦血管疾病的一個可變因素，所以戒煙會大大減少其發(fā)病率和死亡率，但是戒煙非常困難，僅憑個人毅力戒煙的成功率只有3% ～5%［3］，因而藥物輔助和心理支持對于提高吸煙者的戒斷率非常重要。目前戒煙藥物主要有兩種:①尼古丁替代品。包括透皮貼片、口香糖、吸入劑、鼻腔噴霧劑等;②非尼古丁替代品。一種是安非他酮，另一種是伐尼克蘭。伐尼克蘭是一種新的戒煙藥，它是具有高度選擇性的α4β2尼古丁乙酰膽堿受體部分激動藥，有獨特的戒煙機制，相關(guān)的短期和長期臨床試驗中，伐尼克蘭的戒斷率均高于安慰藥、尼古丁替代療法和安非他酮。該藥已在全球近80個國家被批準(zhǔn)為成人一線戒煙輔助用藥。

1 藥理學(xué)和藥動學(xué)

伐尼克蘭化學(xué)名 7，8，9，10-四氫化-6，10-亞甲基-6-H-吡嗪酰胺(2，3-h)-(3)苯并氮雜。伐尼克蘭是非尼古丁類藥物，也是一種高選擇性α4β2神經(jīng)元煙堿樣乙酰膽堿受體部分激動藥。α4β2煙堿樣乙酰膽堿受體是尼古丁在大腦結(jié)合的部位，當(dāng)尼古丁與其結(jié)合后，就會刺激大腦伏隔核釋放大量多巴胺，從而獲得愉悅和尼古丁獎賞效應(yīng)，當(dāng)尼古丁濃度降低，這種愉悅感就會消失，吸煙者就會出現(xiàn)戒斷癥狀［4］。伐尼克蘭戒煙的主要作用機制是部分激動α4β2煙堿樣乙酰膽堿受體，釋放少量多巴胺，可以緩解吸煙者對尼古丁的渴望，減輕戒斷癥狀;同時通過拮抗尼古丁與α4β2煙堿樣乙酰膽堿受體結(jié)合，阻斷吸煙者吸煙時的欣快感，降低吸煙欲望，從而提高戒斷率，降低復(fù)吸率［5］。

根據(jù)伐尼克蘭的藥品說明書，該藥口服后3～4 h可達(dá)血漿峰濃度，重復(fù)給藥約4 d達(dá)穩(wěn)態(tài)。血漿蛋白結(jié)合率低于20%，約92%的藥物以原形經(jīng)腎臟排出，食物和給藥時間不影響其口服生物利用度。因為伐尼克蘭不經(jīng)過肝臟代謝，所以推測對肝功能不全患者沒有影響，但是目前缺乏這方面的研究。不過已經(jīng)有關(guān)于伐尼克蘭在腎功能損害患者的藥動學(xué)研究。

在輕度腎功能損害(50 mL·min-1＜肌酐清除率≤80 mL·min-1)的患者中，伐尼克蘭藥動學(xué)和腎功能與正常人一樣。但是對于中度腎功能損害(肌酐清除率30～50 mL·min-1)的患者，伐尼克蘭的藥-時曲線下面積(area under the curve，AUC)增加了1.5倍，同樣，在腎功能重度損害(肌酐清除率＜30 mL·min-1)的患者中，增加2.1倍。而終末期腎病持續(xù)透析的患者，服用伐尼克蘭0.5 mg，qd，連續(xù)12 d，AUC增加2.7倍。所以對于有腎功能損害的患者應(yīng)用伐尼克蘭一定要慎重。

2 藥物相互作用

伐尼克蘭不經(jīng)過肝代謝，不是細(xì)胞色素P450家族代謝酶的底物、抑制藥或誘導(dǎo)藥，所以同時服用西咪替丁、普魯卡因胺、二甲雙胍等不會影響伐尼克蘭的療效，不需調(diào)整用藥［6］。伐尼克蘭不會改變地高辛、透皮尼古丁貼片、安非他酮、二甲雙胍、華法林、西咪替丁的藥動學(xué)［7-8］。從理論上講，伐尼克蘭與多巴胺能藥物在藥效學(xué)上相互影響，但是許多臨床試驗都排除了應(yīng)用多巴胺能藥物的患者，所以沒有臨床試驗證據(jù)支持。有報道稱1例18歲患者，服用伐尼克蘭同時服用常規(guī)量的治療注意力不集中和多動癥的藥物右苯丙胺，開始煙戒了，但是不能持續(xù)戒斷［9］。該文作者認(rèn)為，苯丙胺可能是通過增加邊緣葉多巴胺的濃度來降低伐尼克蘭的藥效。雖然藥物間的相互作用機制不明，但是服用伐尼克蘭同時服用增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺的藥物就會產(chǎn)生類似的藥物間相互作用。這些藥物主要有多巴胺再攝取抑制藥如哌甲酯，多巴胺激動藥如普拉克索，外源性的多巴胺如左旋多巴。

