蔡 瞻，姜志輝,趙明珠，張大志，臧成旭，黃景華

(1. 第二軍醫(yī)大學藥學院有機教研室，上海 200433；2.桂林八加一藥物研究股份有限公司，廣西 桂林 541004)

·藥物化學·

鹽酸苯達莫司汀合成工藝的改進

蔡 瞻1，姜志輝1,趙明珠1，張大志1，臧成旭2，黃景華2

(1. 第二軍醫(yī)大學藥學院有機教研室，上海 200433；2.桂林八加一藥物研究股份有限公司，廣西 桂林 541004)

目的改進鹽酸苯達莫司汀的合成工藝，以提高產(chǎn)品純度。方法以[1-甲基-2-(4′-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑為起始原料，經(jīng)氫化還原、取代、水解和成鹽等反應(yīng)制得鹽酸苯達莫司汀。結(jié)果優(yōu)化后的制備工藝成本低，操作簡便，可獲得高純度的鹽酸苯達莫司汀。結(jié)論新工藝產(chǎn)率達到62%，適合工業(yè)生產(chǎn)。

鹽酸苯達莫司??；抗腫瘤；合成

鹽酸苯達莫司汀(bendamustine hydrochloride)由美國Cephalon公司研制開發(fā)，商品名為Treanda。鹽酸苯達莫司汀的中文化學名稱：4-[5-[雙(2-氯乙基)氨基[-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸鹽,結(jié)構(gòu)式如圖1中化合物1所示[1]。其藥理作用是通過烷化作用使DNA單鏈和雙鏈交聯(lián)，干擾DNA的功能和DNA的合成，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用[2]。臨床應(yīng)用于單獨或與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥來治療何杰金病、非何杰金淋巴瘤、漿細胞瘤(多發(fā)性骨髓瘤)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)及乳腺癌，市場前景廣闊[3]。

綜合文獻[3～6]報道，筆者以[1-甲基-2-(4′-丁酸乙酯基)-5-硝基[-1H-苯并咪唑2為起始原料，經(jīng)氫化還原、取代、水解和成鹽等反應(yīng)制得目標化合物。此路線反應(yīng)條件溫和，制得的目標產(chǎn)物純度較高，易于規(guī)模化生產(chǎn)。合成路線見圖1。

圖1 鹽酸苯達莫司汀的合成

1 實驗部分

1.1[1-甲基-2-(4′-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑 (3) 將29.1 g(0.1 mo1)化合物2加入到500 ml圓底燒瓶，再加入250 ml甲醇，攪拌溶解后加入1.5g (10%)鈀碳，常壓60 ℃下，催化氫化12 h，反應(yīng)完全后過濾，濾液減壓濃縮后，再加入乙酸乙酯回流5 min，過濾，棄去濾渣。將乙酸乙酯溶液濃縮至少量微紅色固體析出，冰箱中放置過夜。次日，抽濾，得到微紅色結(jié)晶3，稱重25.1 g。收率：96.2% ，mp：130～132 ℃ (文獻[3]：收率72% ，mp 131～132 ℃)。MS-ESI(m/z)：262.4[M+H]+。

1.2[1-甲基-2-(4′-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2-羥基乙基)]-1H-苯并咪唑(4) 化合物3(25 g，0.19 mol)，溶于250 ml水和125 ml冰醋酸中，將體系降溫至0～5 ℃ ，保持此溫度，滴加100 ml環(huán)氧乙烷，滴畢，控溫反應(yīng)5 h，升溫至5～10 ℃反應(yīng)至完全。用5%的碳酸鉀水溶液調(diào)節(jié)pH至中性，用氯仿提取，飽和氯化鈉溶液洗一遍，無水硫酸鈉干燥。濃縮得淺棕色膠狀物32.3g，收率96.6%。本反應(yīng)直接用于下一步反應(yīng)。

