王雅麗(綜述),黃俊山(審校)

(1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和臨床醫(yī)學(xué)院中醫(yī)科,福州 350004;2.福建省中醫(yī)藥研究院,福州 350003)

人的一生約有 1/3的時(shí)間是在睡眠中度過的,睡眠作為維持生命所必需的過程,是機(jī)體復(fù)原、整合和鞏固記憶的重要環(huán)節(jié),是健康不可缺少的組成部分。神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)末梢分泌的化學(xué)組分,許多神經(jīng)遞質(zhì)通過突觸傳遞的方式參與體內(nèi)各種活動(dòng),如睡眠與覺醒、學(xué)習(xí)與記憶等。對(duì)睡眠的各種研究近些年越來越受到關(guān)注,現(xiàn)從神經(jīng)遞質(zhì)與睡眠覺醒和學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系方面出發(fā),闡述神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)睡眠覺醒及學(xué)習(xí)記憶的影響。

1 概 述

1.1 睡眠 睡眠是由于腦的功能活動(dòng)而引起的動(dòng)物生理性活動(dòng)低下,給予適當(dāng)刺激可使之達(dá)到完全清醒的狀態(tài)。根據(jù)睡眠過程中腦電圖表現(xiàn)、眼球運(yùn)動(dòng)情況和肌張力變化,將睡眠分為非快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠(non rapid eye movement sleep,NREMS)和快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠(rapid eyemovement sleep,REMS)兩種時(shí)相。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,NREMS的特征是腦電圖慢波和機(jī)體處于休息狀態(tài),故又稱為慢波睡眠,其主要作用是促進(jìn)生長、消除疲勞及恢復(fù)體力[1];REMS以腦電圖低幅快波和肌肉松弛為特征,又稱快波睡眠或異相睡眠,有助于記憶形成及鞏固、促進(jìn)腦成熟發(fā)育及腦功能修復(fù)等[2]。研究認(rèn)為,睡眠是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)一種主動(dòng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)過程,與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)某些特定結(jié)構(gòu) (腦干的中縫核、孤束核,腦橋背內(nèi)側(cè)被蓋的藍(lán)斑頭部,視交叉上核和丘腦等)及中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用關(guān)系密切[3]。

1.2 神經(jīng)遞質(zhì) 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,突觸傳遞最重要的方式是神經(jīng)化學(xué)傳遞。腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)分為生物原胺類、氨基酸類、肽類及其他類。生物原胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素和 5-羥色胺。氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)包括氨酪酸、甘氨酸、谷氨酸、組胺與乙酰膽堿。肽類神經(jīng)遞質(zhì)分為內(nèi)源性阿片肽、P物質(zhì)、神經(jīng)加壓素、膽囊收縮素、生成抑素、血管加壓素、縮宮素和神經(jīng)肽 Y等。其他神經(jīng)遞質(zhì)有:核苷酸類、花生酸堿及一氧化氮等。重要的神經(jīng)遞質(zhì)有乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、一氧化氮及組胺等。

1.3 睡眠剝奪 睡眠剝奪是指機(jī)體因?yàn)榄h(huán)境或自身的原因?qū)е抡Ａ康乃邿o法得到滿足的狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)性地剝奪人或動(dòng)物的睡眠是一種研究睡眠的生理意義及其必要性的可行方法。研究證實(shí),睡眠剝奪會(huì)引起體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變,會(huì)導(dǎo)致機(jī)體學(xué)習(xí)、記憶能力下降,并且隨著睡眠剝奪時(shí)間的延長,認(rèn)知功能的下降更明顯。睡眠剝奪引起的記憶損害在睡眠恢復(fù)之后可以改善[4]。

2 神經(jīng)遞質(zhì)在睡眠與覺醒中的作用及其對(duì)學(xué)習(xí)記憶的影響

睡眠與覺醒周期與神經(jīng)遞質(zhì)的改變有關(guān)。睡眠剝奪也會(huì)引起這些神經(jīng)遞質(zhì)含量的增加或減少,是一種調(diào)節(jié)睡眠的因素。這些主要神經(jīng)遞質(zhì)的改變對(duì)學(xué)習(xí)記憶也起不同作用。現(xiàn)將乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、一氧化氮和組胺等幾種主要的神經(jīng)遞質(zhì)在睡眠-覺醒和學(xué)習(xí)記憶中的作用介紹如下。

