陳金秀，李國峰，秦玉花，張 偉，趙紅衛(wèi)（河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州市 450003）

注射用尿素的制備工藝研究Δ

陳金秀＊，李國峰，秦玉花，張 偉，趙紅衛(wèi)（河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州市 450003）

目的：優(yōu)選注射用尿素的最佳制備工藝。方法：以尿素結(jié)晶純度為指標(biāo)，以乙醇濃度、乙醇與尿素的處方配比、除母液方法、結(jié)晶干燥方法為考察因素，采用正交試驗(yàn)優(yōu)選制備工藝，并進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)。結(jié)果：優(yōu)選出的制備工藝為乙醇濃度75%，乙醇與尿素的處方配比1∶1，離心機(jī)甩干除母液，結(jié)晶采用真空干燥法；所制3批尿素結(jié)晶純度平均為99.94%。結(jié)論：優(yōu)選的制備工藝可行、重現(xiàn)性好，尿素結(jié)晶純度穩(wěn)定且較高。

注射用尿素；正交試驗(yàn)；制備工藝；結(jié)晶純度

血管瘤是常見的血管系統(tǒng)疾病，最常發(fā)生在頭、面、頸部，次為四肢、軀干等部位，不但影響患者的外形和正常的生理功能，而且還具有一定的致畸能力。尿素作為常用的一類治療血管瘤的藥物，療效獨(dú)特[1]。但由于尿素注射劑制備工藝的落后，目前臨床應(yīng)用的尿素注射劑純度不高（≤99.50%），雜質(zhì)較多，外觀不佳，注射后易引起發(fā)熱等不良反應(yīng)[2]。因此如何改進(jìn)尿素注射劑的制備工藝，提高其純度和質(zhì)量，使之使用更加安全、有效是當(dāng)務(wù)之急。本課題采用正交試驗(yàn)法，對河南省人民醫(yī)院自制制劑注射用尿素（制劑批準(zhǔn)文號：豫藥制字H04010191）制備工藝中的一些重要因素進(jìn)行改進(jìn)和優(yōu)化，從而為提供一種質(zhì)量更好、更加安全的藥品奠定基礎(chǔ)。

1 儀器與試藥

AG-285型分析天平（瑞士梅特勒-托利多公司）；離心機(jī)（上海安亭科學(xué)儀器廠）；超凈工作臺（江蘇凈化設(shè)備廠）；YZG型真空干燥器（常州環(huán)龍干燥機(jī)械廠）。

尿素（安徽阜陽眾誠藥業(yè)有限公司，批號：071208，純度：99.50%，藥用）；注射用尿素（自制，規(guī)格：每支2g）；其余試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 因素水平的確定

注射用尿素系自制制劑，其處方為：尿素1000g。根據(jù)文獻(xiàn)[3]資料和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，選取對尿素注射劑制備工藝有影響的溶解尿素的乙醇濃度（A，%）、乙醇與尿素的處方配比（B，mL∶g）、除母液（指結(jié)晶過程中分離出晶體后殘留的飽和溶液）的方法（C）、干燥方法（D）為考察因素，每個(gè)因素設(shè)3個(gè)水平，按L9（34）正交表設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)。

因素水平見表1。

2.2 正交試驗(yàn)

制備工藝：按照正交試驗(yàn)方案稱取尿素加入平底燒瓶中，加入乙醇，加熱至沸，按乙醇溶液的0.2%（g·mL－1）加入活性炭，煮沸15min，脫炭；放置入冰箱內(nèi)，使結(jié)晶充分析出，濾過得結(jié)晶，干燥，分裝成2g注射用滅菌粉末，臨用前用生理鹽水溶解。制備中相關(guān)參數(shù)為：常壓干燥壓力0.1MPa，溫度105℃；真空干燥溫度80℃，真空度－0.08MPa。

以尿素結(jié)晶純度的百分率為優(yōu)選工藝的指標(biāo)。尿素結(jié)晶純度根據(jù)2010年版《中國藥典》[4]方法進(jìn)行測定。方法為：取尿素約0.15g，精密稱定，置于凱氏燒瓶中；加水25mL、3%硫酸銅溶液2mL與硫酸8mL，緩緩加熱至溶液呈澄明的綠色后，繼續(xù)加熱30min，放冷；加水100mL搖勻，沿瓶壁緩緩加入20%氫氧化鈉溶液75mL，自成一液層，加鋅粒0.2g，用氮?dú)馇驅(qū)P氏燒瓶與冷凝管連接，并將冷凝管的末端伸入盛有4%硼酸溶液50mL的錐型瓶液面下，輕擺燒瓶使溶液混勻；加熱蒸餾，待氨餾盡停止蒸餾，餾出液中加甲基紅指示液數(shù)滴，用鹽酸滴定液（0.2mol·L－1）滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1mL鹽酸滴定液（0.2mol·L－1）相當(dāng)于6.006mg的尿素。

正交試驗(yàn)結(jié)果見表2；方差分析結(jié)果見表3。

表2 正交試驗(yàn)結(jié)果Tab 2 Results of orthogonal experiment

表3 方差分析結(jié)果Tab 3 Results of variance analysis

由表2可知，因素B的極差R最大，為0.20，表明因素B對尿素結(jié)晶純度影響最大，為重要因素；其他3個(gè)因素的極差相差不多，為次要因素。各因素對尿素結(jié)晶純度影響程度為B＞C＞A＞D。

