趙 毅，蔡 真 綜述

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院骨髓移植中心，浙江杭州310003)

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，器官移植越來越多地成為了治療惡性疾病的手段，為患者獲得新生提供了機(jī)會。可是，隨著器官移植手術(shù)的廣泛開展，移植后主要并發(fā)癥之一，移植排異極大影響了移植效果，增加了患者死亡率，阻礙了移植醫(yī)學(xué)的發(fā)展。由于器官移植是人為引入外來器官，因此不可避免帶來異己抗原的識別問題。其中，Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)是微生物入侵后預(yù)警免疫系統(tǒng)必需的天然免疫受體，可對病原相關(guān)的分子模式(pathogenassociated molecular pattern，PAMP)進(jìn)行識別，其與炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，在天然免疫防御中起重要作用［1］，此外，新近的研究表明，TLRs還參與同種異型器官移植過程中的排斥反應(yīng)。本文對TLR4在器官移植排異發(fā)生過程中所起的具體作用做一綜述。

1 TLR4在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起主導(dǎo)作用

TLR家族到目前為止共發(fā)現(xiàn)有13類受體，其中對由 Medzhitov［2］等人在1997年發(fā)現(xiàn)的TLR4分子的研究最為深入和全面。TLR4廣泛表達(dá)在各種細(xì)胞表面，其既包括非特異性免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞，又包括介導(dǎo)特異性免疫反應(yīng)的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞。此外，TLR4在人皮膚角質(zhì)細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞、胚腎細(xì)胞和某些小腸上皮細(xì)胞等非淋巴細(xì)胞表面也可檢測到［3-5］。

隨著對TLR4的分子結(jié)構(gòu)、識別受體、內(nèi)毒素(LPS)誘導(dǎo)的信號傳導(dǎo)途徑及基因缺陷型動物模型等研究的深入，TLR4在機(jī)體免疫系統(tǒng)中的重要性也日益顯現(xiàn)。TLR4作為識別細(xì)菌共有成分的形態(tài)識別受體(pattern recognition receptors，PRRs)，在LPS誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起主導(dǎo)作用，TLR4是識別LPS的主要受體，還能被一些內(nèi)源性配體如熱休克蛋白(heat shock proteins，HSP)、纖維連接蛋白 A結(jié)構(gòu)域(fibronectin A domain)等活化［6］。在 TLR4 的基因上，即使僅出現(xiàn)一個堿基的突變，也會導(dǎo)致宿主對革蘭陰性菌的反應(yīng)能力嚴(yán)重喪失。TLR4基因缺失患者對LPS呈免疫耐受狀態(tài)。LPS作為革蘭氏陰性菌外膜成分，先與血清中脂多糖結(jié)合蛋白(lipopolysaccharide binding protein，LBP)結(jié)合后再與CD14形成復(fù)合物，此復(fù)合物中的 LPS解聚后與 TLR4結(jié)合，導(dǎo)致TLR4的聚合而活化，在MD-2的輔助下，活化的TLR4通過其胞漿區(qū)Toll/IL-1受體同源區(qū)(Toll/IL-1 receptor homologous region，TIR)，與胞漿內(nèi)接頭蛋白MyD88(myeloid differentiation protein，髓樣分化蛋白)的C-端TIR結(jié)合形成復(fù)合物，再通過MyD88的N-端死亡結(jié)構(gòu)域(death domain，DD)結(jié)合 IL-1受體相關(guān)激酶(IL-1 receptor associated kinase，IRAK)，二者作用導(dǎo)致IRAK的自身磷酸化，從而激活腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子-6(TNF-αreceptor associated factor 6，TRAF-6)，活化的IRAK與TRAF6結(jié)合后，可使TAK1(即TGF-β活化的激酶)活化，從而通過IκB激酶級聯(lián)反應(yīng)，最后導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子AP-1(activating protein-1)家族的成員Jun和fos活化。而NF-кB和AP-1的活化均可導(dǎo)致炎癥因子如TNF-α、IL-1、IL-6和NO等的大量表達(dá)，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可以介導(dǎo)B7家族成員表達(dá)活化，進(jìn)而通過抗原遞呈細(xì)胞(antigen presenting cells，APC)使 T細(xì)胞增殖及分化。這條途徑即MyD88依賴信號傳導(dǎo)途徑。此外，LPS/TLR4信號的傳導(dǎo)還可以通過另外一條通路MyD88非依賴信號傳導(dǎo)途徑(TRIF依賴途徑):TRIF(TIR domaincontainingadaptor molecule-1，TICAM-1)全稱為TLR樣受體相關(guān)的干擾素活化子，也稱含有TIR的接頭分子。TRIF相關(guān)的接頭分子(TRIF-related adaptor molecule，TRAM)在TLR4的信號傳遞途徑中起到輔助TRIF傳導(dǎo)信號的作用。激活核糖體失活蛋白(ribosome-inactivating protein，RIP)從而激活 IкB激酶(IKK)。干擾素調(diào)節(jié)因子 3(interferon regulation factor 3，IRF3)是轉(zhuǎn)錄因子，是TRIF依賴途徑的最終效應(yīng)分子，可引起細(xì)胞內(nèi)的終活化子NF-κB分子的激活，引發(fā)機(jī)體一系列的反應(yīng)［7-9］。在此信號通路中，如果TLR發(fā)生變異，則信號傳導(dǎo)受阻，機(jī)體不能產(chǎn)生免疫應(yīng)答。

