法醫(yī)毒理學(xué)的結(jié)果解釋?zhuān)ㄉ希?/h1>
2011-09-26 09:03:04向平沈敏
中國(guó)司法鑒定 2011年1期
向平，沈敏
（司法部司法鑒定科學(xué)技術(shù)研究所上海市法醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200063）
法醫(yī)毒理學(xué)的結(jié)果解釋?zhuān)ㄉ希?/p>
向平，沈敏
（司法部司法鑒定科學(xué)技術(shù)研究所上海市法醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200063）
法醫(yī)毒理學(xué)的主要任務(wù)是從生物檢材中分析毒（藥）物，并且推斷毒（藥）物濃度對(duì)死亡或行為能力的作用程度，結(jié)果解釋是法醫(yī)毒理學(xué)的最終目的。現(xiàn)代法醫(yī)毒理學(xué)主要包括死后法醫(yī)毒理學(xué)、濫用藥物篩查和行為能力影響三個(gè)方面，由此探討在進(jìn)行結(jié)果解釋時(shí)的諸多影響因素。進(jìn)行法醫(yī)毒理學(xué)的結(jié)果解釋時(shí)應(yīng)非常慎重，充分了解案情和調(diào)查結(jié)果，充分考慮毒（藥）物的毒性、生物檢材、藥代動(dòng)力學(xué)、體內(nèi)再分布、藥物交叉反應(yīng)等多種因素，才能對(duì)案件作出較為準(zhǔn)確的結(jié)果解釋。
結(jié)果解釋?zhuān)环ㄡt(yī)毒理學(xué)；影響因素；毒（藥）物；藥代動(dòng)力學(xué)；體內(nèi)再分布
Abstract：Forensic toxicology concerns the analysis of biological specimens for the presence of drugs and poisons to determine what role the detected substances play in death or impairment of human performance.The interpretation of the results is the ultimate purpose of forensic toxicology.Modern forensic toxicology consists of three major areas：post-mortem forensic toxicology，forensic urine drug testing，human-performance forensic toxicology.This article discusses various factors that enter into the interpretation process in each area.The results must be interpreted with caution.Apart from the measured concentrations，many affecting factors like data from autopsy and investigation，drug toxicity，types of biosamples，pharmacokinetics，redistribution，and drug interactions should be taken into full consideration so that accurate result interpretations could be achived in cases.
Key words：interpretation of results；forensic toxicology；factor；drug and poison；pharmacokinetics；redistribution
法醫(yī)毒理學(xué)是運(yùn)用分析化學(xué)、藥物化學(xué)和毒理學(xué)等相關(guān)學(xué)科的理論和技術(shù)，研究毒（藥）物的毒性、作用、分布、代謝、分離、分析等問(wèn)題，提供與法律有關(guān)的死亡、中毒和藥物濫用的法醫(yī)學(xué)證據(jù)的學(xué)科。法醫(yī)毒理學(xué)鑒定通常包含檢材采集、毒物分析和結(jié)果解釋三個(gè)步驟。檢材經(jīng)過(guò)提取、檢測(cè)、定性定量分析，得到毒物分析結(jié)果，但這并不意味著完成了法醫(yī)毒理學(xué)鑒定，毒物分析的結(jié)果解釋才是進(jìn)行毒物分析的最終目的。毒物分析陽(yáng)性結(jié)果的解釋主要是推斷毒（藥）物濃度對(duì)死亡或行為能力的作用程度；陰性結(jié)果的解釋則在明確所用方法的檢測(cè)能力下，排除相關(guān)的毒（藥）物中毒。一般而言，法醫(yī)毒理學(xué)鑒定應(yīng)解決下述問(wèn)題：攝取何種毒物？多大劑量？何時(shí)服用？是否致死原因或影響行為能力的原因。
法醫(yī)毒理學(xué)的結(jié)果解釋是一綜合分析判斷的過(guò)程，取決于法醫(yī)毒理學(xué)者自身的知識(shí)水平、專(zhuān)業(yè)經(jīng)驗(yàn)和判斷能力，當(dāng)然，完整的結(jié)果解釋?xiě)?yīng)由法醫(yī)毒理學(xué)者和法醫(yī)共同完成。隨著科技的發(fā)展和研究的深入，如多種檢材、多個(gè)代謝物的同時(shí)分析，藥代動(dòng)力學(xué)、藥物基因組學(xué)的研究等，使得毒物分析的結(jié)果解釋更為科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、準(zhǔn)確。
我國(guó)的法醫(yī)毒理學(xué)研究有著悠久的歷史，但由于歷史原因，近代的發(fā)展有所停滯。20世紀(jì)90年代后，隨著國(guó)力和法制意識(shí)的增強(qiáng)，法醫(yī)毒理學(xué)逐漸發(fā)展起來(lái)。但是，當(dāng)今法醫(yī)毒理學(xué)工作者更多地關(guān)注毒物分析技術(shù)水平的提高，如減少檢材用量、簡(jiǎn)化提取步驟、提高分析方法靈敏度、擴(kuò)大分析范圍、質(zhì)量控制等，而忽略了毒物分析的結(jié)果解釋。要提升我國(guó)法醫(yī)毒理學(xué)的研究和鑒定水平，不僅需要毒物分析技術(shù)和知識(shí)儲(chǔ)備的提高，而且需要毒物分析、法醫(yī)病理等專(zhuān)業(yè)人員對(duì)結(jié)果解釋和結(jié)果使用的意識(shí)的加強(qiáng)。作者期望通過(guò)介紹法醫(yī)毒理學(xué)的最新研究進(jìn)展，使同行們更多關(guān)注和利用毒物分析結(jié)果解釋的價(jià)值。生物檢材的采集方案及其所提供的獨(dú)特信息和作用，作者在法醫(yī)毒物分析新進(jìn)展[1]中已作介紹，這里不再贅述。
