呂興業(yè)

(河北承德護(hù)理職業(yè)學(xué)院生理教研室,河北承德067000)

痛覺過敏與其發(fā)生機(jī)制的相關(guān)因子

呂興業(yè)

(河北承德護(hù)理職業(yè)學(xué)院生理教研室,河北承德067000)

外周組織損傷后,在受損部位及周圍組織或遠(yuǎn)處可產(chǎn)生各種敏感性增強(qiáng)的疼痛和痛覺過敏。痛覺過敏分為熱痛覺過敏和機(jī)械性痛覺過敏。熱痛覺過敏主要是興奮了N-甲基-D-天冬氨酸受體后引起鈣離子向細(xì)胞內(nèi)流,激活蛋白激酶C(PKC)的同時(shí)又激活了一氧化氮合酶,促進(jìn)了一氧化氮的生成。機(jī)械性痛覺過敏主要是激活了α氨基羥甲基異唑丙酸受體和代謝型受體。興奮性氮基酸及其受體、PKC及一氧化氮之間的相互影響在痛覺過敏的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用。

痛覺過敏;N-甲基-D-天冬氨酸;代謝型受體;蛋白激酶C;一氧化氮合酶;一氧化氮

組織損傷后可產(chǎn)生疼痛或痛覺過敏,痛覺過敏是指機(jī)體對(duì)疼痛的感覺閾值降低,輕微刺激即可引起疼痛感覺的現(xiàn)象。興奮性氨基酸(excitatory am ino acids,EAA s)的釋放及受體激活所引起的細(xì)胞內(nèi)信使,特別是蛋白激酶C(p rotein kinase C,PKC)、一氧化氮(nitric oxide,NO)等生成是此種外周損傷或傷害性刺激所引發(fā)的痛覺過敏現(xiàn)象的原因。現(xiàn)對(duì)EAA s及其受體、PKC和NO在痛覺過敏形成中的作用以及在此過程中它們之間的相互關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 痛覺過敏及其類型

皮膚或周圍組織損傷可引起各種感覺敏感性增強(qiáng)的疼痛稱痛覺過敏。初級(jí)痛覺過敏產(chǎn)生于受損部位,二級(jí)痛覺過敏產(chǎn)生于鄰近未受損部位的組織、皮膚或遠(yuǎn)距離及深部組織。通過進(jìn)一步研究痛覺過敏的產(chǎn)生機(jī)制表明,初級(jí)痛覺過敏主要是由于外周受損部位神經(jīng)末梢傷害性感受器不斷受到刺激產(chǎn)生的,而二級(jí)痛覺過敏為神經(jīng)中樞尤其是脊髓神經(jīng)元興奮性發(fā)生的改變所致。兩種痛覺過敏均是由于化學(xué)物質(zhì)刺激的結(jié)果,這些化學(xué)物質(zhì)由受損組織合成,在受損部位積聚并釋放。它們能刺激Aδ(傳導(dǎo)快痛的有髓纖維)和C纖維(傳導(dǎo)慢痛的無髓纖維)上的傷害性刺激感受器而產(chǎn)生痛覺過敏。持續(xù)不斷的傷害性信息傳入可增加中樞神經(jīng)元的興奮性,導(dǎo)致二級(jí)痛覺過敏。根據(jù)測(cè)試方法及組織對(duì)不同刺激的感受,痛覺過敏分為熱痛覺過敏和機(jī)械性痛覺過敏。前者指皮膚損傷后產(chǎn)生持續(xù)性疼痛和痛覺過敏,原發(fā)性痛覺過敏發(fā)生在組織損傷部位,表現(xiàn)為熱刺激的反應(yīng)增強(qiáng);后者指繼發(fā)性痛覺過敏發(fā)生在損傷周圍的正常組織,表現(xiàn)為對(duì)機(jī)械刺激的反應(yīng)增強(qiáng),如輕觸刺激誘發(fā)疼痛。在實(shí)驗(yàn)室里對(duì)熱刺激痛覺過敏觀測(cè),熱板法是研究動(dòng)物對(duì)傷害性刺激反應(yīng)的常用方法,但不太適用于神經(jīng)損傷后的動(dòng)物。目前較常用的是Hargreaves發(fā)明的熱輻射刺激的方法。采用一定功率的輻射熱,從下向上照射動(dòng)物腳底,測(cè)試回縮潛伏期(熱刺激