2 T細(xì)胞的活化決定器官移植排斥的發(fā)生

遺傳基因不同的個體之間的器官移植，由于供、受體移植抗原的不同，既可引起宿主的排斥反應(yīng)，又可引起供體來源的移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)。在這個過程中，異種T細(xì)胞活化是移植反應(yīng)中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，它的活化需要2個信號，第一信號是抗原遞呈細(xì)胞向T淋巴細(xì)胞遞呈處理過的抗原肽復(fù)合物，第二信號是來自APC的CD80、CD86和CD40等共刺激分子的共刺激信號［10］。近來研究認(rèn)為，在T細(xì)胞反應(yīng)的早期，當(dāng)T細(xì)胞識別APCs遞呈的抗原時，APCs是否能夠表達(dá)足夠的CD86、CD80和CD40等共刺激分子決定了T細(xì)胞是否產(chǎn)生免疫應(yīng)答，或是未被活化導(dǎo)致凋亡或無能［11-12］。T淋巴細(xì)胞只有在第一、第二信號共同刺激下才能被激活和發(fā)生增殖，從而啟動由淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子和補(bǔ)體等多因素參與的移植免疫排斥反應(yīng)。

目前，移植免疫的研究主要集中在T細(xì)胞和B細(xì)胞等特異性免疫領(lǐng)域，雖然取得了顯著的成就，但仍未能完全解決移植中的一些關(guān)鍵問題。根據(jù)文獻(xiàn)報道［13］和我們的臨床經(jīng)驗［14］，在HLA位點相合的造血干細(xì)胞移植中，II-IV急性GVHD發(fā)病率高達(dá)30%以上，而且隨HLA不合程度增加，GVHD發(fā)病率及嚴(yán)重程度明顯增高。即使早期應(yīng)用霉酚酸酯(mycophenolatemofetil，MMF)、環(huán) 孢 素 A(eyclosporine A，CsA)等多種免疫抑制劑，仍有很多移植術(shù)后的患者發(fā)生難以控制的GVHD［15］。Rachel［16］等對 23 個以上的臨床研究進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)器官移植后受者體內(nèi)新生的抗HLA抗體與急性和慢性排斥的增加有關(guān)聯(lián)，其可降低腎臟、心臟、肺、肝和角膜移植后移植物的存活率。而HLAⅠ和Ⅱ型抗體似乎均為損害移植物的抗體，大多數(shù)研究均提示供體的特異性抗體與移植物排斥有關(guān)。檢測移植后體內(nèi)HLA抗體可以預(yù)測患者異基因排斥的發(fā)生情況，幫助鑒別移植物的無能是免疫性還是非免疫性因素所致。

異基因造血干細(xì)胞移植后宿主發(fā)生GVHD，主要是移植物中的成熟T細(xì)胞被宿主的異型組織相容性抗原(包括主要與次要相容性抗原)所激活，增殖分化為效應(yīng)T細(xì)胞。這些激活的效應(yīng)細(xì)胞對宿主的組織和器官發(fā)動免疫攻擊，從而導(dǎo)致GVHD的發(fā)生［11］。所以，為了降低宿主GVHD的嚴(yán)重程度，移植前需要對供受者的主要組織相容性抗原進(jìn)行配型，從而增加移植的成功率。此外，尋找影響移植后GVHD發(fā)生的其他因素也成為了關(guān)注的重點。