3 臨床試驗

關(guān)于伐尼克蘭的有效性和耐受性研究主要來自于臨床Ⅱ期和Ⅲ期試驗的數(shù)據(jù)。受試者都是有戒煙意愿并且接受了簡短的戒煙咨詢?；旧吓懦l(fā)癥尤其是精神類疾病(如需要治療的抑郁、驚恐障礙等)。

3.1 有效性研究

3.1.1 和安非他酮和(或)安慰藥比較 在GONZALES［10］和 JORENBY 等［11］的兩個隨機、雙盲、多中心試驗(n=1 025和1 027)比較了伐尼克蘭(1 mg，bid)和安非他酮(150 mg，bid)或安慰藥治療12周的療效，隨訪40周。治療的最后4周(第9～12周)，一氧化碳(carbon monoxide，CO)證實的持續(xù)戒斷率(主要終點)伐尼克蘭明顯高于安非他酮和安慰藥(均P＜0.01)，2個試驗中，9～52周的持續(xù)戒斷率，伐尼克蘭組明顯高于安慰藥組(P＜0.01)。與安非他酮比較，前一個試驗兩者沒有差別，后一個試驗伐尼克蘭戒斷率高于安非他酮。有人對這兩個試驗進(jìn)行了薈萃分析［12］，結(jié)果顯示:第9～12周、第9～52周CO證實的持續(xù)戒斷率，伐尼克蘭明顯高于安非他酮或安慰藥。伐尼克蘭在降低對吸煙的渴望和吸煙的強化效應(yīng)兩個試驗優(yōu)于安慰藥(P＜0.05)。在改善負(fù)性情感方面，以美國明尼蘇達(dá)州尼古丁戒斷評分標(biāo)準(zhǔn)(minnesota nicotine withdrawal scale，MNWS)積分為標(biāo)準(zhǔn)，兩個試驗中伐尼克蘭優(yōu)于安慰藥(P＜0.01)。對于改善煩躁不安，在GONZALEZ試驗中好于安慰藥，MNWS的食欲積分次于安慰藥，而JORENBY的試驗兩者無差別。

在日本開展的一項隨機、雙盲、多中心、劑量反應(yīng)型的試驗［13］評估了伐尼克蘭的療效，受試者接受伐尼克蘭0.25，0.5，1 mg或安慰藥，bid，po。共有515 例進(jìn)入了分析。結(jié)果顯示，9～12周CO證實的持續(xù)戒斷率(主要終點)服用伐尼克蘭 0.25，0.5，1 mg，bid，明顯高于安慰藥(54.7%，55.5% 和65.4%，39.5%;均P＜0.01)。9～52周的持續(xù)戒斷率，伐尼克蘭(1 mg，bid)明顯高于安慰藥(分別為34.6%，23.3%，P＜0.05);而服用伐尼克蘭0.25，0.5 mg，bid和安慰藥沒有差別。

3.1.2 伐尼克蘭和尼古丁替代療法比較 有一個隨機、開放、多中心試驗［14］比較了伐尼克蘭治療12周;和尼古丁透皮貼片治療10周。受試者接受伐尼克蘭1 mg bid，12周;或尼古丁替代療法10周(21 mg·d-1，6 周;14 mg·d-1，2 周;7 mg·d-1，2 周)，伐尼克蘭在戒斷日之前先服用1周，尼古丁貼片在戒斷日使用，然后隨訪40或41周。在治療的最后4周CO證實的持續(xù)戒斷率(主要終點)，伐尼克蘭顯著高于尼古丁替代治療(分別為55.9%和43.2%，P＜0.01)。兩組所有受試者1 a戒斷率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(分別為25.9%和19.8%，P＜ 0.05)。

