楊宜華，劉 毅，趙子明，宋亞玲，王 杰，尹家樂（徐州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，徐州市 221004）

萘普生微囊栓的制備及其質(zhì)量控制

楊宜華＊，劉 毅，趙子明，宋亞玲，王 杰，尹家樂（徐州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，徐州市 221004）

目的：制備萘普生微囊栓并對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量控制。方法：取萘普生微囊和混合脂肪酸甘油酯，以熱熔法制成微囊栓，并按2010年版《中國藥典》有關(guān)要求進(jìn)行外觀、重量差異、含量測(cè)定、體外釋放等質(zhì)量評(píng)價(jià)，并與萘普生微囊及普通栓比較體外累積釋藥率。結(jié)果：萘普生微囊栓的外觀、重量差異、含量測(cè)定均符合《中國藥典》規(guī)定。微囊栓在48h時(shí)體外累積釋藥率為90.87%，微囊36h達(dá)到91.02%，普通栓3h達(dá)到94.51%。結(jié)論：萘普生微囊栓制備工藝簡單、質(zhì)量可控，具有較好的緩釋作用。

萘普生；微囊栓；制備；質(zhì)量控制

萘普生為非甾體類抗炎藥，對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、痛風(fēng)及輕中度疼痛如痛經(jīng)等均有肯定的療效[1]。但其水溶性差，對(duì)胃刺激性較大，易引起胃腸道不良反應(yīng)，同時(shí)存在腎及肝損害。萘普生已有傳統(tǒng)劑型如顆粒和膠囊等，為減少其不良反應(yīng)，國內(nèi)外科學(xué)工作者進(jìn)行了大量的研究工作，將其制成乳劑、貼劑、緩釋片劑、滴眼劑、凝膠經(jīng)皮給藥制劑等[2～4]，但目前尚未見微囊栓的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。微囊栓是在藥物微囊化的基礎(chǔ)上，再制成栓劑。微囊栓具有延緩藥物釋放從而減少給藥次數(shù)等優(yōu)點(diǎn)。為減少萘普生對(duì)胃的刺激性，延長藥物作用時(shí)間，本研究利用熱熔法，將萘普生微囊和混合脂肪酸甘油酯制成微囊栓，并按2010年版《中國藥典》[5]有關(guān)要求對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行檢查，為萘普生新制劑的制備提供參考。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

85-1型恒溫磁力攪拌器（常州國華電器有限公司）；HH-6型數(shù)顯恒溫水浴鍋（江蘇省金壇市榮華儀器制造有限公司）；ZRS-8G型智能溶出度試驗(yàn)儀（天津大學(xué)無線電廠）；紫外分光光度計(jì)（上海現(xiàn)科分光儀器有限公司）；H66025型超聲儀（無錫市超聲電子設(shè)備有限公司）；FA1004型電子天平（上海精科天平技術(shù)有限公司）；直腸栓模（浙江諸暨市凱亞醫(yī)藥設(shè)備廠）。

1.2 試藥

萘普生標(biāo)準(zhǔn)品（中國藥品生物制品檢定所，批號(hào)：100198-200403，純度：99.8%）；萘普生微囊栓（規(guī)格：每枚0.25g）、萘普生微囊（含量：0.35g·g－1）、萘普生普通栓（規(guī)格：每枚0.25g）均為自制；混合脂肪酸甘油酯（成都瀘天化科森有限責(zé)任公司，批號(hào)：091004）；甲醇、氫氧化鈉、甘油、無水乙醇均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 萘普生普通栓的制備及含量測(cè)定

2.1.1 處方。萘普生12.5g，混合脂肪酸甘油酯69.3g，共制50枚。

2.1.2 制法。取處方量混合脂肪酸甘油酯于45℃水浴熔融，加入處方量萘普生，混合均勻，冷卻，注入已涂有肥皂醑的栓模中，冷卻，刮平，脫模即得。

2.1.3 含量測(cè)定。取普通栓10枚，精密稱定，在水浴上溫?zé)崛刍?，在不斷攪拌下冷卻至室溫。精密稱取適量，置于50mL容量瓶中，加磷酸鹽緩沖液（PBS）在60℃水浴中溶解，冷卻至室溫，加PBS定容，濾過。精密量取續(xù)濾液1mL置于25mL容量瓶中，加PBS稀釋至刻度，搖勻，在330nm波長下測(cè)定其吸光度。由標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計(jì)算每枚栓劑中萘普生的含量，結(jié)果，平均含量為0.252g。

2.2 萘普生微囊的制備[6]

