作者單位：529200 廣東省臺(tái)山市人民醫(yī)院

通訊作者：伍艷萍

【摘要】 目的 探討環(huán)孢素A（ CsA ）聯(lián)合大劑量免疫球蛋白和雄激素治療重型再生障礙性貧血（SAA）的臨床療效和不良反應(yīng)。方法 28例重型再生障礙性貧血患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組, 對(duì)照組用大劑量免疫球蛋白（HD-IVIG）和雄激素治療,觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用 CsA 3～5 mg/（kg·d）,分兩次口服,療程不少于6～12個(gè)月。結(jié)果 兩組患者經(jīng)治療后觀察組總有效率為75%, 對(duì)照組總有效率為50%, 兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 CsA聯(lián)合HD-IVIG和雄激素治療重型再生障礙性貧血是有效的治療方案，其不但安全可靠,且不良反應(yīng)少,值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 環(huán)孢素A； 免疫球蛋白； 雄激素； 重型再生障礙性貧血

Clinical study of the combination of cyclosporine A with high-dose immunoglobulin and Androgen for severe aplastic anemia WU Yan-ping.Taishan People's Hospital in Guangdong Province,Taishan 529200,China

【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and side effects of cyclosporine A（CsA） companied with high-dose immunoglobulin （HD-IVIG） and Androgen for severe aplastic anemia（SAA）.Methods Twenty-eight cases with SAA were randomly divided into two groups.The control group were 12 patients,treated with HD-IVIG and Androgens.Based on control group,the observation group（16 patients） treated with CsA, 3～5 mg/kg·d,the treatment lasted for at least 6-12 months.Results The total effective rate of observation group was 75%,better than the control group（50%）, there was a significant difference（P<0.05）.Conclusion The effect of cyclosporine A combined with high-dose immunoglobulin and Androgen in the treatment of SAA was significant,worthy of clinical promotion.

【Key words】 Cyclosporin A； Immunoglobulin； Androgens； Severe aplastic anemia

上世紀(jì)80年代以前再生障礙性貧血（AA）一直被認(rèn)為是由多種病因、多種發(fā)病機(jī)制引起的骨髓造血功能衰竭綜合征。近年來(lái)，大量的實(shí)驗(yàn)室及臨床研究結(jié)果表明免疫介導(dǎo)的造血抑制是AA最常見的病理機(jī)制，甚至認(rèn)為原發(fā)性AA是一種活化T細(xì)胞介導(dǎo)的以骨髓為特異靶組織的自身免疫性疾病?？沽馨图?xì)胞/胸腺細(xì)胞球蛋白（ALG /ATG）以及環(huán)孢素A（CsA）的聯(lián)合免疫抑制治療（IST）重型再生障礙性貧血（severe aplastic anemia,SAA）取得50%～70%的有效率。筆者所在醫(yī)院于2002年2月～2010年6月應(yīng)用環(huán)孢素聯(lián)合免疫球蛋白和雄激素治療重型再生障礙性貧血取得很好的療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2002年2月～2010年6月筆者所在醫(yī)院共收治重型再生障礙性貧血患者28例，表現(xiàn)為嚴(yán)重貧血、出血以及不同程度的感染。病例中男15例，女13例，年齡15～72歲，平均35歲，其中從事玻璃、制鞋、木廠以及裝修工人10人，農(nóng)民5人，合并EB病毒感染2人，合并乙肝2人，丙肝1人。隨機(jī)分為觀察組16例，對(duì)照組12例。全部病例均經(jīng)血液檢查、骨髓檢查等明確診斷，并符合張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》中再生障礙性貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且排除陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓增生異常綜合征、脾功能亢進(jìn)等疾病^［1］。所有患者治療前的肝、腎功能均正常。

