蔡順天，王巍峰，楊云生 審校

1.解放軍總醫(yī)院消化科，北京 100853;2.南開大學醫(yī)學院

ghrelin是1999年Kojima等發(fā)現(xiàn)的生長激素促分泌激素受體(GHSR)的內(nèi)源性配體，由28個氨基酸組成的一種腦腸肽，它在體內(nèi)主要由胃X/A樣細胞分泌。除了可以刺激生長激素釋放以外，ghrelin與胃腸道功能、能量代謝、垂體內(nèi)分泌功能、免疫因子、心血管系統(tǒng)，甚至腫瘤等密切關(guān)系，顯示了其功能的多樣性［1-2］。功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)是消化內(nèi)科門診常見疾病，癥狀包括餐后飽脹不適、早飽、上腹痛、上腹、燒灼感等。FD發(fā)病率較高，嚴重影響人類的健康，越來越受到人們的關(guān)注。新近的研究表明ghrelin與FD有密切關(guān)系，F(xiàn)D患者血清ghrelin水平較正常對照組發(fā)生改變，通過改變血清ghrelin水平也可影響FD患者胃腸道狀態(tài)［3］。本文就此關(guān)系作一介紹。

1 ghrelin及其在胃腸道的作用

ghrelin是目前唯一的GHSR的內(nèi)源性配體，循環(huán)中的ghrelin主要由胃X/A樣細胞產(chǎn)生，有?；腿ヵ；瘍煞N存在形式。在血液中，?；膅hrelin只占很少的一部分，其?；^程由ghrelin?；D(zhuǎn)移酶(ghrelin O Acy ltrasferase，GOAT)完成。在功能上，?；痝hrelin通過GHSR-1a發(fā)揮作用，而GHSR-1a廣泛分布于人體各個組織，如下丘腦、垂體、海馬、大腦皮質(zhì)、胃、腸、胰、腎、心肌、腎上腺、肺、卵巢和肌肉等。由此可見，ghrelin在消化、神經(jīng)、內(nèi)分泌、心血管、生殖及免疫系統(tǒng)方面均可能起作用［4］。去?；痝hrelin可能通過非GHSR依賴的途徑對胃腸功能、內(nèi)分泌、免疫功能等產(chǎn)生部分影響［5］。但酰基化修飾對于ghrelin與受體GHSR結(jié)合以及通過血腦屏障是必要的，故目前仍認為?；痝hrelin是其主要的活性形式。

大腦和胃腸道之間通過神經(jīng)及激素相互影響，共同調(diào)節(jié)食欲、進食、消化，形成腦-腸軸。消化不良則是腦-腸軸失衡的表現(xiàn)?？崭?、進食及消化過程會引起許多胃腸激素的分泌，如GLP-1、SS、淀粉不溶素、瘦素、胃動素、ghrelin等，而這些胃腸激素也會反作用于這些過程，當這些激素分泌異常時就可能導致消化不良的發(fā)生。ghrelin是近年來發(fā)現(xiàn)的一種腦腸肽，其初始結(jié)構(gòu)、氨基酸序列與胃動素相似，有36%的同源性，故又被稱為胃動素相關(guān)肽。許多研究表明ghrelin有促進食欲、促進胃酸分泌和類似胃動素樣的促進胃排空、增強胃動力的胃腸道運動效應，并與神經(jīng)肽、增食因子協(xié)同作用，增進攝食。實驗表明ghrelin可以通過迷走神經(jīng)增加胃的排空率，促進胃動力［5］。但也有實驗顯示，ghrelin受體拮抗劑和神經(jīng)肽Y(NPY)的免疫失效可以阻斷中樞給予ghrelin所致的促動力作用，而不能阻斷外周給予ghrelin的促動力作用，提示ghrelin這些功能的實現(xiàn)有通過迷走神經(jīng)通路，也有通過血分泌、旁分泌直接作用于胃腸道特異受體［6-7］。除了增加胃動力，ghrelin還能縮短小腸移行性復合運動(MMC)的周期［8］。

2 功能性消化不良

消化不良根據(jù)其病因可分為器質(zhì)性消化不良(OD)和功能性消化不良(FD)兩大類。OD的病因包括消化性潰瘍、膽石病、胃食管反流病、良惡性腫塊等消化道疾病，也可由其他系統(tǒng)疾病引起。而FD則無明確的病因，屬于功能性胃腸病中胃十二指腸疾病中的一類，以往也稱作非潰瘍性消化不良、特發(fā)性消化不良等。FD是消化系統(tǒng)常見疾病，臨床上主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、飽脹、上腹疼痛等。按照最新的羅馬Ⅲ分類診斷標準，功能性消化不良按其臨床表現(xiàn)可分為餐后不適綜合征(PDS)和上腹痛綜合征(EPS)兩大類。