1 鑒定類(lèi)型
現(xiàn)代法醫(yī)毒理學(xué)鑒定主要包括三種類(lèi)型：尿液中濫用藥物篩查、行為能力影響和死后法醫(yī)毒理學(xué)分析。實(shí)驗(yàn)室根據(jù)委托方的要求，不同類(lèi)型的鑒定其目的不同，分析目標(biāo)物不同，適用的標(biāo)準(zhǔn)也不同。
1.1 尿液中濫用藥物篩查
尿液中濫用藥物篩查是為了獲取留樣者非法使用受?chē)?guó)家管制的麻醉藥品和精神藥品的證據(jù)，主要受檢對(duì)象為社會(huì)人員、公司應(yīng)聘、申請(qǐng)移民、應(yīng)征入伍以及特殊職業(yè)的人員。篩查范圍包括阿片類(lèi)、苯丙胺類(lèi)、大麻、可卡因等濫用藥物，涉外案件中還包括苯二氮卓類(lèi)、巴比妥類(lèi)、LSD和PCP等。尿液中以濫用藥物的I相和II相代謝物為主。為了防止留尿者手上殘留的濫用藥物污染留樣容器，留樣前應(yīng)讓其洗手。
這類(lèi)案件中可能會(huì)遇到作弊問(wèn)題。吸毒者為了隱瞞使用過(guò)違禁藥物的事實(shí)，可能會(huì)使用稀釋、替換和摻假等手段以使尿檢結(jié)果呈陰性，這時(shí)可采用測(cè)定尿液的pH值、比重、滲透量和尿肌酐等方法予以區(qū)分。
更具挑戰(zhàn)性的是如何區(qū)分主動(dòng)吸食與被動(dòng)污染。環(huán)境中如果存在含有違禁藥物的煙霧、粉塵等，可能因被動(dòng)接觸而使尿檢呈陽(yáng)性；食品或治療藥物中添加了某些特殊成分的植物，食后可能使尿檢結(jié)果呈陽(yáng)性；有的治療藥物經(jīng)代謝后形成某些濫用藥物成分，也可使尿檢結(jié)果陽(yáng)性。由于上述原因，尿液篩查時(shí)應(yīng)使用國(guó)際公認(rèn)的初篩和確證分析的cutoff值[1]。
食用由罌粟籽制成的食品可使尿檢嗎啡呈陽(yáng)性，這時(shí)可增加分析蒂巴因等成分予以區(qū)分。區(qū)分使用含有阿片酊或可待因的止咳藥與海洛因吸毒仍是一個(gè)難題。臺(tái)灣的Liu HC[2]進(jìn)行志愿者試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)服用止咳藥片或糖漿后，尿液中嗎啡濃度一般<4000 ng/mL，但根據(jù)嗎啡與可待因的濃度比無(wú)法區(qū)分服用止咳藥還是濫用海洛因。根據(jù)筆者的經(jīng)驗(yàn)，可通過(guò)頭發(fā)檢測(cè)進(jìn)一步加以區(qū)分。
某些保健品中可能含有苯丙醇胺成分，其中副產(chǎn)物可能為苯丙胺，這時(shí)如果尿液中苯丙胺濃度很小，而苯丙醇胺量很大，可排除苯丙胺濫用。有些鼻噴劑含有去氧麻黃堿，即L型苯丙胺，一些臨床用藥如丙炔苯丙胺或帕定平錠等也可代謝成L型苯丙胺。但通常的檢測(cè)方法無(wú)法區(qū)分手性的苯丙胺類(lèi)，因此有疑問(wèn)時(shí)，尚需用手性柱或衍生化試劑予以區(qū)分[3]。
在吸食大麻的環(huán)境中容易被動(dòng)污染，但其尿液中四氫大麻酚代謝物四氫大麻酸<40 ng/mL。不過(guò)，如果食用大麻籽油或大麻籽點(diǎn)心，則尿液中四氫大麻酸濃度可高于200 ng/mL。
食用古柯茶或某些出自南美可能含有可卡因成分的飲料，可致尿檢可卡因呈陽(yáng)性。有些人聲稱(chēng)其使用性藥或者可能接觸了沾有毒品的鈔票，而使尿檢結(jié)果陽(yáng)性。實(shí)際上，這些使用方式的尿中目標(biāo)物量雖可檢出，但遠(yuǎn)低于規(guī)定的cutoff值。
1.2 行為能力影響的判斷
行為能力影響的判斷主要通過(guò)分析事故后所采檢材中的毒（藥）物以及含量以判斷事故時(shí)受檢者的行為能力是否受影響或損傷。這類(lèi)鑒定基本上與交通事故有關(guān)，目標(biāo)物除了乙醇，還包括麻醉藥品、精神藥品等精神活性物質(zhì)。此類(lèi)案件的鑒定，采用尿液雖可較快地尋找目標(biāo)物及其代謝物，但無(wú)法用于評(píng)價(jià)行為能力影響，而血液中藥物及其代謝物濃度才是最主要的行為能力判斷依據(jù)。國(guó)際乙醇、藥物與交通安全協(xié)會(huì)在2007年發(fā)布了某些藥物在影響駕車(chē)能力時(shí)血液中的cutoff建議值，但在判斷時(shí)還應(yīng)考慮很多影響因素。如對(duì)于一個(gè)給定的血液中藥物濃度，個(gè)體差異和耐受性可影響行為能力損害程度；多個(gè)藥物的交叉反應(yīng)可增強(qiáng)或減弱行為能力損害程度。目前，尚未建立血液中毒（藥）物濃度與行為能力損害程度的關(guān)系，實(shí)際判定還應(yīng)結(jié)合事故發(fā)生后對(duì)受檢者進(jìn)行的觀(guān)察記錄，如在美國(guó)發(fā)生交通事故后，有專(zhuān)門(mén)人員對(duì)受檢者的生理狀態(tài)和行為表現(xiàn)進(jìn)行測(cè)試、打分，包括心跳、脈搏、呼吸、瞳孔反應(yīng)、平衡、記憶等。
近年來(lái)隨著我國(guó)機(jī)動(dòng)車(chē)輛的劇增，酒后駕車(chē)已成為引發(fā)交通事故的主要原因之一，圍繞血液中乙醇濃度（BAC）的結(jié)果解釋問(wèn)題也逐漸增多。2004年我國(guó)發(fā)布了國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB19522-2004《車(chē)輛駕駛?cè)藛T血液、呼氣酒精含量閾值與檢驗(yàn)》，規(guī)定了飲酒駕車(chē)和醉酒駕車(chē)者乙醇含量臨界值，但在許多案件中，需要進(jìn)行血液中乙醇濃度的推算和后推算。
