王玲玲，沈 薇，DOFFOEL Michel

1.重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400010中國;2.斯特拉斯堡大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，斯特拉斯堡67091法國

目前，因心腦血管疾病而服用抗凝和/或抗血小板藥的患者逐年增多，服用抗凝和/或抗血小板藥一方面可保護(hù)心腦血管，另一方面有增加出血的風(fēng)險，最常見的出血部位為消化道。近年來我們在臨床工作中也發(fā)現(xiàn)服用抗凝和/或抗血小板藥所致消化道出血的病例有增加趨勢，因此了解分析此類患者消化道出血臨床表現(xiàn)特點及影響因素對于臨床具有重要的指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2009年7月1日～2010年6月30日于法國斯特拉斯堡大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科因消化道出血住院的患者為研究對象，入組標(biāo)準(zhǔn):嘔血、黑便、便血和/或大便隱血陽性，排除因肝硬化食管靜脈曲張破裂、胃癌、食管癌、結(jié)腸癌、炎癥性腸病、痔瘡、肛裂、肛管或手術(shù)吻合口潰瘍、服用非甾體類藥物(NSAID)致潰瘍等導(dǎo)致的消化道出血。嚴(yán)重消化道出血的定義［1］:① 收縮壓 ＜13.3 kPa;② 心率 ＞100 bpm;③ 輸血量≥600 mL。

1.2 分組 根據(jù)患者是否服用抗凝和/或抗血小板藥分為:對照組(A組，無服藥史)，服藥組(B組):包括阿司匹林(75～325 mg/d)、氯吡格雷(75 mg/d)、氟茚二酮(＜20 mg/d)、華法林(＜5 mg/d);按藥物類別分為抗血小板組(B1組)、抗凝藥組(B2組)及抗凝藥聯(lián)合和抗血小板藥組(B3組)，分析比較各組年齡、性別、消化道出血嚴(yán)重程度、消化道出血方式、內(nèi)鏡下特征的差異，消化道出血與藥物種類、質(zhì)子泵藥物、INR值的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 所有收集的數(shù)據(jù)通過SPSS 13.0系統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。對于符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計數(shù)資料間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 符合條件105例，A組26例，B組79例，其中B1組37例，B2組26例，B3組16例。B組有31例(39.2%)預(yù)防性服用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)。B1組中，31例(83.8%)為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、冠脈支架植入術(shù)或搭橋術(shù)后的治療，6例(16.2%)為短暫性腦缺血發(fā)作或卒中的治療。B2和B3組中，28例(66.7%)為心房顫動的治療，10例(23.8%)為肺部栓塞或下肢靜脈炎的治療，4例(9.5%)為心臟機(jī)械瓣膜的治療。

2.2 A組與B組年齡及消化道出血率的比較(見表1) 兩組男女性別無差異，但是B組的平均年齡大于A組(78.1歲 ±9.4歲 vs 61.5歲 ±17.8歲，P＜0.05)，B組嚴(yán)重消化道出血的發(fā)生率明顯高于A組(57%vs 19.2%，P＜0.05)。

2.3 A組與B組出血形式及內(nèi)鏡下表現(xiàn)的比較 兩組在出血形式上無顯著差異，均可表現(xiàn)為嘔血、便血/黑便或大便隱血陽性。排除3例因患者拒絕或年齡因素未做內(nèi)鏡的患者，A、B組患者內(nèi)鏡下主要表現(xiàn)為胃炎和潰瘍，B組潰瘍的發(fā)生率高于A組，B組、A組分別為34.2%，26.9%(P＞0.05)，兩組均以十二指腸球部潰瘍?yōu)橹?，但是胃潰瘍的部位有所不同，A組以胃竇潰瘍多見，而B組主要是胃體和胃底的潰瘍。

2.4 藥物各組消化道出血嚴(yán)重程度、出血形式及內(nèi)鏡下表現(xiàn)的比較 嚴(yán)重消化道出血的發(fā)生率以抗血小板組最高(B1組，64.9%)，其次為聯(lián)合藥物組(B3組，56.3%)，抗凝藥物組最低(B2組，46.2%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)(見表2);無論是服用抗血小板藥，還是抗凝藥或者聯(lián)合用藥，患者消化道出血都可以表現(xiàn)為嘔血、便血/黑便或大便隱血陽性，在B1、B2組以嘔血便血為主(54%、61.5%)，而B3組以黑便及大便隱血陽性多見(56.3%)。內(nèi)鏡下，B1和B2組以潰瘍?yōu)橹?，B1組為15例(40.5%)，B2組為9例(34.6%)，B3以憩室為主(31.3%，5/16)，潰瘍3 例(18.8%)。

表1 A組與B組消化道嚴(yán)重出血的比較Tab 1 Comparison of the severity of gastrointestinal bleeding between group A and group B

表2 各藥物組消化道出血嚴(yán)重程度的比較Tab 2 Comparison of the severity of gastrointestinal bleeding among group B1，B2 and B3