羅馬Ⅲ標準的時間要求是在診斷前癥狀至少存在6個月，且最近3個月內(nèi)癥狀活動。FD的癥狀標準必須包括以下的一項或多項:① 餐后飽脹不適;② 早飽;③上腹痛;④ 上腹燒灼感，并且無明顯的器質(zhì)性病變能夠解釋上述癥狀。其中PDS的診斷標準是:①進食普通量的食物后出現(xiàn)餐后飽脹感，每周發(fā)作數(shù)次;②早飽致使不能完成平常餐量的進食，每周發(fā)作數(shù)次。PDS的支持診斷有:① 出現(xiàn)上腹脹、餐后惡心或過度噯氣;②可與EPS并存。EPS的診斷標準:① 至少中等程度的上腹部疼痛或燒灼感，每周至少1次;②上腹疼痛為間斷性;③疼痛不放散或不存在于腹部其他區(qū)域、胸部;④ 腹痛不因排便或排氣而緩解;⑤ 不符合膽囊或Oddi括約肌功能紊亂的診斷標準。EPS的支持診斷有:①疼痛可為燒灼樣，但不向胸骨后傳導;②上腹痛通常與進食有關(guān)，進食可誘發(fā)或緩解疼痛，但是禁食時也可發(fā)生;③ 可與 PDS并存［9-10］。

盡管FD的發(fā)病機制還不清楚，以下這些因素可能在其發(fā)生、發(fā)展過程起重要作用:① 內(nèi)臟高反應性:包括對胃腸道擴張、胃酸、慢性炎癥的敏感性增高;②胃腸道動力障礙:包括餐后胃竇低動力、胃體舒張減弱、胃排空能力降低、胃電活動節(jié)律改變、胃食管返流、胃十二指腸返流等;③內(nèi)分泌和/或神經(jīng)傳導異常，F(xiàn)D患者常伴有血清胃腸激素的改變，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腸神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常也可導致胃腸運動障礙;④胃酸分泌改變:包括胃酸分泌過多，幽門螺桿菌感染等;⑤精神心理因素，可能通過影響內(nèi)分泌及神經(jīng)傳導作用于胃腸道;⑥ 遺傳因素:易感基因的遺傳［3］。由此可見FD是一種生物、心理及社會多因素共同作用的疾病。

3 ghrelin與FD

食物從進入口腔到到消化、吸收及排泄的整個過程均會引起胃腸激素分泌情況的變化，而胃腸激素的改變會引起腸道功能的改變從而影響食物的消化、吸收及排泄，當機體的胃腸道不能完成這樣的適應時，便會出現(xiàn)功能的障礙。大量研究表明一些胃腸激素分泌紊亂與FD患者胃腸運動功能障礙密切相關(guān)，如胃動素、瘦素、膽囊收縮素、血管活性腸肽、ghrelin等。ghrelin因其促進胃腸動力作用，受到不少關(guān)注，新近的研究提示ghrelin與FD有一定的關(guān)系(見表1)。

表1 ghrelin與FDTab 1 Ghrelin and functional dyspepsia

由表1可以看出，ghrelin與FD的關(guān)系還無一致的結(jié)論，而且關(guān)系復雜。Lanzini等還在觀察中設(shè)計了麥膠性腸病組，得出患者ghrelin水平升高是由于營養(yǎng)不良導致，而不是腸道黏膜炎癥。然而，Stec-Michalska的研究則顯示FD患者中伴H.pylori(+)者血清ghrelin水平較 H.pylori(－)高，提示與炎癥有一定關(guān)系［18］。Akamizu等的觀察表明，老年女性患者血清ghrelin水平顯著低于健康年輕女性，而老年男性與其對照組則無此發(fā)現(xiàn)，但同時也指出先前Kellokoski的研究提示雌激素可促進ghrelin分泌，故結(jié)果有待調(diào)整。此外，還有學者觀察到消化道潰瘍患者血清ghrelin水平較正常對照組高，提示胃腸道黏膜損壞也可影響ghrelin的分泌［19］。血清ghrelin水平與胃排空關(guān)系也同樣存在爭論，有研究提示大部分FD患者存在胃排空延遲，且?；膅hrelin與胃排空Tmax有顯著關(guān)系(P ＜0.01)［16］，而另外一些研究則觀察不到這種現(xiàn)象。在精神心理狀況與ghrelin方面，Shinomiya指出?；膅hrelin血清水平與FD患者癥狀程度相關(guān)，國內(nèi)陳瑩的研究提示精神心理狀況與FD患者癥狀程度相關(guān)，但相關(guān)研究均未顯示精神心理狀況與血清ghrelin水平有密切關(guān)系［14-15］。但值得注意的是，以上相關(guān)研究均提示FD患者餐前、餐后ghrelin水平無明顯變化，而健康對照組中則觀察到了有統(tǒng)計學差異的變化，說明FD患者ghrelin水平無反應性變化可能在發(fā)病過程起一定的作用。而且大多數(shù)研究傾向?；膅hrelin與PDS型FD有一定關(guān)系，也進一步支持胃腸動力障礙在功能性消化不良發(fā)病中的作用。