Widmark方程用于飲酒者體內(nèi)乙醇含量的推算已有70多年的歷史，其方程為A=C×W×r0，其中A為飲酒量（g），C為理論上血液中乙醇最低濃度（mg/g），W為其體質(zhì)量（Kg），r0為Widmark因子。Widmark因子與其體內(nèi)水含量和體質(zhì)量密切相關(guān)，可根據(jù)血液中乙醇濃度與時(shí)間曲線(xiàn)推算而來(lái)。高加索人的男、女Widmark因子分別為0.68和0.55[4]，2005年Tam TWM[5]報(bào)道香港地區(qū)的男、女華人Widmark因子分別為0.68和0.59。
在酒后駕車(chē)案件中，經(jīng)常會(huì)遇到肇事后駕駛員逃逸或者因?yàn)槟承┰蛭茨鼙M早留取血液樣品的情形，這樣交通事故發(fā)生至抽血往往有一段時(shí)間間隔，需要進(jìn)行肇事時(shí)駕車(chē)者BAC的后推算。BAC后推算是基于事故至抽血這段時(shí)間內(nèi)飲酒者正處于酒精消除相并且BAC按一恒定的消除速率下降的原理。BAC后推算方程為C0=C1+β（t1-t0），其中β為消除速率，C0和C1分別為事故發(fā)生時(shí)和抽血時(shí)的血液中乙醇濃度，t1-t0是事故至抽血的時(shí)間間隔。高加索人通常采用血液中乙醇消除速率0.16 mg/（mL·h）（范圍0.10～0.25 mg/（mL·h））進(jìn)行后推算[6]。由于人種差異尤其是中國(guó)人的飲酒習(xí)慣與高加索人存在較大差異，各個(gè)研究結(jié)果也有所不同。卓先義[7]報(bào)道我國(guó)人群血液中乙醇消除速率為0.140 mg/（mL·h）（范圍0.230～0.098 mg/（mL·h））；Tam TWM[8]報(bào)道香港地區(qū)的男、女華人的血液中乙醇消除速率分別在0.095～0.238 mg/（mL·h）和0.111～0.371 mg/（mL·h）范圍。
乙基葡萄糖醛酸苷（ethyl glucuronate，EtG）的檢測(cè)及應(yīng)用是目前酒后駕車(chē)研究的一個(gè)熱點(diǎn)，在法醫(yī)毒理學(xué)領(lǐng)域有很大的應(yīng)用價(jià)值，既可延長(zhǎng)檢測(cè)時(shí)限，又可在陽(yáng)性結(jié)果受到質(zhì)疑時(shí)區(qū)分主動(dòng)飲酒與摻假污染及腐敗等問(wèn)題。
1.3 死后法醫(yī)毒理學(xué)分析
死后法醫(yī)毒理學(xué)分析主要任務(wù)是調(diào)查死亡原因，判斷所涉毒（藥）物對(duì)于死亡的作用程度。與尿液中濫用藥物篩查、行為能力影響判斷等案件相比，死后法醫(yī)毒理學(xué)分析的結(jié)果解釋更具挑戰(zhàn)性、更為復(fù)雜，需要考慮的影響因素眾多，如生物檢材的種類(lèi)、檢材的采集時(shí)間和采集部位、死后再分布、檢材的腐敗程度、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥物交叉反應(yīng)、分析方法、病理解剖結(jié)果等。
對(duì)于死后法醫(yī)毒理學(xué)分析，在明確死亡原因的案件中可能僅需要針對(duì)某個(gè)毒（藥）物進(jìn)行分析；有飲酒史、吸毒史、精神用藥史的也可針對(duì)性地進(jìn)行檢測(cè)。但大多數(shù)案件需要進(jìn)行系統(tǒng)毒物分析，或者稱(chēng)為常見(jiàn)毒（藥）物篩查，按照目前實(shí)驗(yàn)室常規(guī)毒物分析GC-MS和LC-MS的檢測(cè)能力，篩選范圍可包括濫用藥物、殺蟲(chóng)劑、苯二氮卓類(lèi)、抗抑郁類(lèi)、抗癲癇、哮喘類(lèi)、解熱鎮(zhèn)痛類(lèi)藥物等，有些實(shí)驗(yàn)室篩選范圍已擴(kuò)大到利尿藥、心血管藥、抗糖尿病藥等。根據(jù)案件調(diào)查、法醫(yī)病理解剖所見(jiàn)等，篩查內(nèi)容還可增加乙醇、甲醇、苯類(lèi)等揮發(fā)性成分，氰化物、重金屬等。
在明確分析范圍和一定檢測(cè)靈敏度的情況下，陰性結(jié)果說(shuō)明該檢材中不存在目標(biāo)物或者濃度低于檢測(cè)限。若體液或組織中檢出毒（藥）物，則要根據(jù)案情推斷毒（藥）物與死亡的關(guān)系。如果是明確的意外、自殺或他殺案件，則需要解釋所檢出的毒（藥）物，主要是精神類(lèi)藥物對(duì)行為能力的損害或中毒程度；如果死者本身患有疾病，那么需要分析該藥物是否會(huì)使疾病惡化，如患有心臟病或動(dòng)脈瘤的病人，使用可卡因等擬交感神經(jīng)藥物可使病狀加劇，類(lèi)腎上腺素阻斷劑可危害哮喘病人，或者多種治療藥物是否有交叉副作用；對(duì)于沒(méi)有明確死因的案件，則需要解決更多的問(wèn)題，如是自殺或他殺、用藥途徑、毒（藥）物的量是否致死、急性中毒或慢性蓄積等。
2 毒（藥）物代謝動(dòng)力學(xué)
毒物分析的結(jié)果解釋需了解毒（藥）物的代謝動(dòng)力學(xué)。毒（藥）物代謝動(dòng)力學(xué)包括吸收、分布、代謝、排泄等過(guò)程，從法醫(yī)毒理學(xué)的角度應(yīng)關(guān)注以下問(wèn)題。
2.1 吸收
毒（藥）物進(jìn)入體內(nèi)除靜脈注射無(wú)吸收過(guò)程外，常與給藥途徑、藥物的理化性質(zhì)、吸收環(huán)境等密切相關(guān)。分子量小、脂溶性大或非解離型比值大的毒（藥）物易于吸收。胃的排空、腸蠕動(dòng)的快慢、胃內(nèi)容物的多少和性質(zhì)都可影響口服吸收，油及脂肪等食物可促進(jìn)脂溶性藥物的吸收。
給藥途徑影響各種毒（藥）物的毒性作用，在結(jié)果解釋中非常重要。許多藥物采用靜脈注射，特別是快速注射時(shí)，毒性非常強(qiáng)。如海洛因、巴比妥類(lèi)等毒（藥）物，即使在治療量范圍，靜脈注射快時(shí)會(huì)致嚴(yán)重休克而死亡，此時(shí)死后血液中濃度可低于致死濃度。而皮膚吸收速度慢，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，需經(jīng)數(shù)個(gè)小時(shí)才達(dá)治療或中毒濃度。若是透皮給藥，藥物在皮膚上層有積累，即使貼劑移除，毒（藥）物仍可在數(shù)小時(shí)內(nèi)持續(xù)發(fā)揮作用。