2.1 乙酰膽堿 乙酰膽堿是一種與睡眠和覺醒有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì),對(duì)維持覺醒時(shí)的身體警覺和大腦皮質(zhì)活動(dòng)具有重要作用,在覺醒和異相睡眠時(shí)均具有增強(qiáng)覺醒和延長大腦皮質(zhì)活動(dòng)的作用。膽堿能受體是以乙酰膽堿為配體的受體,可分為毒蕈堿受體和煙堿受體。研究發(fā)現(xiàn),對(duì)大鼠進(jìn)行部分睡眠剝奪后,大鼠體內(nèi)膽堿能水平增高;毒蕈堿受體的密度受睡眠剝奪時(shí)間的影響較小,受應(yīng)激影響明顯[5]。腹膜內(nèi)注射尼古丁后 1 h內(nèi)可明顯增加覺醒量,減少NREMS和 REMS[6]。關(guān)于乙酰膽堿對(duì)學(xué)習(xí)記憶的影響研究較多。中樞膽堿能通路是構(gòu)成學(xué)習(xí)記憶的主要通路,膽堿能系統(tǒng)中各成分在正常人腦中的主要作用已經(jīng)被研究證實(shí)。相比慢波睡眠來說,REMS是乙酰膽堿高效、覺醒樣活性的標(biāo)志,乙酰膽堿可促進(jìn)突觸可塑性過程,而突觸可塑性是記憶形成的前提。膽堿能受體阻斷劑可明顯影響記憶鞏固[7]。

2.2 去甲腎上腺素 去甲腎上腺素主要與 REMS及覺醒的維持有關(guān)。去甲腎上腺素的藍(lán)斑神經(jīng)元對(duì)睡眠與覺醒起調(diào)節(jié)作用,其在覺醒狀態(tài)有高度活性,在NREMS期緩慢釋放,在REMS期則完全靜止。腦干的去甲腎上腺素核團(tuán)也參與睡眠的調(diào)節(jié)[8]。體內(nèi)缺乏去甲腎上腺素的小鼠,睡眠與覺醒的模式可發(fā)生改變,其睡眠潛伏期縮短,睡眠剝奪后需要強(qiáng)刺激才能喚醒,雖然缺少 REMS,但在 24 h內(nèi)其總睡眠時(shí)間增加[9]。另外,去甲腎上腺素促進(jìn)情感記憶的形成。去甲腎上腺素的釋放增加可誘導(dǎo)覺醒,通過β受體發(fā)出信號(hào)獲取情感記憶。基底外側(cè)杏仁核是去甲腎上腺素活性的關(guān)鍵位點(diǎn),從基底外側(cè)杏仁核直接注入去甲腎上腺素也可增強(qiáng)記憶,而破壞基底外側(cè)杏仁核或注入β受體拮抗劑可阻斷記憶的鞏固[10]。

2.3 多巴胺 多巴胺在覺醒狀態(tài)中起著極其重要的作用,其作用是通過多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)來發(fā)揮的。多巴胺能神經(jīng)元主要分布于中腦腹側(cè)被蓋區(qū)和黑質(zhì)致密部。大量的數(shù)據(jù)顯示多巴胺是調(diào)節(jié)行為覺醒的關(guān)鍵遞質(zhì),但它在睡眠調(diào)節(jié)中的作用尚未明確,如多巴胺受體的劑量、受體激動(dòng)劑、受體拮抗劑等是增加或是減少慢波睡眠和異相睡眠,這些問題有待繼續(xù)研究[11]。多巴胺受體有五種亞型,腦內(nèi)最主要的受體是第一和第二受體。用選擇性多巴胺第二受體激動(dòng)劑吡貝地爾可促進(jìn) REMS。電生理檢查結(jié)果表明,在 REMS睡眠剝奪 96 h后的恢復(fù)期,多巴胺第二受體阻滯可導(dǎo)致 REMS明顯減少[12]。多巴胺也可影響學(xué)習(xí)記憶,有研究表明[13],高劑量的多巴胺第一受體阻斷劑在可視平臺(tái)中可延長逃避潛伏期,降低游泳速度,并且高劑量的多巴胺第二受體阻斷劑舒必利可損害大鼠隱匿平臺(tái)的空間航行能力,而對(duì)可視平臺(tái)的學(xué)習(xí)和游泳速度沒有影響。

2.4 5-羥色胺 5-羥色胺由色氨酸通過色氨酸羥化酶的作用生成 5-羥色氨酸,再經(jīng)脫羧酶的作用而生成。5-羥色胺作為上行激活系統(tǒng)的重要組成部分,在維持覺醒和警覺狀態(tài)中發(fā)揮重要作用。5-羥色胺神經(jīng)元在覺醒期放電活躍,NREMS期活動(dòng)減弱,REMS期則停止放電[14],并在覺醒狀態(tài)下通過氨酪酸抑制睡眠中樞腹外側(cè)視前區(qū)的活動(dòng)[15]。研究發(fā)現(xiàn),用強(qiáng)迫運(yùn)動(dòng)法對(duì)大鼠進(jìn)行慢性睡眠剝奪可引起突出后5-羥色胺受體水平逐漸下降,而單獨(dú)的慢性強(qiáng)迫運(yùn)動(dòng)不會(huì)發(fā)生這種改變,并且切除腎上腺的大鼠可發(fā)生同樣變化,說明 5-羥色胺受體是不依賴于腎上腺素而發(fā)揮作用的。5-羥色胺可調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶,Cifariello等[16]的研究表明,向額葉皮質(zhì)內(nèi)注射 5-羥色胺受體激動(dòng)劑可通過 5-羥色胺第一和第七受體的作用損害參考記憶,而對(duì)工作記憶并沒有影響。REMS睡眠剝奪可影響額葉皮質(zhì)內(nèi) 5-羥色胺的水平增高,同時(shí)大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力下降,說明 REMS睡眠剝奪對(duì)大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響機(jī)制中可能有 5-羥色胺能神經(jīng)元的參與。