在實驗性研究中，Masuda等發(fā)現(xiàn)小鼠靜脈內(nèi)注射ghrelin可誘發(fā)胃的收縮反應，阿托品和迷走神經(jīng)切斷術(shù)可以阻斷這種效應［20］。另一些動物研究則發(fā)現(xiàn)ghrelin及其激動劑-生長激素釋放肽6可以顯著增強小鼠的胃排空，ghrelin的刺激作用較后者更強，且ghrelin的作用呈劑量依賴性，同時指出ghrelin及其激動劑是通過興奮腸神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能神經(jīng)和迷走神經(jīng)來加快胃排空［21］。在上述動物實驗發(fā)現(xiàn)增加體內(nèi)ghrelin水平可以促進胃排空之后，Murray等研究了ghrelin對糖尿病胃輕癱患者胃排空的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)靜脈注射ghrelin可以增強糖尿病胃輕癱患者的胃排空，認為ghrelin及其類似物將成為一類新的胃動力促進劑［22］。此外，Akamizu等在實驗性研究中，則對FD患者(n=6)行靜脈注射ghrelin，結(jié)果顯示可以提高患者饑餓感和食欲，且成劑量依賴關(guān)系，但無統(tǒng)計學差異(P=0.084)。這種效果延續(xù)到了停止注射后1周，特別是心理狀況改善明顯的患者，提示ghrelin有可能成為FD治療的一個靶點，也說明了精神心理因素在FD的發(fā)展過程中可能起一定作用，當然也可能是ghrelin對胃腸功能的急性作用使得胃腸黏膜發(fā)生改變，進而使功能變化持續(xù)一段時間。在實驗觀察中，所有入選對象均未出現(xiàn)嚴重的副反應，血液生化、血細胞計數(shù)、精神心理狀況評分等也無明顯改變［23］。然而，在胃動素用于治療功能性胃腸病因嚴重的副作用而停止應用的背景下，作為與胃動素家族最相近的胃腸激素，ghrelin的使用應更加謹慎，需要更多、更大樣本的研究來驗證［24］。

4 問題與展望

目前研究對ghrelin與FD之間關(guān)系的結(jié)果多種多樣，可能與以下因素有關(guān):①還無統(tǒng)一的血清ghrelin水平測定方法，各個研究的測定結(jié)果可能有所偏差;②影響血清ghrelin水平的因素很多，由上述的研究我們可以發(fā)現(xiàn)患者的性別、年齡、FD分型、攝食情況、體質(zhì)量指數(shù)均對血清ghrelin水平有影響;③ghrelin有酰基化和去?；瘍煞N血清型，F(xiàn)D則包括PDS和EPS兩種分型，且FD患者的疾病分型可能發(fā)生轉(zhuǎn)換或同時含有兩種臨床表型，使ghrelin與FD的關(guān)系更加復雜;④對于ghrelin與胃排空關(guān)系，不同研究選用的食物性質(zhì)不一樣，而且多采用液體食物，固體與液體胃排空過程不一致，ghrelin對不同食物的作用或反應還不清楚;⑤上述研究中，部分納入樣本太小，結(jié)果不能反映總體情況。所以，在將來的研究中我們需要:①可靠及統(tǒng)一的ghrelin測定方法;②統(tǒng)一的納入及排除標準，使研究對象基線更加一致;③對不同種類的ghrelin和不同類型的FD分別研究;④ 而ghrelin與胃排空關(guān)系研究，則需要使用同一類型的食物;⑤擴大樣本量或進行多中心研究。

盡管ghrelin與FD的關(guān)系尚不一致，但目前的研究提示ghrelin特別是?；膅hrelin與FD可能關(guān)系密切，ghrelin用于治療FD也顯示了一定的潛力。但作為新的多功能胃腸激素，ghrelin及其類似物的促胃腸動力作用及可能出現(xiàn)的副作用等值得深入研究。

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