辛鳳鮮 陳曉通 趙恒坤 胡思源 王德惠 吳深濤 王斌

山東威高集團醫(yī)用高分子制品股份有限公司 (威海 264209)

智能胰島素泵及附件臨床研究

辛鳳鮮 陳曉通 趙恒坤 胡思源 王德惠 吳深濤 王斌

山東威高集團醫(yī)用高分子制品股份有限公司 (威海 264209)

以美敦力公司生產(chǎn)的Paradigm 快易達712智能胰島素泵及附件做陽性對照，驗證威高集團醫(yī)用高分子制品股份有限公司開發(fā)的智能胰島素及附件的安全性和有效性。兩組均采用短效胰島素諾和銳U100，分別對120例糖尿病患者進行治療6天，兩組受試者的血糖達標(biāo)率和兩組器械的安全性、臨床適用性差異不顯著。試驗證明，山東威高集團醫(yī)用高分子制品股份有限公司開發(fā)的智能胰島素泵及附件可安全用于治療糖尿病患者。

糖尿病 胰島素泵及附件 胰島素 血糖水平

1 研究背景

人體胰腺分泌胰島素時，同時存在兩種分泌模式，一種是胰島素基礎(chǔ)分泌，即胰島細胞24h不間斷地釋放小劑量胰島素，以維持基礎(chǔ)血糖不至于升高；第二種分泌方式是進餐后胰腺在短時間內(nèi)分泌大量的胰島素，以保證進餐后血糖不至于突然升高。正是有了這兩種同時存在的胰島素分泌，才使人體血糖得以維持在正常水平。胰島素治療的原則就是盡量模擬正常生理狀態(tài)下的胰島素分泌模式。對于糖尿病患者，目前多采用胰島素強化治療(一天注射4次胰島素)模擬胰島素分泌，但是這樣并不能完全模擬胰島素的生理分泌，注射后血中會出現(xiàn)一個過高的胰島素峰，這種過高的胰島素水平可能給身體帶來不利的影響，有時還會引發(fā)低血糖癥。而到了下次餐前，注射入體內(nèi)的胰島素已經(jīng)被分解，血液中外來的胰島素幾乎沒有，如果患者本身胰島素分泌能力已經(jīng)很差，血糖就難以控制在滿意的水平。

山東威高集團醫(yī)用高分子制品股份有限公司開發(fā)出了智能型胰島素泵及附件。胰島素泵治療是采用人工智能控制的胰島素輸入裝置,通過持續(xù)皮下輸注胰島素的方式,模擬胰島素的生理性分泌模式，從而控制高血糖的一種胰島素治療方法。附件包括儲藥器和輸注管路，臨床與胰島素泵配套使用。胰島素泵療法是進行胰島素強化治療的最佳手段，比多次皮下注射胰島素更科學(xué)、先進和方便。國內(nèi)外已應(yīng)用胰島素泵治療糖尿病，該療法又叫“持續(xù)皮下胰島素注射”，能最大限度地模擬生理狀態(tài)下胰島素的分泌模式，為目前胰島素療法中的最佳方式。 使用胰島素泵能更好地控制24h血糖，預(yù)防或減少糖尿病的并發(fā)癥。在糖尿病患者的降血糖治療中，常常會出現(xiàn)不同程度的低血糖癥，而使用胰島素泵，通過精確的胰島素用量調(diào)節(jié)，可顯著減少低血糖癥的發(fā)生。此外，使用胰島素泵后，患者可隨意安排進餐時間，還可參加體育運動如跳舞、游泳、球類運動等，大大提高生活質(zhì)量。為證明胰島素泵的安全性和有效性，需要進行臨床驗證工作。臨床驗證工作在天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院和天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院進行。

2 研究目的

以美敦力公司生產(chǎn)的Paradigm 快易達712智能胰島素泵及附件做陽性對照，采用短效胰島素諾和銳U100，驗證山東威高集團醫(yī)用高分子制品股份有限公司開發(fā)的WG-Ⅰ智能型胰島素泵及附件對于應(yīng)用胰島素治療的糖尿病住院患者的安全性、有效性和適用性。

3 試驗設(shè)計與試驗方法

本試驗采用隨機分組、陽性泵平行對照、兩中心研究、非劣效檢驗的方法。所選受試者為應(yīng)用胰島素治療的糖尿病住院患者，按1:1比例隨機分組。陽性對照組應(yīng)用Paradigm 712 智能胰島素泵及附件，該產(chǎn)品是美敦力公司第十代產(chǎn)品，目前在國內(nèi)市場中技術(shù)最先進，應(yīng)用最廣泛。