2.5 既往消化道出血或潰瘍史對B組消化道出血的影響 30例有既往史的患者中17例(56.7%)患者發(fā)生嚴(yán)重消化道出血，49例無既往史的患者中有28例(57.1%)發(fā)生嚴(yán)重消化道出血，有無既往史在消化道嚴(yán)重出血發(fā)生率上無差異(P＞0.05)。

2.6 INR對抗凝藥物組消化道出血的影響 42例B2組和B3組患者中，24例INR≥3(57.1%)，其中14例(58.3%)發(fā)生嚴(yán)重消化道出血;18例INR＜3的患者中，7例(38.9%)發(fā)生嚴(yán)重消化道出血，INR≥3患者嚴(yán)重消化道出血發(fā)生率高于INR＜3患者(P＞0.05)。

2.7 預(yù)防性服用PPI對B組消化道出血嚴(yán)重性的影響 B組中有39.2%患者預(yù)防性服用PPI(31/79)，其中20例發(fā)生嚴(yán)重消化道出血(64.5%)，48例未服用PPI患者發(fā)生嚴(yán)重消化道出血率為52.1%(25/48)，在嚴(yán)重消化道出血發(fā)生率上無差異(P＞0.05)。按照共識［2］需服用PPI的患者有45例，其中24例(53.3%)預(yù)防性服用了PPI，21例(46.7%)未預(yù)防性服用PPI，兩者嚴(yán)重消化道出血的發(fā)生率無顯著差異(P＞0.05)。

3 討論

隨著對心腦血管疾病治療認(rèn)識的加深，大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示了抗血小板治療對血栓栓塞性疾病一級和二級預(yù)防的益處［3］，且隨著社會人口老齡化，服用抗凝藥物治療房顫的患者比例增多，故服用抗血小板和/或抗凝藥物患者有逐年增多的趨勢［4］。大量文獻(xiàn)證實服用抗凝和/或抗血小板藥可以增加消化道出血的發(fā)生率。本資料也顯示，105例消化道出血的患者中病前服用抗血小板、抗凝藥物史高達(dá)75.2%。Ibanez等［5］聯(lián)合西班牙和意大利的一個大樣本研究顯示，服用抗血小板藥物導(dǎo)致上消化道出血的OR值為3.4。我們的資料發(fā)現(xiàn)，服用抗血小板/抗凝藥物的患者出血消化道嚴(yán)重出血的幾率明顯增加?？紤]主要與藥物作用機(jī)制相關(guān)，阿司匹林增加消化道出血風(fēng)險的機(jī)制包括以下兩個方面:①對血栓素A2(TXA2)介導(dǎo)的血小板凝集的抑制;② 對前列腺素(PG)E2和PGI2介導(dǎo)的胃黏膜保護(hù)作用的破壞;氯吡格雷主要通過抑制血小板釋放生長因子(血管內(nèi)皮生長因子)減少血管增生，減緩潰瘍的愈合［2］而造成對消化道黏膜的損害，出血后不易自行止血。故臨床實踐中，對于消化道出血患者，必須詢問是否有服用抗血小板或抗凝藥物史;對于服用抗凝和/或抗血小板藥患者出現(xiàn)消化道出血時，必須立即停止使用此類藥物，并按照最新的臨床指導(dǎo)建議［6］，盡早在出血后的24 h內(nèi)行內(nèi)鏡檢查。但對于服抗血小板藥物患者，在出血停止后必須盡快重新繼續(xù)服用，因為其出現(xiàn)心血管并發(fā)癥的風(fēng)險大于再出血風(fēng)險。

十二指腸潰瘍一般多發(fā)生于年輕人，但是本組資料觀察顯示以老年患者為主。英國的一項［7］研究報道:1989～1990年與1998～1999年比較，老年人因十二指腸潰瘍致消化道出血的住院率顯著增高，65～74歲患者增加26%，≥75歲患者增加42%;同時1990～1999年，75 mg阿司匹林處方量增加460%，口服抗凝藥物增加200%，NSAID增加13%。2007年法國消化科醫(yī)生學(xué)會ANGH發(fā)布的一個關(guān)于969例上消化道潰瘍的流行病學(xué)調(diào)查同樣顯示［8］:十二指腸潰瘍的發(fā)生率為52.9%，胃潰瘍?yōu)?8.2%，348例(36%)＜60歲，339例(35%)為60～79歲，317例(33%)為 ＞80歲。阿司匹林或非甾體類抗炎藥物患者占的比例增多，且多發(fā)生在老年人中，68%的患者年齡＞60歲，27%＞80歲。幽門螺旋桿菌(H.pylori)感染和服用NSAID為十二指腸潰瘍形成的兩個重要原因，但Weil等［9］指出對于≥60歲因消化道潰瘍出血入院的患者，口服抗凝藥物也是其形成的獨立影響因素之一，其OR值為7.8。故對于抗凝和/或抗血小板藥是否是十二指腸潰瘍形成的獨立影響因素，仍有待大量臨床研究。