作為法醫(yī)毒理學(xué)者，可根據(jù)不同檢材的分析結(jié)果推斷給藥途徑。通常，毒（藥）物濃度最高的為入藥部位，如果胃腸道和肝組織中毒（藥）物濃度高則為口服用藥；肺組織中濃度很高則可能是呼吸道吸入；注射部位肌肉中濃度高則顯示肌內(nèi)注射給藥；靜脈注射時(shí)肝組織中濃度很高，而其它組織中濃度也相對(duì)較高。如果胃腸道中毒（藥）物濃度高，無(wú)論量多少都無(wú)法判定該毒（藥）物中毒是致死原因，必須結(jié)合血液和組織中濃度進(jìn)行判定。強(qiáng)腐蝕性化學(xué)品，如濃鹽酸、濃硫酸或苯酚等能直接腐蝕胃腸道，引起出血和休克。而毛發(fā)分析，特別是分段分析可用于區(qū)分急性中毒與慢性中毒或者單次與多次用藥。
2.2 分布
大多數(shù)毒（藥）物在體內(nèi)的分布是不均勻的，主要取決于藥物與血漿蛋白的結(jié)合率、器官的血流量、藥物與組織的親和力、體液的pH值和藥物的理化性質(zhì)，以及血腦屏障等因素[9]。毒（藥）物的體內(nèi)分布不僅影響藥物的儲(chǔ)存及消除速率，也影響藥效和毒性。
血漿蛋白結(jié)合率是決定毒（藥）物在體內(nèi)分布的重要因素之一，不同的藥物與血漿蛋白結(jié)合率不同。如堿性藥物易與α1酸性糖蛋白結(jié)合，酸性藥物易與白蛋白結(jié)合。尼古丁的血漿蛋白結(jié)合率為5%，司可巴比妥為50%，地西泮為96%。但血漿蛋白結(jié)合率存在較大的個(gè)體差異。
大多數(shù)藥物可與血漿蛋白呈可逆性結(jié)合，僅游離型藥物才能轉(zhuǎn)運(yùn)到作用部位產(chǎn)生藥理效應(yīng)，所以游離型藥物與藥理作用密切相關(guān)。值得注意的是，目前大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的血藥濃度監(jiān)測(cè)和藥代動(dòng)力學(xué)研究是通過(guò)測(cè)定血漿（血清）總藥物濃度進(jìn)行的，測(cè)得的藥物濃度是結(jié)合型與游離型藥物濃度的總和。這在一般情況下是可行的，因?yàn)槎鄶?shù)藥物在治療藥物濃度范圍內(nèi)血漿蛋白結(jié)合率比較恒定，總濃度的變化能夠反映游離型藥物濃度的變化，另外，游離型藥物濃度與總濃度比值的個(gè)體差異較藥物代謝速率的個(gè)體差異小得多。然而，在某些特殊情況下測(cè)定總濃度可能使結(jié)果的解釋發(fā)生偏差，這時(shí)應(yīng)同時(shí)測(cè)定游離型藥物濃度。
了解毒（藥）物在體內(nèi)的分布有助于正確地取材并進(jìn)行科學(xué)、合理地結(jié)果解釋。Wyman J[10]報(bào)道了25個(gè)海洛因吸毒死亡案例中單乙酰嗎啡、嗎啡、可待因在不同體液、組織中的分布。其中64%的案例可在玻璃體液和腦脊液中檢出單乙酰嗎啡，玻璃體液和腦脊液與血液中單乙酰嗎啡濃度的比率分別為11.3（范圍：1.7～27）和6.6（范圍：2.6～17.3）；肝臟中未檢出單乙酰嗎啡。而嗎啡在肝臟中濃度最高，然后依次為血液、腦脊液和玻璃體液，玻璃體液、腦脊液和肝臟與血液中游離嗎啡濃度的比率分別為0.36±0.18、0.64± 0.27和2.99±2.12；海洛因吸毒死亡者可待因濃度與嗎啡相比較低，血液、肝臟和腦脊液中可待因與嗎啡的濃度比相似，約為0.06，玻璃體液中較高為0.19。筆者曾報(bào)道海洛因吸毒死亡者的藥物體內(nèi)分布[11]，海洛因過(guò)量15分鐘內(nèi)死亡者，一般血液中可同時(shí)檢出單乙酰嗎啡和嗎啡成分；吸毒數(shù)小時(shí)后死亡者，血液中單乙酰嗎啡和嗎啡濃度非常低，而尿液中兩者濃度則很高。
2.3 代謝
毒（藥）物的代謝主要在肝臟，部分藥物也可在其他組織被有關(guān)的酶催化而產(chǎn)生化學(xué)變化[9]。藥物代謝可使藥物的藥理活性改變，由活性藥物轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的代謝物，或由無(wú)活性或活性較低的藥物變?yōu)橛谢钚曰蚧钚詮?qiáng)的藥物。大多數(shù)脂溶性藥物在體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化變成極性大或解離型的代謝物，使其水溶性加大，不易被腎小管重吸收而從腎臟排出。某些水溶性大的藥物在體內(nèi)也可不轉(zhuǎn)化，以原形從腎排泄。掌握各個(gè)毒（藥）物的代謝途徑在法庭毒理學(xué)研究中至關(guān)重要。
現(xiàn)代毒物分析的任務(wù)已不僅僅是檢出生物檢材中的毒（藥）物原藥，而且要求分析其代謝物，這在法醫(yī)毒理學(xué)領(lǐng)域具有非常重要的意義。首先，由生物檢材中代謝物的濃度可幫助構(gòu)建其藥物代謝動(dòng)力學(xué)框架，推測(cè)藥物用量、進(jìn)入體內(nèi)的時(shí)間、作用程度等，通過(guò)原藥與其代謝物的比率可區(qū)分急性與慢性中毒。其次，對(duì)于有活性的代謝物，進(jìn)行結(jié)果解釋時(shí)必須考慮其濃度。再者，在某些情況下，毒（藥）物進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)一段時(shí)間完全代謝后，其特征的、體內(nèi)標(biāo)記的代謝物是確認(rèn)使用該毒（藥）物的唯一途徑。最后，代謝物的檢出也是排除外添加、外污染、作弊等因素干擾的首選依據(jù)。表1列出了常見(jiàn)濫用藥物及代謝物在各生物檢材中的存在狀況，了解這些有助于毒物分析以及結(jié)果解釋。
表1 常見(jiàn)濫用藥物及代謝物在尿液、唾液、汗液和頭發(fā)中的存在狀況
嗎啡是一非常好的法醫(yī)毒理學(xué)結(jié)果解釋的例證。海洛因進(jìn)入體內(nèi)后迅速代謝成有活性的單乙酰嗎啡，進(jìn)一步代謝成有活性的嗎啡，然后以游離的單乙酰嗎啡、嗎啡和嗎啡-葡萄糖醛酸結(jié)合物等排泄。單乙酰嗎啡為海洛因的體內(nèi)特征代謝物，如果檢出單乙酰嗎啡，則可判定其濫用海洛因。但通常的情況比較復(fù)雜，靜注12 mg海洛因，0.08 h到達(dá)血漿海洛因濃度峰值（0.016 mg/L）；0.08～0.17 h出現(xiàn)單乙酰嗎啡濃度峰值（0.014mg/L）；0.08～1.5h出現(xiàn)嗎啡濃度峰值（0.019 mg/mL），海洛因、單乙酰嗎啡和嗎啡的半衰期分別為0.07、0.22和2.8 h[12]。所以對(duì)于吸毒死亡案件，海洛因過(guò)量急死是指在過(guò)量使用海洛因后15 min內(nèi)死亡，一般血液中可同時(shí)檢出單乙酰嗎啡和嗎啡成分，此時(shí)，如果尿液中未檢出嗎啡或者嗎啡濃度小于1 mg/L時(shí)，還可說(shuō)明該死者不是長(zhǎng)期濫用者。海洛因延緩死亡是指吸毒后數(shù)小時(shí)后死亡，這時(shí)單乙酰嗎啡和嗎啡在血液中濃度非常低，有時(shí)僅能檢出嗎啡成分，而尿樣中嗎啡濃度則很高。對(duì)于海洛因吸毒者的尿檢，一般在12 h內(nèi)，且總嗎啡濃度＞10 mg/L時(shí)可檢出單乙酰嗎啡，但日常分析的濫用藥物篩查案件中，大多數(shù)尿液中無(wú)法檢出單乙酰嗎啡，這時(shí)可通過(guò)頭發(fā)分析確證其在一段時(shí)間內(nèi)是否濫用海洛因。