本試驗選用短效胰島素諾和銳為治療藥品，由臨床醫(yī)生根據(jù)病人的不同情況設(shè)計胰島素給予劑量和給付模式，按提供的說明書規(guī)范操作。治療時間為6天，輸注管路每48～72h更換一次。

血糖檢測：自受試者帶泵開始，每天早餐前、早餐后2h，午餐前、午餐后2h，晚餐前、晚餐后2h，睡前、凌晨3時檢測血糖。

4 臨床一般資料

4.1 病例來源和數(shù)量

選擇天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院和天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的受試者進入本試驗。

4.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

(a)適用于胰島素治療的糖尿病住院患者；(b)年齡16～65周歲者；(c)知情同意并簽署知情同意書者。

4.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(a)高滲性非酮癥昏迷、神智不清患者；(b)伴有嚴(yán)重循環(huán)障礙的高血糖患者以及出現(xiàn)休克的患者；(c)嚴(yán)重的急慢性并發(fā)癥以及心臟、肝、腎功能嚴(yán)重損害和其他全身性疾病、長期激素服藥史，未接受過胰島素治療者；(d)患有精神性疾病、無自制力、不能明確表達者；(e)妊娠及哺乳期婦女以及近期準(zhǔn)備懷孕者；(f)不能按照醫(yī)生制定好的治療方案自愿配合進行治療的患者；(g) 3個月內(nèi)參加過其他臨床試驗者；(h)過去的一年有兩次以上嚴(yán)重低血糖或經(jīng)常出現(xiàn)無意識低血糖的患者；(i)對膠布過敏者；(j)研究者認(rèn)為不適合入組者。

4.4 剔除標(biāo)準(zhǔn)

(a)違反入選或排除標(biāo)準(zhǔn)者；(b)隨機化后未使用胰島素泵治療者。

4.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)

(a)研究者認(rèn)為不宜繼續(xù)使用胰島素泵治療者；(b)無論何種原因，受試者要求退出試驗者。

5 臨床評價標(biāo)準(zhǔn)

5.1 人口學(xué)資料和基線指標(biāo)

年齡、性別、糖尿病病程、體重指數(shù)(BMI)。

5.2 有效性指標(biāo)

5.2.1 血糖：每天早餐前、早餐后2h，午餐前、午餐后2h，晚餐前、晚餐后2h，睡前、凌晨3時檢測8次血糖，對比治療第一天(8次)和治療最后一天(8次)的血糖變化情況。

5.2.2 血糖達標(biāo)率：治療6天，符合血糖控制標(biāo)準(zhǔn)的例數(shù)占全部觀察例數(shù)的百分比。

注：血糖控制標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)2010年2月中國糖尿病防治指南制定標(biāo)準(zhǔn):

(a)空腹血糖：理想≤6.1 mmol/L；良好≤7.0 mmol/L；

(b)非空腹血糖：理想≤8.0 mmol/L；良好≤10mmol/L。

(c)差 ：血糖空腹＞7mmol/L；非空腹＞10 mmol/L。

血糖控制在理想、良好為達標(biāo)。血糖空腹按早餐前測定的血糖值計；非空腹血糖按三餐后2h血糖的平均值計，以血糖達標(biāo)率為主要療效觀察指標(biāo)。

5.3 安全性指標(biāo)

描述低血糖、意外高血糖的發(fā)生和穿刺部位發(fā)生感染情況，說明原因。

注：低血糖的定義：(a)來自2005年ADA發(fā)表的低血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)：血糖值≤3.9mmol／L或出現(xiàn)低血糖癥狀；(b)來自2001《實用內(nèi)科學(xué)》陳灝珠 經(jīng)典低血糖定義：有低血糖癥狀且血糖值≤2.8mmol/L。

5.4 臨床適用性指標(biāo)

5.4.1 胰島素泵

(a) 胰島素泵是否標(biāo)識清晰、易于識別；

(b) 按鍵是否靈活可靠；

(c) 屏幕顯示信息是否清晰、穩(wěn)定；

(d) 操作是否方便靈活易于掌握。

5.4.2 附件

(a)外包裝袋是否嚴(yán)密、標(biāo)識清楚、易撕開；

(b) 輸注管路的針尖是否容易皮下穿刺；

(c) 輸注管路的儲藥器連接頭與儲藥器的連接是否容易；

(d) 臨床各階段輸注管路是否通暢；

(e) 儲藥器和輸注管路各連接處是否嚴(yán)密，整個輸注過程有無漏液現(xiàn)象發(fā)生；

(f) 輸注管路針尖保護套是否無脫落現(xiàn)象。

6 統(tǒng)計學(xué)處理方法

6.1 統(tǒng)計分析人群

? 安全性評估人群(Saftey population)(SP)：包括簽署知情同意書，且接受過一次安全性評估的受試者。

? 適用性評估人群(FIC)：包括簽署知情同意書，且接受過一次適用性評估的人群。

? 符合方案人群(Per protocol)(PP)包括符合下面三個條件者：(1)有效的基線值；(2)符合方案，不違背方案中規(guī)定的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)，完成全部評估；(3)依從性良好。