圖2 鹽酸苯達莫司汀的色譜圖

1.3一水合4-[1-甲基-5,5-N，N-二(2′-氯乙基)-氨基苯并咪唑]-2-基丁酸鹽酸鹽(1) 將上述油狀物溶于150 ml甲苯中，加入120 ml三氯氧磷，加熱回流3 h,放冷，濃縮除去甲苯。向殘留物中加入300 ml濃鹽酸，加熱回流4 h。過濾，濾液濃縮，得油狀物，將此油狀物倒入300 ml水中，于0～5 ℃充分攪拌，析出類白色固體，粗品用水-四氫呋喃(300 ml：150 ml)重結(jié)晶，析出無色結(jié)晶1，稱重29.8 g。收率：69%，mp：150～151 ℃ (文獻[3]：收率58% ，mp 150～151 ℃ )。純度：99.5% [ HPLC：歸一化法；色譜柱：ODS柱,4.6 mm×250 mm(5μm)；流動相：乙腈-水-三氟乙酸 (30:70:0.1)；檢測波長：234 nm；流速：1 ml/min；柱溫：30 ℃]。MS-ESI(m/z)：358.3 [M+H] 。1H-NMR(DMSO-d6),δ：14.58(s, 1H)；12.32(s, 1H)；7.54～7.58(d，1H，J=9.0 Hz)；7.10～7.12(d, lH,J=9.2 Hz)；6.98(s, 1H)；3．85(s, 3H)；3．78 ～3．81(t，4H，J=6．4 Hz)；3.70～3.73(t，4H，J=6．1 Hz)；3.12～3.16(t，2H，J=7.6 Hz)；2.47～2.51(t, 2H，J=6.8 Hz)；2.05～2.12(m，2H)。

2 結(jié)果與討論

從起始原料到合成最終產(chǎn)物共需4步反應(yīng)，總收率62%(文獻[3]：收率42%)。我們對以下幾方面進行了深入的研究。

表1 鹽酸苯達莫司汀的相對含量

2.1在化合物2至化合物3的還原過程中，筆者發(fā)現(xiàn)文獻[5]用鈀碳做催化劑，室溫反應(yīng)不完全，而且反應(yīng)時間較長，還引入大量雜質(zhì)，通過提高反應(yīng)溫度和增加鈀碳催化量，可使反應(yīng)完全，并減少雜質(zhì)含量。

2.2在制備化合物4的過程中，用5%碳酸氫鉀溶液中和時，需要控制pH值于中性，過低和過高都會降低產(chǎn)率，并影響純度。

2.3在制備化合物5的過程中，可改用三氯氧磷進行氯取代，與二氯亞砜相比反應(yīng)溫和，不易因反應(yīng)太劇烈而造成產(chǎn)品黑化，有利于提高收率和目標產(chǎn)物的純化。

2.4在終產(chǎn)品純化時，改用四氫呋喃、乙腈和水重結(jié)晶，可以有效減少有關(guān)物質(zhì)的含量。

[1] 陳 棟，宮 平.鹽酸苯達莫司汀[J].中國藥物化學雜志，2009，19(2)：159.

[2] Bremer K，Roth W．Bendamustine，a low toxic nitrogen mustard derivative with high efficiency in malignant lymphomas[J]．Tumordiagn Ther，1996，17(1)：1.

[3] 高麗梅，汪燕翔，宋丹青．鹽酸苯達莫司汀的合成[J]．中國新藥雜志，2007，16(23)：1960．

[4] 戴延鳳,張勝菊,付 敏,等.鹽酸苯達莫司汀的合成[J].化學試劑.2010，32(8):753.

[5] Von WO，Krebs D．ω-,[Bis-(β-chlorathyl)-amino-benzimidazolyl-(2)]-propion-bzw.-buttersiiuren als potentielle Cytosatatika[J]．J Fur Praktische Che-mic，1963，20(4)：178.

[6] Teichert J，Sohr R，Baumann F．Synthesis and charac-terization of some new phase II metabolites of the al-kylator bendamustine and their identification in human bile，urine，and plasma from patients with cholagio-carcinoma[J]．Drug Metab Dispos，2005，33(7)：984.

2011-01-05

[修回日期]2011-05-09

Optimizationofsyntheticprocessofbendamustin

CAI Zhan1, JIANG Zhi-hui1,ZHAO Ming-zhu1, ZHANG Da-zhi1，ZANG Cheng-xu2,HUANG Jing-hua2，

(1.Department of Organic Chemistry, School of pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai200433, China; 2. Guilin Eight plus one Pharmaceutical Co., Ltd.，Gui Lin 541004，China)

ObjectiveTo optimize the synthetic process of bendamustin for high purity.MethodsBendamustin was prepared from 1-Methyl-5-amino-1H-benzimidazole-2-butanoic acid ethyl ester by reduction，substitution，hydrolization and salification,successively.ResultsA good process for preparation of bendamustin was successfully achieved with low cost, easy operation and high purity.ConclusionThe overall yield of the new process was 62%, which was more suitable for industrial production.

bendamustin；antitumor；synthesis

R914

A

1006-0111(2011)06-0453-02

蔡 瞻(1983-)，男，碩士研究生. Tel:(021)81871228,E-mail:cz-cz-01@163.com.

張大志.E-mail:zhangdzh@hotmail.com.