3.1.3 延長治療試驗 TONSTAD等［15］開展了一項伐尼克蘭延長治療試驗，受試者(n=1 927)先接受開放的伐尼克蘭12周治療，然后(n=1 210)被隨機雙盲給予伐尼克蘭(1 mg，bid)或安慰藥進(jìn)一步治療12周，繼續(xù)觀察隨訪52周。結(jié)果證實，伐尼克蘭組戒斷率明顯高于安慰藥組。在12周點的戒斷率為64.1%。在13～24周CO證實的持續(xù)戒斷率(主要終點)伐尼克蘭和安慰藥分別為70.5%和49.6%(P＜0.01)，13～52周分別為43.6%和36.9%(P＜0.05)。

3.2 耐受性研究 在GONZALEZ和JORENBY的兩個試驗中，伐尼克蘭較安非他酮或安慰藥顯示了更好的耐受性。接受伐尼克蘭(1 mg，bid)治療12周的受試者，最常見的不良事件是惡心，一般是輕至中度，并隨時間延長逐漸減輕。對這兩個試驗薈萃分析發(fā)現(xiàn)［12］，最常發(fā)生的不良事件(報道伐尼克蘭≥5%并且多于安慰藥)包括惡心(伐尼克蘭28.8%、安非他酮9.9%、安慰藥 9.1%)，頭痛(14.2%，11.1% 和12.4%)，失眠(14.2% ，21.5%和12.6%)，異常夢境(11.7%，5.7% 和 4.5%)，便秘(7.2%，6.7%，2.6%)，口干(6.1%，8.2%，4.4%)，胃腸脹氣(5.8%，3.1%，2.6%)。由于治療導(dǎo)致的不良事件停藥率，伐尼克蘭為7.9%，安非他酮為12.1%，安慰藥為6.4%。伐尼克蘭導(dǎo)致惡心的高峰事件，大部分在治療第二周。因為惡心中斷治療，伐尼克蘭組發(fā)生率為2.5%，安非他酮組1%，安慰藥組0.3%。在日本的劑量反應(yīng)性研究中觀察到也有類似的不良事件［13］，接受伐尼克蘭(1 mg，bid)治療期間突然出現(xiàn)不良事件報道是5%，在數(shù)量上多于安慰藥，包括惡心(分別為24.4%，7.8%)、頭痛(分別為10.3%，2.6%)、上腹痛(分別為7.7%，6.5%)、便秘(分別為7.7%，5.2%)。

在比較伐尼克蘭和尼古丁替代療法的試驗中，最常發(fā)生的不良事件(發(fā)生率＞10%)包括惡心(伐尼克蘭和尼古丁替代療法分別為37.2%，9.7%)、失眠(分別為21.3%，19.2%)、頭痛(分別為19.1%，9.7%)、異常夢境(分別為11.7%，8.4%)［13］。因為不良事件停藥，伐尼克蘭組為8%，尼古丁替代療法為4.3%。

在延長治療試驗中［15］，伐尼克蘭開放型治療的最初12周不良事件報告率＞10%，包括惡心(33.5%)、失眠(19.6%)、頭痛(15.8%)、異常夢境(14.3%)和腸胃脹氣(12.1%)。隨之的12周雙盲治療階段，伐尼克蘭組不良事件發(fā)生率≥1%，伐尼克蘭組大于安慰藥組。