值得注意的是毒（藥）物的代謝在個(gè)體間、同一個(gè)體的不同時(shí)間內(nèi)均存在差異。在病理狀態(tài)下，毒（藥）物可能因代謝障礙而在體內(nèi)蓄積，由此影響對(duì)毒物分析結(jié)果的解釋。特別是肝硬化病人因肝臟功能受損致代謝功能障礙，有的病人是部分代謝功能障礙，如細(xì)胞色素P4502D6（CYP2D6）缺乏者，因無(wú)法進(jìn)行正常的氧化代謝而引起三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥在體內(nèi)的蓄積。另外，藥物間的交叉反應(yīng)也會(huì)抑制或增強(qiáng)某些藥物的代謝，從而影響血液中藥物濃度。
2.4 排泄
毒（藥）物在體內(nèi)經(jīng)吸收、分布、代謝后，最終以原形或代謝產(chǎn)物經(jīng)不同途徑排出體外。了解毒（藥）物的排泄途徑，可選取適宜的檢材并在結(jié)果解釋中發(fā)揮作用。目前，除了常規(guī)的尿液、膽汁等毒（藥）物濃度高的檢材外，無(wú)侵犯性、易于采集的口腔液、汗液等已成為血液、尿液的有效補(bǔ)充應(yīng)用于鑒定實(shí)踐中[13]。另外，乳汁、胎糞中濫用藥物的檢測(cè)也在涉及孕婦的臨床治療、兒童保護(hù)等中發(fā)揮作用[14]。
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（本文編輯：劉偉）
Interpretation of Forensic Toxicological Results（Ⅰ）
XIANG Ping，SHEN Min
（Shanghai Key laboratory of Forensic Medicine，Institute of Forensic Sciences，Ministry of Justice，Shanghai 200063，China）
DF794.1
A
10.3969/j.issn.1671-2072.2011.01.010
1671-2072-（2011）01-0044-05
2010-01-28
國(guó)家科研院所公益項(xiàng)目（GY0903）
向平（1968-），女，研究員，主要從事法醫(yī)毒理學(xué)研究。E-mail：xiangp@ssfjd.cn。
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向平，沈敏
（司法部司法鑒定科學(xué)技術(shù)研究所上海市法醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200063）
法醫(yī)毒理學(xué)的結(jié)果解釋?zhuān)ㄉ希?/p>
向平，沈敏
（司法部司法鑒定科學(xué)技術(shù)研究所上海市法醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200063）
法醫(yī)毒理學(xué)的主要任務(wù)是從生物檢材中分析毒（藥）物，并且推斷毒（藥）物濃度對(duì)死亡或行為能力的作用程度，結(jié)果解釋是法醫(yī)毒理學(xué)的最終目的。現(xiàn)代法醫(yī)毒理學(xué)主要包括死后法醫(yī)毒理學(xué)、濫用藥物篩查和行為能力影響三個(gè)方面，由此探討在進(jìn)行結(jié)果解釋時(shí)的諸多影響因素。進(jìn)行法醫(yī)毒理學(xué)的結(jié)果解釋時(shí)應(yīng)非常慎重，充分了解案情和調(diào)查結(jié)果，充分考慮毒（藥）物的毒性、生物檢材、藥代動(dòng)力學(xué)、體內(nèi)再分布、藥物交叉反應(yīng)等多種因素，才能對(duì)案件作出較為準(zhǔn)確的結(jié)果解釋。
結(jié)果解釋?zhuān)环ㄡt(yī)毒理學(xué)；影響因素；毒（藥）物；藥代動(dòng)力學(xué)；體內(nèi)再分布
Abstract：Forensic toxicology concerns the analysis of biological specimens for the presence of drugs and poisons to determine what role the detected substances play in death or impairment of human performance.The interpretation of the results is the ultimate purpose of forensic toxicology.Modern forensic toxicology consists of three major areas：post-mortem forensic toxicology，forensic urine drug testing，human-performance forensic toxicology.This article discusses various factors that enter into the interpretation process in each area.The results must be interpreted with caution.Apart from the measured concentrations，many affecting factors like data from autopsy and investigation，drug toxicity，types of biosamples，pharmacokinetics，redistribution，and drug interactions should be taken into full consideration so that accurate result interpretations could be achived in cases.