年齡是服用抗凝和/或抗血小板藥發(fā)生嚴(yán)重消化道出血的一個重要影響因素，由于服用抗凝和/或抗血小板藥患者多見于老年人，考慮老年人的肝腎功能減退使抗凝和/或抗血小板藥物代謝緩慢，在體內(nèi)蓄積，增加毒性;老年人多存在血管硬化，血管彈性差，影響止血，消化性潰瘍并發(fā)出血的發(fā)生率較高;由于各臟器功能生理性衰退，常合并心腦血管等基礎(chǔ)疾病，胃黏膜萎縮，胃動力障礙，胃黏膜血流灌注改變，供血減少等［10］，導(dǎo)致嚴(yán)重消化道出血率增加及消化道出血后并發(fā)癥增多。在內(nèi)鏡下，本資料發(fā)現(xiàn)藥物組潰瘍部位主要在胃底胃體處，而對照者主要在胃竇處，考慮仍為年齡因素的影響，在組織學(xué)上，潰瘍大多發(fā)生在幽門腺區(qū)(胃竇)與泌酸腺區(qū)(胃體)交界處的幽門腺區(qū)一側(cè)，幽門腺區(qū)黏膜可隨著年齡增大而擴(kuò)大(假幽門腺化生和/或腸化生)，結(jié)果使與泌酸腺區(qū)黏膜之交界限上移，故藥物組發(fā)生在胃底胃體處的潰瘍較多［11］。故對于服用抗凝和/或抗血小板藥患者發(fā)生消化道出血時，需綜合考慮其病情，結(jié)合其基礎(chǔ)疾病，給予正確及時的處理，以防并發(fā)癥的發(fā)生，而內(nèi)鏡下需注意對胃底胃體處黏膜損傷情況的檢查。

INR值是服抗凝藥物患者出血的危險因素，隨著INR的增高，患者發(fā)生消化道出血的幾率越大。本組資料也顯示INR≥3患者發(fā)生嚴(yán)重消化道出血率高于INR＜3患者。服用抗凝藥物患者需要嚴(yán)格控制INR值，本資料可發(fā)現(xiàn)，在服用抗凝藥物患者中，INR≥3有24例，即57.1%的消化道出血患者為過量服用抗凝藥物，考慮為臨床醫(yī)生對服用抗凝藥物患者的INR隨訪不足，或者患者對正確服用抗凝藥物認(rèn)識不足導(dǎo)致。因此臨床醫(yī)生需加強(qiáng)對服用抗凝藥物患者的教育和隨訪，以預(yù)防過量服用藥物導(dǎo)致出血意外的發(fā)生。對于INR的隨訪，各醫(yī)院可成立專門隨訪服用抗凝藥物患者的血栓防治門診(anticoagulation clinics，AC)，其有效性逐步得到驗證［12］;或者推薦患者使用現(xiàn)場即時檢測INR儀器(point-of care test，POCT，類似于指血糖儀)，從而更有效地監(jiān)測INR值［12］。

2008 年，美國心臟學(xué)會(AHA)和美國心臟病學(xué)學(xué)會(ACC)聯(lián)合美國胃腸學(xué)會(ACG)共同發(fā)布了專家共識［2］，以下均為服用抗凝和/或抗血小板藥患者的高危因素:有既往消化道出血或潰瘍史，聯(lián)合服用抗凝和抗血小板藥的患者，或者符合以下情況的兩種:年齡＞60歲，使用糖皮質(zhì)激素，消化不良或胃食管反流病癥狀。而本組資料中顯示，有既往消化道出血或潰瘍史及預(yù)防性服用PPI對消化道嚴(yán)重消化道出血率均無顯著影響，考慮為本資料中，預(yù)防服用PPI患者均有1～2個高危因素，故在比較中，并不能如實反映各因素對嚴(yán)重消化道出血的影響，因此，需要更為嚴(yán)格的對照試驗明確各因素對嚴(yán)重消化道出血的影響。

目前，對于服用抗凝和/或抗血小板藥患者是否常規(guī)服用PPI仍存在爭議，但對于服用抗凝和/或抗血小板藥的高?；颊?，國內(nèi)外專家已形成需要給予PPI進(jìn)行保護(hù)的共識［2，13］。本資料顯示，僅有53.3%的高?；颊甙凑展沧R標(biāo)準(zhǔn)接受了PPI治療，臨床對于高危A類患者的保護(hù)明顯不足。因此，我們應(yīng)該提高臨床醫(yī)生對于正確使用抗凝和/或抗血小板藥和PPI的認(rèn)識。

總之，本組病例資料顯示，在服用抗凝和/或抗血小板藥的老年患者中，十二指腸球部潰瘍出血是其臨床特點。服用抗血小板和/或抗凝藥物患者是增加嚴(yán)重消化道出血率的影響因素。對于消化道出血患者，詢問有無服用抗凝和/或抗血小板藥物史及藥物種類，隨訪血圖分析、INR值及大便隱血，均有臨床指導(dǎo)意義。有無既往消化道潰瘍或出血史及服用PPI是否對服用抗凝和/或抗血小板藥患者具有影響作用，仍需大樣本隨機(jī)對照的臨床研究。

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