回縮潛伏期),或采用后腳浸泡方法測(cè)試一定溫度下后腳回縮潛伏期。也有采用不同溫度的熱探頭刺激以觀測(cè)后腳回縮閾值。對(duì)機(jī)械性痛覺過敏的觀測(cè),一般可應(yīng)用軟毛刷或鉛筆頭輕觸動(dòng)物的皮毛以測(cè)試動(dòng)物對(duì)輕觸覺刺激的反應(yīng)。目前較常用的方法是應(yīng)用系列的Von Frey針絲壓迫皮膚以產(chǎn)生不同程度的壓力(幾毫克到幾百克)?？捎眠@種針絲按照從小到大的順序刺激動(dòng)物腳底記錄縮腿的閾值(機(jī)械刺激回縮閾值)或以一定壓力的Von Frey針絲以一定頻率的反復(fù)刺激測(cè)試后腿回縮頻率。動(dòng)物對(duì)這些刺激常表現(xiàn)為縮腳、逃跑、嘶叫或攻擊性行為。

2 EAA s及其受體在痛覺過敏形成中的作用

2.1 EAA s及其分布 谷氨酸和天冬氨酸是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的兩種內(nèi)源性EAA s,其中谷氨酸水平最高,尤其在大腦皮質(zhì)。脊髓中谷氨酸水平雖明顯低于腦內(nèi),但有特異性分布。Jeftinija等[1]免疫組織化學(xué)研究表明,接受傷害性信息傳入的脊髓后角Ⅰ～Ⅲ板層內(nèi)有大量的EAA s存在,位于脊髓后根神節(jié)中的初級(jí)傳入纖維胞體內(nèi)均有EAA s的分布,背根內(nèi)的EAA s濃度為腹根的12～19倍。

2.2 EAA s受體 EAA s受體可分為離子型受體和代謝型受體。前者包括N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-M ethyl-D-A spartate,NMDA)、α氨基羥甲基異唑丙酸受體(α-am ino-3-hydroxy-5-m ethyl-4-isoxazo lep rop ionate,AM PA)和紅藻氨酸型受體,這3種受體都屬于配體或化學(xué)門控離子通道。NMDA受體激活的一個(gè)重要作用是鈣離子內(nèi)流進(jìn)入突觸后膜,進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的一系列代謝變化。AM PA受體被激活后,可使鈉離子內(nèi)流和鉀離子外流,對(duì)鈣離子通透性影響不大,這一變化與許多興奮性突觸中的快速去極化作用有關(guān)。代謝型受體激活后,可通過G蛋白的介導(dǎo)激活磷脂酶C;磷脂酶C可水解磷脂酰肌醇,于是產(chǎn)生二脂酰甘油和三磷酸肌醇;三磷酸肌醇動(dòng)員內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的鈣離子釋放,使細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子增多,從而參與細(xì)胞內(nèi)的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)。

2.3 熱痛覺過敏及其受體 熱痛覺過敏主要是NMDA受體興奮產(chǎn)生的。M eller等[2]研究表明,在EAA s受體激動(dòng)劑引起的大鼠甩尾熱敏實(shí)驗(yàn)中,鞘內(nèi)應(yīng)用NMDA受體激動(dòng)劑能劑量依賴性地縮短大鼠甩尾實(shí)驗(yàn)的潛伏期。激動(dòng)其他離子型受體AM PA、使君子氨酸和代謝性谷氨酸受體對(duì)大鼠甩尾實(shí)驗(yàn)潛伏期無影響。激動(dòng)NMDA受體可在最大程度上使熱敏刺激導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)甩尾動(dòng)作的潛伏期縮短30%,且NMDA激動(dòng)劑的濃度低到10～15 mo l時(shí)仍有效。上述效應(yīng)可被選擇性NMDA受體拮抗劑2-氨基-5-膦酰基戊酸減弱,但不能被事先給予的AM PA或代謝型受體拮抗劑所阻斷。激動(dòng)NMDA受體后熱痛覺過敏出現(xiàn)的潛伏期縮短(最短提前1～2m in,動(dòng)物忍耐時(shí)間縮短5～10 m in)。并且在鞘內(nèi)重復(fù)應(yīng)用激動(dòng)劑后,上述現(xiàn)象重復(fù)出現(xiàn)。