Key words：interpretation of results；forensic toxicology；factor；drug and poison；pharmacokinetics；redistribution
法醫(yī)毒理學(xué)是運(yùn)用分析化學(xué)、藥物化學(xué)和毒理學(xué)等相關(guān)學(xué)科的理論和技術(shù)，研究毒（藥）物的毒性、作用、分布、代謝、分離、分析等問(wèn)題，提供與法律有關(guān)的死亡、中毒和藥物濫用的法醫(yī)學(xué)證據(jù)的學(xué)科。法醫(yī)毒理學(xué)鑒定通常包含檢材采集、毒物分析和結(jié)果解釋三個(gè)步驟。檢材經(jīng)過(guò)提取、檢測(cè)、定性定量分析，得到毒物分析結(jié)果，但這并不意味著完成了法醫(yī)毒理學(xué)鑒定，毒物分析的結(jié)果解釋才是進(jìn)行毒物分析的最終目的。毒物分析陽(yáng)性結(jié)果的解釋主要是推斷毒（藥）物濃度對(duì)死亡或行為能力的作用程度；陰性結(jié)果的解釋則在明確所用方法的檢測(cè)能力下，排除相關(guān)的毒（藥）物中毒。一般而言，法醫(yī)毒理學(xué)鑒定應(yīng)解決下述問(wèn)題：攝取何種毒物？多大劑量？何時(shí)服用？是否致死原因或影響行為能力的原因。
法醫(yī)毒理學(xué)的結(jié)果解釋是一綜合分析判斷的過(guò)程，取決于法醫(yī)毒理學(xué)者自身的知識(shí)水平、專(zhuān)業(yè)經(jīng)驗(yàn)和判斷能力，當(dāng)然，完整的結(jié)果解釋?xiě)?yīng)由法醫(yī)毒理學(xué)者和法醫(yī)共同完成。隨著科技的發(fā)展和研究的深入，如多種檢材、多個(gè)代謝物的同時(shí)分析，藥代動(dòng)力學(xué)、藥物基因組學(xué)的研究等，使得毒物分析的結(jié)果解釋更為科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、準(zhǔn)確。
我國(guó)的法醫(yī)毒理學(xué)研究有著悠久的歷史，但由于歷史原因，近代的發(fā)展有所停滯。20世紀(jì)90年代后，隨著國(guó)力和法制意識(shí)的增強(qiáng)，法醫(yī)毒理學(xué)逐漸發(fā)展起來(lái)。但是，當(dāng)今法醫(yī)毒理學(xué)工作者更多地關(guān)注毒物分析技術(shù)水平的提高，如減少檢材用量、簡(jiǎn)化提取步驟、提高分析方法靈敏度、擴(kuò)大分析范圍、質(zhì)量控制等，而忽略了毒物分析的結(jié)果解釋。要提升我國(guó)法醫(yī)毒理學(xué)的研究和鑒定水平，不僅需要毒物分析技術(shù)和知識(shí)儲(chǔ)備的提高，而且需要毒物分析、法醫(yī)病理等專(zhuān)業(yè)人員對(duì)結(jié)果解釋和結(jié)果使用的意識(shí)的加強(qiáng)。作者期望通過(guò)介紹法醫(yī)毒理學(xué)的最新研究進(jìn)展，使同行們更多關(guān)注和利用毒物分析結(jié)果解釋的價(jià)值。生物檢材的采集方案及其所提供的獨(dú)特信息和作用，作者在法醫(yī)毒物分析新進(jìn)展[1]中已作介紹，這里不再贅述。
1 鑒定類(lèi)型
現(xiàn)代法醫(yī)毒理學(xué)鑒定主要包括三種類(lèi)型：尿液中濫用藥物篩查、行為能力影響和死后法醫(yī)毒理學(xué)分析。實(shí)驗(yàn)室根據(jù)委托方的要求，不同類(lèi)型的鑒定其目的不同，分析目標(biāo)物不同，適用的標(biāo)準(zhǔn)也不同。
1.1 尿液中濫用藥物篩查
尿液中濫用藥物篩查是為了獲取留樣者非法使用受?chē)?guó)家管制的麻醉藥品和精神藥品的證據(jù)，主要受檢對(duì)象為社會(huì)人員、公司應(yīng)聘、申請(qǐng)移民、應(yīng)征入伍以及特殊職業(yè)的人員。篩查范圍包括阿片類(lèi)、苯丙胺類(lèi)、大麻、可卡因等濫用藥物，涉外案件中還包括苯二氮卓類(lèi)、巴比妥類(lèi)、LSD和PCP等。尿液中以濫用藥物的I相和II相代謝物為主。為了防止留尿者手上殘留的濫用藥物污染留樣容器，留樣前應(yīng)讓其洗手。
這類(lèi)案件中可能會(huì)遇到作弊問(wèn)題。吸毒者為了隱瞞使用過(guò)違禁藥物的事實(shí)，可能會(huì)使用稀釋、替換和摻假等手段以使尿檢結(jié)果呈陰性，這時(shí)可采用測(cè)定尿液的pH值、比重、滲透量和尿肌酐等方法予以區(qū)分。
更具挑戰(zhàn)性的是如何區(qū)分主動(dòng)吸食與被動(dòng)污染。環(huán)境中如果存在含有違禁藥物的煙霧、粉塵等，可能因被動(dòng)接觸而使尿檢呈陽(yáng)性；食品或治療藥物中添加了某些特殊成分的植物，食后可能使尿檢結(jié)果呈陽(yáng)性；有的治療藥物經(jīng)代謝后形成某些濫用藥物成分，也可使尿檢結(jié)果陽(yáng)性。由于上述原因，尿液篩查時(shí)應(yīng)使用國(guó)際公認(rèn)的初篩和確證分析的cutoff值[1]。