6.2 樣本量估計

研究采用隨機平行對照，試驗組與對照組為1:1設(shè)計，試驗的統(tǒng)計學(xué)檢驗擬采用非劣效性檢驗。根據(jù)試驗方案，療效評價指標(biāo)為計數(shù)資料，最終以率的形式表示，所以根據(jù)率的非劣性檢驗樣本量估計公式估算試驗所需例數(shù)：

其中δ是等效標(biāo)準(zhǔn)(界值)，Uα、Uβ為單側(cè)標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差界值，N 為樣本含量，P 是平均有效率， C為系數(shù)項。本試驗α=0.05，β=0.2，檢索到文獻[3]中胰島素泵注射胰島素治療糖尿病的有效率數(shù)據(jù)為96.0%，選取此數(shù)據(jù)作為平均有效率的估計；δ值由于沒有專業(yè)方面的統(tǒng)一認(rèn)識，我們按照慣例取對照組樣本率的0.15，估算結(jié)果N=22。根據(jù)估計結(jié)果，我們將每組試驗的有效病例數(shù)定為30例，符合統(tǒng)計學(xué)以及《醫(yī)療器械注冊管理辦法》的要求。為防止脫落造成病例數(shù)不足，篩選入選病例時放大20%，兩組計劃入組上限144例，臨床試驗過程中，每個研究機構(gòu)的有效病例數(shù)試驗組、對照組各達到30例即可終止試驗。

6.3 統(tǒng)計分析方法

統(tǒng)計分析將采用SAS9.1統(tǒng)計分析軟件進行計算。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，檢驗顯著性水準(zhǔn)為0.05。

? 基礎(chǔ)值分析：人口學(xué)資料和其他基礎(chǔ)值指標(biāo)，采用統(tǒng)計描述的方法。

? 脫落分析：采用統(tǒng)計描述方法。

? 適用性分析：對兩組的適用性指標(biāo)、適用性觀察指標(biāo)，根據(jù)數(shù)據(jù)性質(zhì)進行相應(yīng)的描述性統(tǒng)計。組間比較：計量資料符合參數(shù)檢驗的進行參數(shù)檢驗，否則采用非參數(shù)檢驗方法；計數(shù)資料采用非參數(shù)檢驗方法。

? 安全性分析：安全性評價由不良事件和安全性觀察項目構(gòu)成，對不良事件進行統(tǒng)計描述，列出發(fā)生事件、持續(xù)時間、嚴(yán)重程度和器械的關(guān)系及其轉(zhuǎn)歸。比較兩組的不良事件發(fā)生率，對安全性觀察項目進行統(tǒng)計描述，必要時進行統(tǒng)計推斷。

? 入選及完成情況：分別總結(jié)各中心入選及完成情況，并總結(jié)其相應(yīng)統(tǒng)計分析人群的情況。列出脫落病例的詳情。

? 人口學(xué)一般情況：對年齡、身高、體重及體重指數(shù)進行統(tǒng)計描述，列出均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最小值、最大值。

? 臨床療效分析：評價方法同前。

? 安全性評價：分組描述不良事件的發(fā)生情況，每種不良事件的發(fā)生比例和數(shù)量。

7 臨床試驗結(jié)果分析比較

7.1 基線數(shù)據(jù)的分析比較

兩中心受試者共入組122例，有兩例脫落，實際完成120例。其中，試驗組完成61例，對照組完成61例。脫落的原因為埋針處疼痛，發(fā)生在第二附屬醫(yī)院，試驗組對照組各一例，序號分別為06和15。

入組完成本研究受試者試驗組男28例，女32例；對照組男27例，女33例。分別對兩組受試者的年齡、身高、體重和體重指數(shù)的平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、最小值和最大值以及受試者試驗前后的生命體征進行統(tǒng)計學(xué)分析得知：

? 兩中心入組受試者空腹血糖數(shù)據(jù)比較，P=0.2484，差異無顯著性，可以認(rèn)定兩中心入組受試者空腹血糖數(shù)據(jù)差異不顯著，中心效應(yīng)可以忽略；