1.2 方法 將患者隨機(jī)分為觀察組16例，對(duì)照組12例，兩組患者均給予對(duì)癥處理：對(duì)嚴(yán)重貧血（Hb<60 g/L）、嚴(yán)重出血（PLT<10×10⁹/L）的患者酌情輸注濃縮紅細(xì)胞和血小板懸液，對(duì)合并感染患者，在行細(xì)菌、真菌檢查后給予廣譜抗生素治療。同時(shí)酌情應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素、重組人粒細(xì)胞生成素。觀察組給予環(huán)孢素A 3～5 mg/（kg·d），分兩次口服，明顯起效后緩慢減為小劑量每日0.5～2 mg/kg維持，療程不少于6個(gè)月～1年，大劑量免疫球蛋白首次0.4/kg·d,連用3～5天,此后每次用一天,每28日1次,共6～8次，雄激素（安特爾）40 mg bid，所有患者均在感染控制后應(yīng)用環(huán)孢素A。對(duì)照組只給予大劑量免疫球蛋白和雄激素治療。用藥第1周起每周做環(huán)孢素A 血藥濃度測(cè)定，將環(huán)孢素A 血藥濃度控制在200～400 ng/ml。第3、6、9、12、18、24 個(gè)月進(jìn)行復(fù)查, 24個(gè)月后每年分別再進(jìn)行復(fù)查,每次隨訪復(fù)查時(shí)記錄紅細(xì)胞、血小板輸注需要狀況, 檢測(cè)血常規(guī)、外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞、骨髓形態(tài)學(xué)、骨髓活檢、肝腎功能。

1.3 療效評(píng)價(jià) 基本治愈定義為脫離輸血后, 血紅蛋白>120 g/L（男）或110 g/L（女）, 中性粒細(xì)胞>1.5×10⁹/L, 血小板計(jì)數(shù)>100×10⁹/L。部分緩解定義為脫離輸血后血紅蛋白>80 g/L, 血小板計(jì)數(shù)>30×10⁹/L。明顯進(jìn)步定義為各項(xiàng)指標(biāo)不再符合SAA標(biāo)準(zhǔn)或脫離紅細(xì)胞及血小板輸注。無(wú)反應(yīng)定義為不符合上述標(biāo)準(zhǔn)^［1］?；局斡?、部分緩解和明顯進(jìn)步例數(shù)之和為總有效例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 組間率的比較采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 起效時(shí)間 患者自開始治療至外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞>1%以上時(shí)間段為起效時(shí)間。觀察組起效時(shí)間為30～55 d,平均起效時(shí)間為42.5 d;對(duì)照組起效時(shí)間為53～95 d,平均為78.5 d。兩組平均起效時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 臨床療效 兩組療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。隨訪2～5 年,死亡6例, 4例死于感染,2例死于顱內(nèi)出血。見表1。

表1 兩組臨床療效比較（n，%）

2.3 不良反應(yīng) 觀察組發(fā)生牙齦增生8例，多毛癥8例，毛囊炎6例，帶狀皰疹4例，手顫4例，肝功能輕度損害2例，繼發(fā)性糖尿病2例，環(huán)孢素A停用或減量以及對(duì)癥處理后癥狀逐漸消退。對(duì)照組發(fā)生多毛癥6例，肝功能輕度至中度損害4例，給予雄激素減量和加強(qiáng)護(hù)肝后癥狀好轉(zhuǎn)，毛囊炎4例，腎功能改變1 例，表現(xiàn)為蛋白尿，雄激素減量后癥狀消失。兩組不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