食用由罌粟籽制成的食品可使尿檢嗎啡呈陽(yáng)性，這時(shí)可增加分析蒂巴因等成分予以區(qū)分。區(qū)分使用含有阿片酊或可待因的止咳藥與海洛因吸毒仍是一個(gè)難題。臺(tái)灣的Liu HC[2]進(jìn)行志愿者試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)服用止咳藥片或糖漿后，尿液中嗎啡濃度一般<4000 ng/mL，但根據(jù)嗎啡與可待因的濃度比無(wú)法區(qū)分服用止咳藥還是濫用海洛因。根據(jù)筆者的經(jīng)驗(yàn)，可通過(guò)頭發(fā)檢測(cè)進(jìn)一步加以區(qū)分。
某些保健品中可能含有苯丙醇胺成分，其中副產(chǎn)物可能為苯丙胺，這時(shí)如果尿液中苯丙胺濃度很小，而苯丙醇胺量很大，可排除苯丙胺濫用。有些鼻噴劑含有去氧麻黃堿，即L型苯丙胺，一些臨床用藥如丙炔苯丙胺或帕定平錠等也可代謝成L型苯丙胺。但通常的檢測(cè)方法無(wú)法區(qū)分手性的苯丙胺類(lèi)，因此有疑問(wèn)時(shí)，尚需用手性柱或衍生化試劑予以區(qū)分[3]。
在吸食大麻的環(huán)境中容易被動(dòng)污染，但其尿液中四氫大麻酚代謝物四氫大麻酸<40 ng/mL。不過(guò)，如果食用大麻籽油或大麻籽點(diǎn)心，則尿液中四氫大麻酸濃度可高于200 ng/mL。
食用古柯茶或某些出自南美可能含有可卡因成分的飲料，可致尿檢可卡因呈陽(yáng)性。有些人聲稱(chēng)其使用性藥或者可能接觸了沾有毒品的鈔票，而使尿檢結(jié)果陽(yáng)性。實(shí)際上，這些使用方式的尿中目標(biāo)物量雖可檢出，但遠(yuǎn)低于規(guī)定的cutoff值。
1.2 行為能力影響的判斷
行為能力影響的判斷主要通過(guò)分析事故后所采檢材中的毒（藥）物以及含量以判斷事故時(shí)受檢者的行為能力是否受影響或損傷。這類(lèi)鑒定基本上與交通事故有關(guān)，目標(biāo)物除了乙醇，還包括麻醉藥品、精神藥品等精神活性物質(zhì)。此類(lèi)案件的鑒定，采用尿液雖可較快地尋找目標(biāo)物及其代謝物，但無(wú)法用于評(píng)價(jià)行為能力影響，而血液中藥物及其代謝物濃度才是最主要的行為能力判斷依據(jù)。國(guó)際乙醇、藥物與交通安全協(xié)會(huì)在2007年發(fā)布了某些藥物在影響駕車(chē)能力時(shí)血液中的cutoff建議值，但在判斷時(shí)還應(yīng)考慮很多影響因素。如對(duì)于一個(gè)給定的血液中藥物濃度，個(gè)體差異和耐受性可影響行為能力損害程度；多個(gè)藥物的交叉反應(yīng)可增強(qiáng)或減弱行為能力損害程度。目前，尚未建立血液中毒（藥）物濃度與行為能力損害程度的關(guān)系，實(shí)際判定還應(yīng)結(jié)合事故發(fā)生后對(duì)受檢者進(jìn)行的觀(guān)察記錄，如在美國(guó)發(fā)生交通事故后，有專(zhuān)門(mén)人員對(duì)受檢者的生理狀態(tài)和行為表現(xiàn)進(jìn)行測(cè)試、打分，包括心跳、脈搏、呼吸、瞳孔反應(yīng)、平衡、記憶等。
近年來(lái)隨著我國(guó)機(jī)動(dòng)車(chē)輛的劇增，酒后駕車(chē)已成為引發(fā)交通事故的主要原因之一，圍繞血液中乙醇濃度（BAC）的結(jié)果解釋問(wèn)題也逐漸增多。2004年我國(guó)發(fā)布了國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB19522-2004《車(chē)輛駕駛?cè)藛T血液、呼氣酒精含量閾值與檢驗(yàn)》，規(guī)定了飲酒駕車(chē)和醉酒駕車(chē)者乙醇含量臨界值，但在許多案件中，需要進(jìn)行血液中乙醇濃度的推算和后推算。
Widmark方程用于飲酒者體內(nèi)乙醇含量的推算已有70多年的歷史，其方程為A=C×W×r0，其中A為飲酒量（g），C為理論上血液中乙醇最低濃度（mg/g），W為其體質(zhì)量（Kg），r0為Widmark因子。Widmark因子與其體內(nèi)水含量和體質(zhì)量密切相關(guān)，可根據(jù)血液中乙醇濃度與時(shí)間曲線(xiàn)推算而來(lái)。高加索人的男、女Widmark因子分別為0.68和0.55[4]，2005年Tam TWM[5]報(bào)道香港地區(qū)的男、女華人Widmark因子分別為0.68和0.59。