? 對照組與試驗組入組受試者空腹血糖數(shù)據(jù)比較，P=0.4610，差異無顯著性；

? 不同中心和不同組間患者的病程統(tǒng)計，P值分別為0.6102和0.6838，結(jié)果顯示無論是中心間還是組間差異均無顯著性。

由此認(rèn)定兩組受試者空腹血糖及病程數(shù)據(jù)差異不顯著，基線一致。

7.2 兩組受試者血糖控制情況分析比較

兩組受試者入組第六天血糖控制情況?？崭寡沁_標(biāo)情況兩組比較，Kruskal-Wallis's檢驗p=0.7264，RIDIT與CPD分析兩組差異也無顯著性，P>0.05；非空腹血糖達標(biāo)情況兩組比較，Kruskal-Wallis's檢驗p=0.6435，RIDIT與CPD分析兩組差異也無顯著性，P>0.05。可以認(rèn)定兩組療效數(shù)據(jù)差異無顯著性。

7.3 兩組受試者血糖達標(biāo)率分析比較

兩中心、兩組受試者經(jīng)過6天治療后，血糖達標(biāo)率與第一天相比均顯著提高。其中，空腹血糖達標(biāo)率不同中心間分別為77.67%和59.33%，非空腹血糖達標(biāo)率均為61.67%；在對照組和試驗組之間，空腹血糖達標(biāo)率分別為66.67%和68.33%，非空腹血糖達標(biāo)率分別為58.33%和65.00%。

7.4 兩組器械臨床治療的安全性數(shù)據(jù)分析

兩組器械在臨床用于糖尿病治療的過程中，共發(fā)生2例次低血糖(血糖為3.8mmol/l)事件和5例7次意外高血糖事件以及2例埋針處疼痛和1例針管處出血事件。其中低血糖事件試驗組和對照組各發(fā)生1例次。低血糖發(fā)生后，試驗人員對試驗胰島素泵、輸注管路進行了仔細檢查，檢查結(jié)果顯示泵和管路工作正常，剩余胰島素的量與設(shè)定輸注量相吻合，低血糖原因分別是進餐量少和餐后運動所致，均與試驗器械無關(guān)。意外高血糖事件試驗組3例4次，對照組為2例3次。高血糖發(fā)生后，試驗人員分別對胰島素泵、儲藥器和輸注管路進行了全部排查，試驗器械運行正常，經(jīng)分析確認(rèn)，高血糖發(fā)生的原因都是受試者食用了高糖食物，均與試驗器械無關(guān)。埋針處疼痛事件試驗組和對照組各1例。經(jīng)試驗人員檢查，埋針部位均沒有紅腫、出血和滲出現(xiàn)象，疼痛原因無法判定，受試者要求終止試驗。針管出出血事件發(fā)生在對照組?？赡苁怯捎谧⑸溽槾踢M了血管所致，更換輸注管路和輸注部位重新穿刺后，癥狀消失。

7.5 附件試驗結(jié)果數(shù)據(jù)分析

試驗期間內(nèi)，胰島素泵用附件根據(jù)要求需要進行更換。對于儲藥器，試驗期間如果藥液沒有用至報警提示則不需要更換，輸注管路要求每2～3天更換一次。

試驗中，需要更換儲藥器的受試者有18例，其中對照組10例，試驗組8例，所以儲藥器有效觀察總例次為138例次，對照組70例次，試驗組68例次。試驗期間內(nèi)，輸注管路更換一次的有63例，兩次的有53例，三次的有4例，總觀察數(shù)量為301例次，其中對照組觀察150例次，試驗組觀察151例次。以上觀察的附件試驗組和對照組均能達到設(shè)計要求。

8 臨床試驗效果分析與問題討論

以上分析結(jié)果表明，試驗胰島素泵及附件與對照胰島素泵及附件，在控制糖尿病患者血糖水平的試驗治療過程中表現(xiàn)出了一致的治療效果：

? 有效性方面：采用短效胰島素諾和銳為治療藥品，試驗器械和對照器械在糖尿病患者控制血糖治療過程中無顯著性差異，總有效性不低于對照組。

? 安全性方面：試驗器械與對照器械在治療糖尿病的過程中所產(chǎn)生的不良事件的發(fā)生頻率與風(fēng)險水平基本一致；

? 臨床適用性方面：兩組器械均能達到預(yù)期的設(shè)計要求。

在用胰島素泵治療糖尿病的過程中，能使糖尿病人的血糖達標(biāo)主要依賴于所用的降糖藥物和醫(yī)生的治療方案，胰島素泵作為輸送藥物的工具，安全、準(zhǔn)確地將醫(yī)生計劃給予糖尿病人的胰島素藥物劑量輸送到病人的體內(nèi)，應(yīng)該是衡量胰島素泵更直觀的技術(shù)質(zhì)量指標(biāo)。本研究用胰島素泵治療糖尿病人使其血糖達標(biāo)，用以間接考察胰島素泵的質(zhì)量性能。