由表2可知，因素A取第3個(gè)水平時(shí)，尿素結(jié)晶純度最高，因此因素A中最佳水平為A3。同理可以看出因素B中最佳水平為B3、C因素中最佳水平為C2、D因素中最佳水平為D2。綜上所述，注射用尿素的最佳制備工藝為A3B3C2D2。

由表3可知，B因素對試驗(yàn)結(jié)果有極為顯著的影響（P＜0.01），C、A 2因素對試驗(yàn)結(jié)果有顯著影響（P＜0.05）。這與上述重要因素和次要因素的分析結(jié)果是吻合的。同時(shí)也驗(yàn)證了用極差R來衡量試驗(yàn)中各因素作用大小的方法是科學(xué)有效的。

2.3 驗(yàn)證試驗(yàn)

按中試試驗(yàn)量（即處方量的10倍量）稱取尿素共3份，按最佳工藝進(jìn)行制備：將尿素加入平底燒瓶中，加入75%乙醇，乙醇與尿素的配比為1∶1，加熱至沸，按0.2%乙醇量加入活性炭，煮沸15min，脫炭后用離心機(jī)甩干，放置入冰箱內(nèi)，使結(jié)晶充分析出。濾過得結(jié)晶，真空干燥，可見尿素結(jié)晶外觀雪白透亮，晶粒疏松均勻，無發(fā)黃和結(jié)塊現(xiàn)象，分裝成2g制劑，臨用前用生理鹽水溶解，無渾濁及雜質(zhì)出現(xiàn)。分別測定所得尿素結(jié)晶的純度，結(jié)果3批樣品的純度分別為99.94%、99.93%、99.95%，平均為99.94%，RSD＝1.3%，表明按最佳制備工藝獲得的尿素結(jié)晶的純度基本穩(wěn)定，最佳制備工藝基本可行。

3 討論

正交試驗(yàn)結(jié)果表明，乙醇與尿素的處方配比對尿素制備工藝有極顯著性影響，該數(shù)值過大或過小均影響尿素結(jié)晶的純度。

采用離心機(jī)甩干和真空干燥不但能提高尿素結(jié)晶的純度，而且據(jù)此方法制備的尿素外觀及質(zhì)量均較好，臨床觀察表明局部注射無硬結(jié)出現(xiàn)，介入治療無全身發(fā)熱現(xiàn)象，療效較好，副作用較低[5]。

經(jīng)驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果表明，優(yōu)化后制備工藝重現(xiàn)性好，所制尿素結(jié)晶純度穩(wěn)定，證明該工藝可行，適合大生產(chǎn)。

注射用尿素系河南省人民醫(yī)院特色自制制劑，是該院特色?？蒲芰隹频闹饕委熕幬铩９P者認(rèn)為采用此新工藝后，將為臨床治療血管瘤提供一種質(zhì)量更好、更加安全的藥物。

[1] 劉永慶，黃觀福，葉亞木，等.脲素注射治療小兒血管瘤[J].中華實(shí)用醫(yī)學(xué)，2004，6（16）：76.

[2] 趙怡芳.血管瘤與血管畸形的藥物治療[J].口腔頜面外科雜志，2003，13（2）：153.

[3] 李清華，白家勇.尿素在注射硬化治療小兒血管瘤中的應(yīng)用[J].四川省衛(wèi)生管理干部學(xué)院學(xué)報(bào)，2001，20（2）：126.

[4] 國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典（二部）[S].2010年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：379.

[5] 董長憲，馬玉春，李恭才，等.尿素介入治療面頜部重癥海綿狀血管瘤[J].中華整形外科雜志，2004，20（7）：316.

Study of the Preparation Technology of Urea for Injection

CHEN Jin-xiu，LI Guo-feng，QIN Yu-hua，ZHANG Wei，ZHAO Hong-wei（Dept.of Pharmacy，He’nan Provincial People’s Hospital，Zhengzhou 450003，China）

OBJECTIVE：To optimize the preparation technology of Urea for injection.METHODS：The purity of urea crystallization was used as index to optimize the preparation technology of urea injection by orthogonal experiment with the concentration of alcohol，the proportion between alcohol and urea，the method of removing mother solution，the method of drying as factors.RESULTS：The optimal preparation technology was as follows：the concentration of alcohol was 75%，the proportion between alcohol and urea was 1∶1，swing with centrifugal machine，drying by vacuum treatment.The purity of crystal in 3batches of urea was 99.94%.CONCLUSION：The optimal preparation process is feasible and reproducible and urea crystal is proved to be of higher purity and safety.

Urea for injection；Orthogonal experiment；Preparation technology；Purity of crystal

R979.1

A

1001-0408（2011）29-2738-02

Δ河南省醫(yī)學(xué)科技創(chuàng)新人才工程項(xiàng)目（2005081）

＊主任藥師，碩士。研究方向：藥劑學(xué)。電話：0371-65897623。E-mail：chenjinxiu990411@126.com

2010-10-18

2011-02-25）