2.4 機(jī)械性痛覺過敏及其受體 機(jī)械性痛覺過敏需要AM PA與代謝型受體的共同激活。使君子氨酸既可激活A(yù)M PA受體,又可激活代謝型受體,可劑量依賴性地降低大鼠甩尾實(shí)驗(yàn)的機(jī)械刺激的閾值。鞘內(nèi)單獨(dú)應(yīng)用AM PA或代謝性谷氨酸受體,不能改變機(jī)械性刺激大鼠抬高腳掌實(shí)驗(yàn)的閾值,但AM PA與代謝性谷氨酸受體以1∶1混合應(yīng)用可模擬出使君子氨酸一樣的作用。最大可減小機(jī)械性刺激閾值的75%,且聯(lián)合應(yīng)用AM PA和代謝性谷氨酸受體的濃度低于10～12mo l時(shí)仍有效。M eller等[3]研究表明,激動(dòng)使君子氨酸或共同激動(dòng)AM PA和代謝型受體產(chǎn)生的機(jī)械性痛覺過敏,可被選擇性的AM PA受體拮抗劑二硝基喹酮和代謝型受體拮抗劑2-氨基-3-膦酰丙酸劑量依賴性地減弱。

Guan等[4]研究表明,炎性痛覺過敏大鼠延髓吻段腹內(nèi)側(cè)區(qū)的EAA s神經(jīng)傳遞是按時(shí)間依賴性增加的。EAA s受體激動(dòng)劑超過一定劑量痛覺過敏反而下降。Fujita等[5]研究表明,在疏松結(jié)扎大鼠下牙槽神經(jīng)的痛覺過敏模型上,三叉神經(jīng)核尾側(cè)EAA s水平升高,牙齒觸痛敏感性增加。Schm idt等[6]研究表明,NMDA受體拮抗劑地卓西平馬來酸鹽可降低痛覺過敏,但可增加大鼠腦脊液里EAA s的含量,后者可被鳥嘌呤核苷所反轉(zhuǎn)。Yan等[7]研究表明,維持脊髓水平的EAA s和抑制性氨基酸的平衡是防止慢性持續(xù)性疼痛的一個(gè)新線索。W ong等[8]研究表明,抑制NMDA受體可抑制EAA s的興奮作用,降低鞘內(nèi)注射百日咳毒素大鼠嗎啡誘導(dǎo)的抗傷害作用。

3 PKC在痛覺過敏中的作用

PKC廣泛存在于組織細(xì)胞,為一單體蛋白多肽鏈,以無活性形式存在于細(xì)胞質(zhì)中。目前發(fā)現(xiàn)哺乳類動(dòng)物至少有7種亞型,在腦及脊髓中以γ亞型最多。PKC具有同工酶及分布廣泛的特性,使不同的第一信使都可啟動(dòng)該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。因此,這條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在各種生命活動(dòng)中發(fā)揮廣泛而重要的作用。

M artin等[9]研究表明,大鼠足底注射弗氏佐劑可引起脊神經(jīng)元PKC上調(diào)并促進(jìn)傷害性反應(yīng)。W ajim a等[10]研究表明,鞘內(nèi)注射PKC抑制劑雙吲哚亞醯銨,可減少足底注射甲醛溶液引起的搔抓反應(yīng)。D ina等[11]研究表明,慢性乙醇飲食喂養(yǎng)大鼠引起的痛覺過敏可被鞘內(nèi)注射PKC抑制劑所減弱。M iletic等[12]研究表明,結(jié)扎坐骨神經(jīng)引起熱痛覺過敏PKC水平明顯增高。L i等[13]研究表明,鞘內(nèi)注射燈盞花素乙、1-(5-異喹啉磺?；?-2-甲基哌嗪等PKC抑制劑可以減弱足底注射蜂毒引起的搔抓反應(yīng)及對(duì)側(cè)熱痛覺過敏。Palecek等[14]研究表明,PKC興奮劑對(duì)酞酸、佛波醇脂可增強(qiáng)機(jī)械性痛覺過敏。鞘內(nèi)應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂(一種PKC抑制劑)可降低傷害性痛覺行為。以上事實(shí)表明,PKC參與了痛覺過敏的形成[15,16]。