取1g阿拉伯膠溶于50mL的蒸餾水中攪拌、溶解，制成濃度為2%的阿拉伯膠溶液。將1g明膠溶于50mL的蒸餾水中浸泡，40℃水浴溶解制成濃度為2%的明膠溶液。稱取過100目篩的萘普生1g置于研缽中，用阿拉伯膠溶液研磨成混懸液，加入明膠溶液于50℃水浴恒溫?cái)嚢?，再?0%醋酸溶液調(diào)節(jié)pH至3，顯微鏡下觀察成囊后，加入與體系等溫的1倍量的蒸餾水，攪拌至10℃以下（冰?。尤?7%甲醛固化，靜置，抽濾，用醇洗至無醛味，干燥，即得。

2.3 萘普生微囊栓的處方確定及制備

2.3.1 萘普生標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立[6]。稱取萘普生標(biāo)準(zhǔn)品25mg，用pH 6.80PBS溶解并定容于25mL容量瓶中，得到濃度為1mg·mL－1的萘普生標(biāo)準(zhǔn)品貯備液。分別取0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0mL萘普生標(biāo)準(zhǔn)品貯備液于10mL容量瓶中，加入PBS定容，以PBS為空白在330nm波長處測(cè)定萘普生吸光度（A），以藥物濃度（c）對(duì)A進(jìn)行回歸，得方程c＝0.1764A－0.008（r＝0.9989），表明萘普生檢測(cè)濃度線性范圍為0.05～0.30mg·mL－1。

2.3.2 微囊載藥量的測(cè)定[6]。精密稱取自制的萘普生微囊適量，用PBS超聲提取，抽濾得提取液，再用PBS定容至100mL。以PBS為空白，在波長330nm處測(cè)定吸光度，根據(jù)回歸方程計(jì)算，得微囊含藥量為0.35g·g－1，載藥量為33.73%。

2.3.3 置換價(jià)的計(jì)算。取適量混合脂肪酸甘油酯于45℃水浴熔融，冷卻，注入已涂有肥皂醑的栓模中，冷卻，刮平，脫模，制得空白栓。其平均重量為1.5956g。另分別制備3批含萘普生微囊量40%的含藥栓，平均重量為1.6055g。

根據(jù)置換價(jià)公式f＝W/[G－（M－W）]計(jì)算萘普生微囊的置換價(jià)（f：置換價(jià)；W：每粒栓劑的含微囊量；G：空白栓的平均重量；M：含藥栓的平均重量）。計(jì)算得萘普生微囊的置換價(jià)為1.2936（以混合脂肪酸甘油酯為基質(zhì)）。

2.3.4 微囊和基質(zhì)用量的計(jì)算。制備n枚每枚含藥量為0.25g的微囊栓所需微囊用量為0.25/0.3373×n＝0.74n（g）；所需基質(zhì)量為（1.5956－0.74/1.2936）×n＝1.023n（g）。

2.3.5 處方的確定。萘普生微囊37g，混合脂肪酸甘油酯51.2g，共制50枚。

2.3.6 制法。取處方量混合脂肪酸甘油酯于45℃水浴熔融，加入處方量萘普生微囊細(xì)粉（相當(dāng)于萘普生12.5g），混合均勻，冷卻，注入已涂有肥皂醑的栓模中，冷卻，刮平，脫模即得。

2.4 萘普生微囊栓的質(zhì)量檢查

2.4.1 外觀與色澤。所制萘普生微囊栓的外形完整光滑，外觀為魚雷形，米黃色，硬度適宜。

2.4.2 重量差異。取栓劑10枚，精密稱定總重量，求得平均枚重后，再精密稱定各枚重量，并與平均枚重進(jìn)行比較。測(cè)得平均枚重為1.7819g，微囊栓均在重量差異限度范圍（±7.5%）內(nèi)，符合《中國藥典》規(guī)定。

2.4.3 含量測(cè)定。取微囊栓10枚，精密稱定，在水浴上溫?zé)崛刍?，在不斷攪拌下冷卻至室溫。精密稱取適量，置于50mL容量瓶中，加PBS在60℃水浴中溶解，冷卻至室溫，加PBS稀釋至刻度，搖勻，濾過。精密量取續(xù)濾液5mL，置于25mL容量瓶中，PBS定容，在330nm的波長下測(cè)定其吸光度，并計(jì)算每枚栓劑中萘普生的含量。結(jié)果，每枚栓劑中萘普生平均含量為0.255g。

2.4.4 體外釋藥性考察[5，6]。溶出介質(zhì)為經(jīng)脫氣處理的PBS 1000mL，轉(zhuǎn)速100r·min－1，溫度（37.0±0.5）℃。取萘普生普通栓、微囊栓及微囊適量（含萘普生均約0.25g），分別于0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、18、24、30、36、48h取樣10mL（同時(shí)補(bǔ)充等溫等體積的溶出介質(zhì)），微孔濾膜過濾，取濾液在330nm波長處測(cè)定吸光度，并計(jì)算累積釋藥率。以時(shí)間（t，h）為橫坐標(biāo)、累積釋藥率（Q，%）為縱坐標(biāo)，繪制累積釋藥曲線，見圖1。