AA是T淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)、通過(guò)Ⅰ型淋巴因子和效應(yīng)T細(xì)胞導(dǎo)致造血細(xì)胞過(guò)度凋亡而引起的自身免疫性骨髓衰竭^［2］：（1）T調(diào)控細(xì)胞相對(duì)不足（CD4 TGF-B細(xì)胞和CIM CD25 FOXP3 細(xì)胞均減少）、樹突細(xì)胞（DC）亞群失調(diào)（DC1：DC2比例增加，激活DC1：未激活DC1比例增加）和功能亢進(jìn)（DC膜上共刺激分子CDS1、CDS6表達(dá)增加）導(dǎo)致Th1：Th2細(xì)胞比例失衡、Th1細(xì)胞功能亢進(jìn)（CD4細(xì)胞比例增高，CD4 INF-γ細(xì)胞：CIM IL4細(xì)胞比例增高，CD4 IL-2細(xì)胞比例增高）；（2）Th1：Th2細(xì)胞比例失衡、Th1細(xì)胞功能亢進(jìn)導(dǎo)致Ⅰ型淋巴因子（IL-2、INF-γ）水平增高；（3）Ⅰ型淋巴因子水平增高導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞比例增加、功能亢進(jìn)；（4）效應(yīng)T細(xì)胞比例增加、功能亢進(jìn)導(dǎo)致造血細(xì)胞過(guò)渡凋亡；（5）造血細(xì)胞過(guò)渡凋亡導(dǎo)致骨髓增生低下。2009年英國(guó)《再生障礙性貧血診療指南》指出對(duì)于重型再障年齡小于30歲、有HLA全相合同胞供者的重型AA患者首選異基因骨髓造血干細(xì)胞移植，年齡30～40歲者可選HLA全相合同胞供者骨髓移植或免疫抑制治療；其余重型AA患者則應(yīng)首選免疫抑制治療（ATG＋CSA）。由于同胞供者的限制,我國(guó)絕大多數(shù)重型AA將不得不選用免疫抑制方案。而在基層醫(yī)院ATG治療開展也受限，所以抑制T淋巴細(xì)胞的治療也就只有環(huán)孢素A。環(huán)孢素A是一種強(qiáng)效免疫抑制劑，選擇性抑制T淋巴細(xì)胞增殖。具有較好的免疫抑制作用。其作用的機(jī)制^［3］為：（1）抑制T 細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)，調(diào)整CD4/CD8比例。（2）抑制白細(xì)胞介素2 等淋巴因子的產(chǎn)生。（3）抑制T細(xì)胞生成IFN2-γ及IFN2-γ對(duì)造血的負(fù)調(diào)節(jié)。（4）間接提高粒-巨噬細(xì)胞集落生長(zhǎng)。大劑量靜脈免疫球蛋白有：（1）清除侵入骨髓干細(xì)胞及微環(huán)境中并造成干細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的有關(guān)病毒；（2）通過(guò)免疫介導(dǎo)機(jī)制殺傷某些抑制干細(xì)胞生長(zhǎng)的淋巴細(xì)胞克?。唬?）與干擾素等一類淋巴因子結(jié)合,以去除其對(duì)干細(xì)胞的抑制作用。雄激素具有刺激腎臟產(chǎn)生EPO,使靜止期造血干細(xì)胞向?qū)PO有反應(yīng)階段分化,并外源性補(bǔ)充EPO,增強(qiáng)造血細(xì)胞對(duì)EPO的反應(yīng)性,促進(jìn)骨髓造血作用^［4］。

本組研究采用環(huán)孢素A聯(lián)合大劑量靜脈免疫球蛋白和雄激素治療重癥再生障礙性貧血，觀察組的起效時(shí)間30～55 d,平均42.5 d，較對(duì)照組（起效時(shí)間53～95 d,平均起效時(shí)間78.5 d）提前，總有效率75%亦較對(duì)照組50%提高。環(huán)孢素A治療重型再生障礙性貧血的優(yōu)越性，同時(shí)也從臨床治療的角度驗(yàn)證了再生障礙性貧血的發(fā)病機(jī)制確實(shí)和激活的異常T淋巴細(xì)胞活性有關(guān)。從目前已有的研究結(jié)果來(lái)看^［5］，最具有應(yīng)用潛能的反映T細(xì)胞活化功能的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)可能集中在T細(xì)胞亞群（包括CD4／CD8淋巴細(xì)胞亞群以及Thl／Th2細(xì)胞亞群）、細(xì)胞因子（特別是IFN-γ）的檢測(cè)上，但其確切意義尚有待探討。與對(duì)照組相比，觀察組在肝功能損害、繼發(fā)感染、糖尿病、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)方面與對(duì)照組無(wú)明顯差異。

綜上所述, 環(huán)孢素A 聯(lián)合大劑量靜脈免疫球蛋白和雄激素治療重癥再生障礙性貧血有效率較高,安全經(jīng)濟(jì),不良反應(yīng)少，特別適合基層醫(yī)院，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2011-05-26）

（本文編輯：梅宏偉）