然而,W u等[17]研究表明,燈盞花素乙可降低鞘內(nèi)注射百日咳毒素大鼠嗎啡誘導(dǎo)的抗傷害作用及EAA s的水平。Oe等[18]研究表明,激動(dòng)慢性疼痛或痛覺過敏大鼠脊髓里PKC可減弱該動(dòng)物模型嗎啡誘導(dǎo)的獎(jiǎng)賞效應(yīng)(亦稱“正強(qiáng)化效應(yīng)”,指在反應(yīng)后出現(xiàn)的能夠增強(qiáng)那一反應(yīng)的效應(yīng))。Sw eitzer等[19]研究表明,PKCε、γ(PKC亞型)的抗傷害作用在大鼠脊髓里有明顯的調(diào)節(jié)作用,類似疼痛患者停用嗎啡后表現(xiàn)出對(duì)刺激敏感性增強(qiáng)或夸大痛覺反應(yīng)的現(xiàn)象。Lee等[20]研究表明,選擇性地阻斷神經(jīng)末梢代謝性谷氨酸受體5、PKCε、γ受體,可以為慢性肌肉疼痛如顳頜關(guān)節(jié)紊亂癥的治療提供新思路。Chiu等[21]研究表明,大鼠脊髓在NMDA調(diào)控下由可卡因和安非他明調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽產(chǎn)生的傷害性反應(yīng)增強(qiáng)是通過PKC和蛋白激酶A信號(hào)通道完成的。

4 NO參與了熱痛覺過敏

NO在神經(jīng)組織中是一種新型的生物信使分子。近來研究表明,NO在熱痛覺過敏中起著關(guān)鍵性的作用。在甲醛溶液足底注射、外周結(jié)扎坐骨神經(jīng)法所致的疼痛模型上,經(jīng)腹腔注射、側(cè)腦室或口服給小鼠一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)抑制劑NG-硝基-左旋精氨酸甲酯,均表現(xiàn)出明顯而持久的抗傷害作用。

此外,Lam等[22]研究表明,NO供體亞硝基化合物鞘內(nèi)注射后,可明顯地縮短結(jié)扎坐骨神經(jīng)后痛覺過敏產(chǎn)生的時(shí)間,此種對(duì)熱痛覺過敏發(fā)展的加速效應(yīng)可被血紅蛋白完全抑制,但亞甲藍(lán)對(duì)這種加速無影響。這一結(jié)果提示,NO也可通過一氧化氮-環(huán)磷酸鳥苷以外的通路來發(fā)揮效應(yīng)。

Chacur等[23]研究表明,在選擇切斷大鼠坐骨神經(jīng)的疼痛模型上,傷害性刺激導(dǎo)致的脊髓內(nèi)神經(jīng)元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase, nNOS)增加可使NO在病變的神經(jīng)末梢內(nèi)增多。Chen等[24]研究表明,在弗氏佐劑所致熱痛覺過敏的大鼠上,NOS升高使細(xì)胞因子(如腫瘤壞死子α)表達(dá)上調(diào)。Hervera等[25]研究表明,末梢應(yīng)用NO供體亞硝基化合物可能會(huì)在阿片受體激動(dòng)劑引起的大鼠慢性疼痛中起到局部抗傷害作用。這為局部抗炎性疼痛治療提供了可能性。Ko lesnikov等[26]研究表明,在甲醛溶液致痛的大鼠的脊髓內(nèi),nNOS的亞型(nNOS-2)作用相反,能減輕痛覺。這說明nNOS的復(fù)雜性可能與nNOS的剪接變異體有關(guān)。Garrido-Suárez等[27]研究表明,在角叉菜膠致炎性痛的大鼠模型上,電刺激所致痛覺過敏可以被左旋精氨酸環(huán)鳥苷酸通路所拮抗。

5 興奮性氮基酸及其受體與PKC、NO之間的關(guān)系

Price等[28]研究表明,NMDA所產(chǎn)生的熱痛覺過敏,可被鞘內(nèi)注射NG-硝基-左旋精氨酸甲酯所抑制。鞘內(nèi)注射左旋精氨酸可產(chǎn)生快速短暫的劑量依賴性的熱痛覺過敏狀態(tài),此種熱痛覺過敏出現(xiàn)的時(shí)程、幅度都與NMDA所誘發(fā)的熱痛覺過敏相似。這種現(xiàn)象提示,NO在NMDA受體活動(dòng)引起的痛覺過敏過程中發(fā)揮著重要作用。