如果胰島素泵給藥劑量準(zhǔn)確，達標(biāo)率更多受胰島素的治療方案和糖尿病人個體化差異的影響。短期內(nèi)一味地追求達標(biāo)率會增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險；另一方面，專家認(rèn)為不同的糖尿病人群血糖控制目標(biāo)也不相同。本研究與文獻報道[3]的達標(biāo)率有一定的差距，我們分析原因在于文獻使用了胰島素強化治療方案，除了血糖達標(biāo)率顯著提高外，低血糖率發(fā)生也隨之升高。

本研究中，試驗人員采用了穩(wěn)健保守的胰島素治療方案，在盡量減少低血糖發(fā)生率的前提下對患者進行治療研究，雖近期達標(biāo)率低于文獻報道，但避免了過多的低血糖反應(yīng)，胰島素使用方案個體化調(diào)整后，遠期達標(biāo)率應(yīng)該與文獻差別不大。此考慮立足于實現(xiàn)患者利益的最大化，充分遵從和踐行了科學(xué)研究的倫理道德規(guī)范。

9 臨床試驗結(jié)論

試驗結(jié)果表明，山東威高集團醫(yī)用高分子制品股份有限公司研究開發(fā)的智能型胰島素泵與美敦力公司生產(chǎn)的Paradigm 快易達712智能胰島素泵相比，安全性、有效性和臨床適用性方面無顯著性差異；附件輸注管路和儲藥器與美敦力公司生產(chǎn)的儲藥器MMT-332A和輸注管路MMT312S相比，臨床適用性無顯著性差異。因此，可以認(rèn)為，山東威高集團醫(yī)用高分子制品股份有限公司開發(fā)的智能型胰島素泵及附件可用于需要進行血糖控制的糖尿病病人。

10 存在問題及改進建議

臨床中發(fā)現(xiàn)，試驗器械與對照器械的輸注管路中，用于埋置到皮膚下的針頭過長，容易使患者產(chǎn)生恐懼心理，建議做相關(guān)改進。

[1]鄭青山,孫瑞元,陳志揚.新藥臨床非劣性及等效性試驗中的例數(shù)估計和等效標(biāo)準(zhǔn).中國新藥雜志,2003,12(5):368-71.

[2]劉玉秀,姚晨,陳峰,等.非劣性/等效性試驗的樣本含量估計及統(tǒng)計推斷.中國新藥雜志,2003,12(5):371-6.

[3]李佳芮,母義明,蘇勝偶等.胰島素泵與多次胰島素皮下注射治療2型糖尿病療效對比分析.中國實用內(nèi)科雜志，2008，28(8)：652-5。

Clinical Investigation of Intelligent Insulin Pump and Its Accessories

XIN Feng-xian CHEN Xiao-tong ZHAO Heng-kun HU Si-yuan WANG De-hui WU Shen-tao WANG Bin
Shandong Weigao Medical Polymer Co., Ltd (Weihai 264209)

Positive control was put into practice by Paradigm 712 insulin pump to verify the securities and availabilities of the intelligent insulin pump and its accessories manufactured by WEGO group.Total 120 diabetcs were treated for 6 days using regular insulin arspart U100 ,The otherness are unconspicuous that the ratio of subjects’blood sular are up to par.diversities are also inapparent about securities and clinical applicabilities between the two groups .So then, The intelligent insulin pump and its accessories manufactured by WEGO group can be uses to treat diabetes.

diabetes,insulin pump and its accessories,insulin,sugar content of blood

1006-6586(2011)03-0016-05

：R197.39

：A

2011-01-19

辛鳳鮮，高級工程師，山東威高集團醫(yī)用高分子制品股份有限公司技術(shù)部副經(jīng)理；陳曉通，高級工程師，山東威高集團醫(yī)用高分子制品股份有限公司副總經(jīng)理；趙恒坤，高級工程師，山東威高集團知識產(chǎn)品部經(jīng)理；胡思源，主任醫(yī)師，天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床機構(gòu)主任；王德惠，主任醫(yī)師，天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科主任；吳深濤，主任醫(yī)師，天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科主任；王斌，主治醫(yī)師，天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科醫(yī)生