3 TLR4在器官移植排斥中的重要作用

人TLR4基因有Asp299Gly和Thy399Ile兩個單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNP)位點，其與TLR介導(dǎo)的免疫反應(yīng)減弱有關(guān)［17］。在TLR4突變體移植受者中，接受肺移植后發(fā)生急性排斥反應(yīng)的概率小，發(fā)病率為44%，而正常TLR4基因表型的移植受者發(fā)病率為 71%［18］。在腎移植中［19］，TLR4 突變體受者的急性移植排斥發(fā)病率為7.4%，野生型受者發(fā)病率為26.1%，明顯高于前者。此外，有學(xué)者證實發(fā)生Asp299Gly變異的個體，易受到革蘭氏陰性細(xì)胞感染的威脅［18］。也有研究者發(fā)現(xiàn)，TLR4突變的腎移植受者，其發(fā)生急性排斥的風(fēng)險要比TLR4正常人群小，而且不易發(fā)展為動脈粥樣硬化［19］。在對心臟移植術(shù)后患者進(jìn)行研究后顯示，TLR4表達(dá)水平高的受者心臟發(fā)生慢性排斥反應(yīng)的風(fēng)險要明顯小于TLR4低表達(dá)患者，這說明TLR4參與了心臟移植過程的調(diào)控。在MHC不匹配的小鼠間進(jìn)行同種異型心臟移植研究發(fā)現(xiàn)，除了TLR3以外，所有TLRs信號途徑都以MyD88作為共同的信號連接蛋白。MyD88缺陷小鼠盡管活化T細(xì)胞的功能受損，而發(fā)生慢性移植排斥反應(yīng)的受者其單核細(xì)胞TLR4的表達(dá)上調(diào)，IL-12和TNF-α的分泌增加，依然可以引發(fā)移植排斥反應(yīng)，說明抗原特異性的免疫反應(yīng)仍然是決定排斥或耐受的關(guān)鍵，也說明免疫調(diào)節(jié)是一個很復(fù)雜的過程［20-21］。

TLR4參與移植排斥的可能機(jī)制是:抗原遞呈細(xì)胞表面的 TLR4與配體結(jié)合后，通過MyD88依賴性或非依賴信號途徑激活NF-κB，誘導(dǎo)機(jī)體釋放相關(guān)免疫因子，促進(jìn)了樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞等APC成熟，并上調(diào)MHC-Ⅱ及CD80、CD86等共刺激分子的表達(dá)，提供了T細(xì)胞活化必須的第二信號，APC移行至淋巴結(jié)，并通過抗原組織相容性復(fù)合物(MHC)的遞呈作用刺激特異性T細(xì)胞，激活初始型T細(xì)胞，使其增殖分化為效應(yīng)細(xì)胞，產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子，引發(fā)一系列反應(yīng)，最后對宿主組織或移植物產(chǎn)生破壞［22］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TLR激活的APCs分泌能誘導(dǎo)TH1分化的重要細(xì)胞因子IL-12，促進(jìn)CD4+T細(xì)胞向TH1或TH2型細(xì)胞分化，不同的異種抗原通過結(jié)合不同的TLRs，引發(fā)不同的免疫反應(yīng)，而效應(yīng)性T細(xì)胞向不同的方向分化決定了免疫反應(yīng)的差異。如低劑量LPS易誘發(fā)Th2免疫反應(yīng)，而高劑量LPS則誘發(fā)Th1免疫反應(yīng)。大多數(shù)的學(xué)者認(rèn)為，TLR信號主要引起Th1免疫反應(yīng)［23］。TH1型細(xì)胞主要分泌細(xì)胞因子IFN-γ、IL-2等，并主要參與細(xì)胞免疫，增加移植物的排斥;TH2型細(xì)胞主要分泌細(xì)胞因子IL-4、IL-10。一般認(rèn)為T細(xì)胞Thl亞群向Th2亞群漂移，可以改變移植物局部的免疫反應(yīng)，抑制細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)［24］。由此可見，TLRs在誘導(dǎo)獲得性免疫和對移植物排斥反應(yīng)的過程中起著重要橋梁作用。