Dohrn等[29]研究表明,NMDA受體與NOS可共存于同一神經(jīng)元。大鼠前腦神經(jīng)核團(tuán)中,nNOS神經(jīng)元所表達(dá)的NMDA受體信使核mRNA要比非nNOS神經(jīng)元多。外周神經(jīng)核團(tuán)與大鼠三叉神經(jīng)核團(tuán)中, NOS陽性神經(jīng)元也比非NOS神經(jīng)元表達(dá)的mRNA要多。原位雜交結(jié)合光鏡證實(shí)NOS可以和NMDA受體共存于同一神經(jīng)元中,進(jìn)一步免疫電鏡雙標(biāo)志法證實(shí)NMDA受體與NOS之間的微神經(jīng)聯(lián)系,證實(shí)功能型NMDA受體亞型可以和nNOS共存于成年大鼠視覺皮層的樹突和軸突末梢。這些結(jié)果為NMDA受體與NOS乃至NO之間發(fā)生相互作用提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

Collingridge等[30]研究表明,在致痛覺過敏因素的作用下,NMDA或其他EAA s受體被激活,表達(dá)上調(diào),引起鈣離子內(nèi)流,使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高。細(xì)胞內(nèi)鈣升高可激活NOS,使其表達(dá)增多,活性增高,進(jìn)而使NO的生成增多。NO作為細(xì)胞內(nèi)信使通過環(huán)磷酸鳥苷等途徑進(jìn)一步引起一系列變化而導(dǎo)致痛覺過敏。同時(shí)NO生成也可影響NMDA等EAA s受體的功能。在培養(yǎng)的大鼠腦神經(jīng)元中,NO可調(diào)節(jié)NMDA受體,激活并引發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的增加。

至于PKC與NOS之間,郭新華等[31,32]研究表明,PKC激動(dòng)劑佛波醇脂和抑制劑燈盞花素乙分別能促進(jìn)或抑制NOS的生成。Jung等[33]研究表明, NOS抑制劑NG-硝基-左旋精氨酸甲酯、NO敏感的鳥苷酸環(huán)化酶抑制劑唑[4,3-a]喹唑啉-1-酮和PKC抑制劑GF109203X可明顯降低甲醛溶液所致的炎性疼痛。

6 小 結(jié)

組織損傷或傷害性刺激可導(dǎo)致持續(xù)性疼痛和痛覺過敏。EAA s的釋放和EAA s受體的激活以及與之相對(duì)應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)變化,在痛覺過敏形成中發(fā)揮了重要作用。熱痛覺過敏的形成主要是NMDA受體的激活和PKC、NO、環(huán)磷酸鳥苷級(jí)聯(lián)反應(yīng)的形成;機(jī)械性痛覺過敏的形成主要是AM PA與代謝性受體激活和隨之的磷脂酶A 2和環(huán)氧合酶的激活。NMDA、PKC與NO可相互作用,這種作用在痛覺過敏中發(fā)揮重要作用。

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Hypera lgesia and Con tr ibu ting Factors

LV X ing-ye.
(Departm en t of Physio logy,Chengde Nursing Voca tiona l College,Chengde 067000,China)

Injuries can induce pain hypersensitivity and hyperalgesia in the in jured tissue,ad jacent tissue,or remote area.Hyperalgesia consistsof therm al hyperalgesia andm echanical hyperalgesia.A c tivated N-M ethyl-D-aspartate recep tor leads to thermal hyperalgesia and is caused by calcium influx.It further activatesp ro tein kinase C and nitric oxide synthase,and enhances the p roduction of nitric oxide.M echanicalhyperalgesia ismainly induced by activated a-am ino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxa-zolepp rop ionate andm etabtrop ic recep tors.The interaction among excitatory am ino acids and its recep tors, p rotein kinase C and nitric oxidep laysan important role in the developmentand p rogression ofhyperalgesia.

Hyperalgesia;N-M ethyl-D-A spartate;M etabtrop ic recep tor;Protein kinase C;N itric oxide synthase;N itric oxide

R962

A

1006-2084(2011)01-0030-04

2010-10-21

2010-12-02