最近關(guān)于伐尼克蘭有可能出現(xiàn)嚴(yán)重個體精神類事件的警告已經(jīng)被加入美國［16］和歐洲［17］處方信息里。在伐尼克蘭治療中，已有嚴(yán)重的精神類事件包括抑郁、自殺意念、企圖自殺、自殺死亡的報告，但是這些精神類事件中有些與其說與伐尼克蘭有關(guān)不如說是尼古丁的戒斷癥狀［16］。RUSS［18］和 TONSTAD［19］等分析評估了9個隨機雙盲安慰藥對照試驗的精神類不良事件發(fā)生率，這些試驗有2 738例受試者接受伐尼克蘭(0.3 mg，qd，然后 1 mg，bid)，795 例接受安非他酮，1 655例接受安慰藥。在一個試驗是持續(xù)治療6周，7個試驗是12周、另一個試驗是52周。有精神類疾病的受試者均被排除。伐尼克蘭組發(fā)生情緒低落或混亂者2.8%，安非他酮3.1%，安慰藥1.8%。伐尼克蘭和安慰藥比較，導(dǎo)致發(fā)生情緒障礙的相對危險度1.55［95%可信區(qū)間(cofidenle intenal，CI)1.02，2.36)］，和安非他酮比較為 0.89(95%CI 0.57，1.39)［19］。在接受伐尼克蘭、安非他酮、安慰藥出現(xiàn)焦慮癥狀發(fā)生率分別是4.6%，8.3%，5.1%;身體異?；顒臃矫?，如夜間磨牙、多動的發(fā)生分別是1.1%，2%，1%;思維和感覺紊亂的發(fā)生率分別是0.5%，0.5%，0.1%;躁狂、雙向情緒障礙的發(fā)生分別是0.1%，0%，0%;情緒障礙、紊亂(如憤怒、淡漠)的發(fā)生分別是2.3%，2%，1.6%;行為上的人格障礙和失控的發(fā)生率是0.2%，0.1%和0.2%;精神分裂癥和其他精神病的發(fā)生率是0.1%，0%，0.1%;自殺和自殘行為的發(fā)生率分別是0%，0.1%，0.1%［18］。而在英國的一個大型隊列研究中，沒有清楚的證據(jù)證實服用伐尼克蘭自殘或自殺念頭會增加［20］。

3.3 成本與效益 伐尼克蘭(每片1 mg，13.18元)、安非他酮(每片150 mg，7元)，尼古丁透皮貼片(根據(jù)劑量不同，每片11.8～14.7元)。從表面上看，伐尼克蘭費用較高，但是在一些關(guān)于伐尼克蘭和其他活性藥的成本-效益分析的研究中卻顯示出伐尼克蘭最經(jīng)濟(jì)有效。

BOLIN等［21］分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用伐尼克蘭輔助戒煙，10萬人中可以挽救9 200個生命年。和安非他酮相比，伐尼克蘭被認(rèn)為更能節(jié)省衛(wèi)生醫(yī)療費用。HOWARD等［22］用戒煙產(chǎn)出效益模型(benefits of smoking cessation on outcomes，BENESCO)分析比較了伐尼克蘭、安非他酮、尼古丁替代產(chǎn)品在預(yù)防因吸煙所致疾病(包括慢性阻塞性肺疾病、肺癌、冠心病、腦卒中)的2，5，10，20 a的累計死亡率，發(fā)現(xiàn)伐尼克蘭在3個藥物和不借助藥物中是最少的。和其他戒煙策略比較，伐尼克蘭在吸煙所致的疾病中有更少的生命事件(-105，094，-105，693，和-261，230)。伐尼克蘭在對于吸煙所致疾病治療的衛(wèi)生花費上較安非他酮和尼古丁替代產(chǎn)品更少(-24.16，-41.19，和-47.41億美元)。作者認(rèn)為伐尼克蘭和安非他酮、尼古丁替代產(chǎn)品相比，是經(jīng)濟(jì)成本花費最少，是戒煙最佳的選擇。來自荷蘭的HOOGENDOORN等［23］研究用BENESCO模型來評估比較伐尼克蘭與安非他酮、尼古丁替代產(chǎn)品、甲胺替林和不用戒煙藥物進(jìn)行戒煙治療的長期健康和經(jīng)濟(jì)成本，結(jié)果顯示伐尼克蘭在預(yù)防疾病上最節(jié)省。

4 結(jié)束語

由于吸煙導(dǎo)致的健康問題，幫助患者戒煙具有重大的臨床價值。伐尼克蘭獨特的機制為患者戒煙提供了另一個有效方法，一些臨床試驗已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其優(yōu)于安慰藥和安非他酮。雖然不良事件中惡心發(fā)生率為30%，但是伐尼克蘭并沒有像安非他酮減少使用，反而患者更愿意選擇。目前對于伐尼克蘭和精神類不良事件是否有個因果關(guān)系尚不清楚，這些不良事件有可能是戒煙所致戒斷癥狀，故某些患者，一定要謹(jǐn)慎應(yīng)用伐尼克蘭。然而，鑒于吸煙者有一半人會死于吸煙相關(guān)疾病，所以應(yīng)用伐尼克蘭治療應(yīng)該考慮到利弊的問題。即使伐尼克蘭提供了非常好的幫助，但是臨床仍然需要一些非藥物治療幫助，咨詢和心理輔導(dǎo)仍然是戒煙治療的重要組成部分。

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