Goldstein［25］等在小鼠皮膚移植模型實驗中發(fā)現(xiàn)，TLR依賴的信號傳導(dǎo)途徑能夠誘導(dǎo)DC細(xì)胞成熟，誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞的活化，從而激發(fā)異基因免疫反應(yīng)。這表明天然免疫系統(tǒng)在異基因移植抗原識別中也起著重要作用。由此可見，TLRs不僅在機(jī)體固有免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，同時也是連接固有免疫與適應(yīng)性免疫的橋梁。

為了防治GVHD和移植排斥，臨床使用多種免疫抑制劑，大多主要作用于T淋巴細(xì)胞，取得了較好的療效，但同時也提高了感染和移植后腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險。雖然供受者之間的HLA位點不相合是GVHD的重要危險因素，但是細(xì)菌感染也是GVHD的主要病因之一［26］。革蘭氏陰性菌及其內(nèi)毒素成分LPS，在小鼠骨髓移植模型中已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)與GVHD發(fā)生有關(guān)［27］。接受LPS耐受供者骨髓的小鼠GVHD嚴(yán)重情況明顯低于接受LPS敏感供者的小鼠。當(dāng)細(xì)菌通過腸黏膜后，在供者T細(xì)胞分泌的炎性因子的作用下，LPS激活巨噬細(xì)胞分泌TNF-α等效應(yīng)分子。而且在小鼠移植模型中，內(nèi)毒素血癥和巨噬細(xì)胞活化與GVHD的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。Elmaagacli［28］等發(fā)現(xiàn)，在造血干細(xì)胞移植中，TLR4基因的突變與嚴(yán)重GVHD的發(fā)病率相關(guān)。TLR4基因的突變可以調(diào)控造血干細(xì)胞移植患者的免疫反應(yīng)能力。Lorenz［29］等通過對237名造血干細(xì)胞移植患者的TLR基因多態(tài)性分析后認(rèn)為，TLR4基因的突變可以減少急性GVHD的發(fā)生，但是這種突變增加了革蘭氏陰性菌感染的幾率。以上眾多研究表明，TLR4在非特異性免疫中可廣泛識別配體，既可針對入侵的病原體，也可識別改變的自身成分，充分顯示了TLR4在識別危險信號并誘發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)中的重要性。

Nomura［30］等還發(fā)現(xiàn)，TLR4 表達(dá)的變化會影響機(jī)體對內(nèi)毒素的耐受性。用不同劑量LPS二次重復(fù)刺激小鼠腹腔巨噬細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)炎癥因子的分泌與LPS的劑量和LPS處理后的時間呈依賴性減少;再者，TLR4的表達(dá)在1 h內(nèi)開始呈持續(xù)性梯度下降，并保持24 h，而炎癥因子的分泌與TLR4下調(diào)呈正相關(guān)，這可能是內(nèi)毒素耐受程度與TLR4的下調(diào)程度呈正相關(guān)的機(jī)制。Manicassamy［31］等發(fā)現(xiàn)，MyD88 是介導(dǎo)TLR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的重要環(huán)節(jié)，而MyD88功能缺失則導(dǎo)致TLR信號的表達(dá)缺陷。MyD88缺陷引起移植物排斥減弱的機(jī)制是DC成熟受阻，從而導(dǎo)致T細(xì)胞增殖的障礙及Th1免疫反應(yīng)減弱，但同時檢測IL-4、同種IgG1時卻發(fā)現(xiàn)并未影響到Th2免疫反應(yīng)［32-33］。由上可見，TLR4依賴的內(nèi)毒素信號傳導(dǎo)通路中的某些環(huán)節(jié)發(fā)生改變將不同程度的產(chǎn)生對LPS的耐受性。這一特點將對我們在控制急性GVHD中細(xì)胞因子“瀑布樣效應(yīng)”起到一定的啟示作用。

4 展望

TLR4信號傳導(dǎo)途徑與機(jī)體器官移植后的免疫排斥反應(yīng)有密不可分的聯(lián)系。研究TLR4信號途徑如何通過調(diào)控APC成熟、活化T細(xì)胞、引發(fā)免疫攻擊等具體機(jī)制以及探討TLR4對誘導(dǎo)移植免疫耐受的重要影響等，將幫助我們在以后的臨床治療中針對個體制定策略，預(yù)防和治療同種器官移植后患者免疫排斥反應(yīng)。同時也可能為將來針對TLR4相關(guān)免疫抑制靶點研發(fā)出高效免疫抑制藥物，為減輕移植排斥提供新的治療手段。

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