2.5 一氧化氮 一氧化氮屬于自體活性物質(zhì)之一,它有一系列的作用,如突觸可塑性、睡眠與覺醒和激素分泌的調(diào)節(jié)。一氧化氮對(duì)機(jī)體具有保護(hù)和損傷的雙重作用,一方面生理劑量的一氧化氮可以通過環(huán)磷酸鳥苷消耗氧自由基,具有保護(hù)腦細(xì)胞的作用;另一方面過量的一氧化氮可轉(zhuǎn)化為作很強(qiáng)的氧自由基,有神經(jīng)毒性作用。一氧化氮在體內(nèi)易與氧和血紅蛋白結(jié)合而失去活性,不易被準(zhǔn)確定量測定,故對(duì)一氧化氮的認(rèn)識(shí)許多來自合成一氧化氮限速酶即一氧化氮合酶的研究。根據(jù)酶的細(xì)胞或組織來源不同,將一氧化氮合酶分為 3型,即神經(jīng)元型一氧化氮合酶、免疫型一氧化氮合酶和內(nèi)皮細(xì)胞型一氧化氮合酶,從功能上講,神經(jīng)元型一氧化氮合酶與認(rèn)知功能有關(guān),起誘導(dǎo)和維持突觸可塑性作用,調(diào)節(jié)睡眠、食欲、體溫及神經(jīng)分泌等[17];內(nèi)皮細(xì)胞型一氧化氮合酶屬于原生型,免疫型一氧化氮合酶屬于誘導(dǎo)型。研究發(fā)現(xiàn),給予選擇性神經(jīng)元型一氧化氮合酶抑制劑后用多導(dǎo)睡眠儀記錄大鼠的睡眠活動(dòng),發(fā)現(xiàn)慢波睡眠周期縮短,慢波睡眠與異相睡眠潛伏期延長,而活動(dòng)和覺醒增加,表明由神經(jīng)元型一氧化氮合酶產(chǎn)生的一氧化氮對(duì)慢波睡眠和異相睡眠起正相調(diào)節(jié)作用,有利于睡眠[18]。一氧化氮對(duì)學(xué)習(xí)記憶也有影響,給大鼠海馬區(qū)注射β淀粉樣蛋白會(huì)引起一氧化氮水平增高,損害長期記憶[19]。

2.6 組胺 組胺也是自體活性物質(zhì)之一,在體內(nèi)由組氨酸脫羧基而成,也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)。組胺是促進(jìn)覺醒和維持覺醒狀態(tài)的一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。下丘腦后部的結(jié)節(jié)乳頭體核及鄰近區(qū)域是組胺能神經(jīng)元在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中聚集的唯一部位。有研究表明,結(jié)節(jié)乳頭體核內(nèi)組胺能神經(jīng)元促進(jìn)和維持覺醒[20]。腦內(nèi)組胺受體主要包括第一與第二受體及抑制組胺合成和釋放的自身受體第三受體。REMS與組胺能阻斷關(guān)系密切,選擇性組胺第一受體拮抗劑氯苯那敏可完全阻斷固定化應(yīng)激引起的 REMS增多,且氯苯那敏可能通過第一受體抑制膽堿能神經(jīng)元,使 REMS減少[21]。研究發(fā)現(xiàn),結(jié)節(jié)乳頭體核中的阿糖腺苷可通過組胺第一受體抑制組胺能系統(tǒng),并促進(jìn) NREMS[22]。組胺也可能通過增強(qiáng)基底核的膽堿能神經(jīng)的活性增加海馬內(nèi)膽堿含量而改善認(rèn)知能力[23]。

3 小 結(jié)

睡眠與覺醒是由不同腦區(qū)和多種神經(jīng)遞質(zhì)參與的復(fù)雜過程,目前對(duì)睡眠的研究越來越多,但睡眠的機(jī)制尚未明確。一種神經(jīng)遞質(zhì)可能同時(shí)調(diào)節(jié)睡眠和覺醒,幾種神經(jīng)遞質(zhì)之間可能互相影響,抑制或促進(jìn)睡眠。睡眠可改善學(xué)習(xí)記憶,睡眠剝奪可引起神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生變化,這些遞質(zhì)的增減又對(duì)學(xué)習(xí)記憶能力產(chǎn)生一定影響,但其明確機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。另外,其他物質(zhì)如免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)、激素、肽類等,它們可能也參與調(diào)節(jié)了睡眠-覺醒過程,并影響著機(jī)體的學(xué)習(xí)記憶能力。

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