圖1 3種制劑體外累積釋藥曲線Fig 1 Accumulative drug release curves of 3kinds of preparations in vitro

由圖1可以看出，微囊栓在48h時(shí)累積釋藥率達(dá)到90.87%，微囊36h時(shí)已達(dá)到91.02%，普通栓3h時(shí)已達(dá)到94.51%，表明微囊栓與微囊和普通栓相比，具有較好的體外緩釋效果。

將Q與t的數(shù)據(jù)按不同的方程擬合，求其線性相關(guān)系數(shù)，結(jié)果見表1。

表1 擬合釋藥動(dòng)力學(xué)方程Tab 1 Fitted kinetic equation of drug release

相關(guān)系數(shù)越大，表明擬合度越好。由表1可得，萘普生微囊栓體外釋藥過程更符合一級(jí)方程，表明其符合緩釋藥物的要求。

3 討論

3.1 微囊栓基質(zhì)的選擇

制備微囊栓時(shí)，筆者曾以聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚乙二醇等為基質(zhì)，但體外緩釋效果均不理想。由于萘普生為脂溶性藥物，其制成微囊后，水溶性明顯增加，栓劑基質(zhì)理論上宜選用脂溶性基質(zhì)，能明顯延長藥物釋放時(shí)間，達(dá)到緩釋目的。故最終選擇混合脂肪酸甘油酯為基質(zhì)。

3.2 置換價(jià)的計(jì)算

置換價(jià)是藥物與同體積基質(zhì)的重量之比。本試驗(yàn)將微囊與基質(zhì)混合制成微囊栓，微囊為自制的流動(dòng)性較好的干燥粉末。利用置換價(jià)的定義，先計(jì)算微囊與同體積基質(zhì)的重量之比，再計(jì)算微囊栓的基質(zhì)用量。

本制劑體外釋放試驗(yàn)結(jié)果表明，與普通栓及微囊相比，萘普生微囊栓具有明顯的緩釋作用，但其體內(nèi)緩釋效果還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，所制微囊栓制備工藝簡單，質(zhì)量可控，體外釋放試驗(yàn)顯示其有較好的緩釋作用。

[1] 陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學(xué)[M].第15版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：191.

[2] Riitta VK，Merja K，Jukka M，et al.Enhancement of percutaneous absorption of naproxen by phospholipids[J].Int J Pharm，1998，175（2）：225.

[3] Dahl TC，Calderwood T，Bormeth A，et al.Influence of physico-chemical properties of hydroxypropyl methylcellulose on naproxen release from sustained release matrix tablets[J].Journal of Controlled Release，1990，14（1）：1.

[4] 王明玉，陳文立.萘普生滴眼液的制備與臨床應(yīng)用[J].藥品評(píng)價(jià)，2005，2（5）：387.

[5] 國家藥典委員會(huì)編.中華人民共和國藥典（二部）[S].2010年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：863、附錄7.

[6] 楊宜華，趙子明，劉 妍，等.萘普生微囊的制備及其質(zhì)量考察[J].中國藥房，2010，21（45）：4271.

Preparation and Quality Control of Naproxen Microcapsule Suppository

YANG Yi-hua，LIU Yi，ZHAO Zi-ming，SONG Ya-ling，WANG Jie，YIN Jia-le（School of Pharmacy，Xuzhou Medical College，Xuzhou 221004，China）

OBJECTIVE：To prepare Naproxen microcapsule suppository and to investigate quality control of it.METHODS：Naproxen microcapsule suppository was prepared with naproxen microcapsule and mixed fatty glyceride by means of hot melting process.The quality of microcapsule suppository was evaluated according to the requirements of Chinese Pharmacopeia（2010edition）in respect of appearance，weight variation，content determination and release rate.In vitro drug release rate of Naproxen microcapsule suppository was compared with that of Naproxen microcapsule and conventional suppository.RESULTS：The appearance，weight variation and content determination of Naproxen microcapsule suppository were in line with the requirements of Chinese Pharmacopeia.Drug release rate of Naproxen microcapsule suppository was 90.87%at 48h in vitro，that of microcapsule was 91.02%at 36h，and that of conventional suppository was 94.51%at 3h.CONCLUSION：The preparation process of Naproxen microcapsule suppository is simple.And it has good quality control and sustained release.

Naproxen；Microcapsule suppository；Preparation；Quality control

R943；R971+.1

A

1001-0408（2011）25-2363-03

＊講師，碩士。研究方向：藥物新劑型和新制劑。電話：0516-83262139。E-mail：nancyyyh@126.com

2010-09-25

2011-01-30）