在酒后駕車(chē)案件中，經(jīng)常會(huì)遇到肇事后駕駛員逃逸或者因?yàn)槟承┰蛭茨鼙M早留取血液樣品的情形，這樣交通事故發(fā)生至抽血往往有一段時(shí)間間隔，需要進(jìn)行肇事時(shí)駕車(chē)者BAC的后推算。BAC后推算是基于事故至抽血這段時(shí)間內(nèi)飲酒者正處于酒精消除相并且BAC按一恒定的消除速率下降的原理。BAC后推算方程為C0=C1+β（t1-t0），其中β為消除速率，C0和C1分別為事故發(fā)生時(shí)和抽血時(shí)的血液中乙醇濃度，t1-t0是事故至抽血的時(shí)間間隔。高加索人通常采用血液中乙醇消除速率0.16 mg/（mL·h）（范圍0.10～0.25 mg/（mL·h））進(jìn)行后推算[6]。由于人種差異尤其是中國(guó)人的飲酒習(xí)慣與高加索人存在較大差異，各個(gè)研究結(jié)果也有所不同。卓先義[7]報(bào)道我國(guó)人群血液中乙醇消除速率為0.140 mg/（mL·h）（范圍0.230～0.098 mg/（mL·h））；Tam TWM[8]報(bào)道香港地區(qū)的男、女華人的血液中乙醇消除速率分別在0.095～0.238 mg/（mL·h）和0.111～0.371 mg/（mL·h）范圍。
乙基葡萄糖醛酸苷（ethyl glucuronate，EtG）的檢測(cè)及應(yīng)用是目前酒后駕車(chē)研究的一個(gè)熱點(diǎn)，在法醫(yī)毒理學(xué)領(lǐng)域有很大的應(yīng)用價(jià)值，既可延長(zhǎng)檢測(cè)時(shí)限，又可在陽(yáng)性結(jié)果受到質(zhì)疑時(shí)區(qū)分主動(dòng)飲酒與摻假污染及腐敗等問(wèn)題。
1.3 死后法醫(yī)毒理學(xué)分析
死后法醫(yī)毒理學(xué)分析主要任務(wù)是調(diào)查死亡原因，判斷所涉毒（藥）物對(duì)于死亡的作用程度。與尿液中濫用藥物篩查、行為能力影響判斷等案件相比，死后法醫(yī)毒理學(xué)分析的結(jié)果解釋更具挑戰(zhàn)性、更為復(fù)雜，需要考慮的影響因素眾多，如生物檢材的種類(lèi)、檢材的采集時(shí)間和采集部位、死后再分布、檢材的腐敗程度、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥物交叉反應(yīng)、分析方法、病理解剖結(jié)果等。
對(duì)于死后法醫(yī)毒理學(xué)分析，在明確死亡原因的案件中可能僅需要針對(duì)某個(gè)毒（藥）物進(jìn)行分析；有飲酒史、吸毒史、精神用藥史的也可針對(duì)性地進(jìn)行檢測(cè)。但大多數(shù)案件需要進(jìn)行系統(tǒng)毒物分析，或者稱(chēng)為常見(jiàn)毒（藥）物篩查，按照目前實(shí)驗(yàn)室常規(guī)毒物分析GC-MS和LC-MS的檢測(cè)能力，篩選范圍可包括濫用藥物、殺蟲(chóng)劑、苯二氮卓類(lèi)、抗抑郁類(lèi)、抗癲癇、哮喘類(lèi)、解熱鎮(zhèn)痛類(lèi)藥物等，有些實(shí)驗(yàn)室篩選范圍已擴(kuò)大到利尿藥、心血管藥、抗糖尿病藥等。根據(jù)案件調(diào)查、法醫(yī)病理解剖所見(jiàn)等，篩查內(nèi)容還可增加乙醇、甲醇、苯類(lèi)等揮發(fā)性成分，氰化物、重金屬等。
在明確分析范圍和一定檢測(cè)靈敏度的情況下，陰性結(jié)果說(shuō)明該檢材中不存在目標(biāo)物或者濃度低于檢測(cè)限。若體液或組織中檢出毒（藥）物，則要根據(jù)案情推斷毒（藥）物與死亡的關(guān)系。如果是明確的意外、自殺或他殺案件，則需要解釋所檢出的毒（藥）物，主要是精神類(lèi)藥物對(duì)行為能力的損害或中毒程度；如果死者本身患有疾病，那么需要分析該藥物是否會(huì)使疾病惡化，如患有心臟病或動(dòng)脈瘤的病人，使用可卡因等擬交感神經(jīng)藥物可使病狀加劇，類(lèi)腎上腺素阻斷劑可危害哮喘病人，或者多種治療藥物是否有交叉副作用；對(duì)于沒(méi)有明確死因的案件，則需要解決更多的問(wèn)題，如是自殺或他殺、用藥途徑、毒（藥）物的量是否致死、急性中毒或慢性蓄積等。
2 毒（藥）物代謝動(dòng)力學(xué)
毒物分析的結(jié)果解釋需了解毒（藥）物的代謝動(dòng)力學(xué)。毒（藥）物代謝動(dòng)力學(xué)包括吸收、分布、代謝、排泄等過(guò)程，從法醫(yī)毒理學(xué)的角度應(yīng)關(guān)注以下問(wèn)題。
2.1 吸收
毒（藥）物進(jìn)入體內(nèi)除靜脈注射無(wú)吸收過(guò)程外，常與給藥途徑、藥物的理化性質(zhì)、吸收環(huán)境等密切相關(guān)。分子量小、脂溶性大或非解離型比值大的毒（藥）物易于吸收。胃的排空、腸蠕動(dòng)的快慢、胃內(nèi)容物的多少和性質(zhì)都可影響口服吸收，油及脂肪等食物可促進(jìn)脂溶性藥物的吸收。
給藥途徑影響各種毒（藥）物的毒性作用，在結(jié)果解釋中非常重要。許多藥物采用靜脈注射，特別是快速注射時(shí)，毒性非常強(qiáng)。如海洛因、巴比妥類(lèi)等毒（藥）物，即使在治療量范圍，靜脈注射快時(shí)會(huì)致嚴(yán)重休克而死亡，此時(shí)死后血液中濃度可低于致死濃度。而皮膚吸收速度慢，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，需經(jīng)數(shù)個(gè)小時(shí)才達(dá)治療或中毒濃度。若是透皮給藥，藥物在皮膚上層有積累，即使貼劑移除，毒（藥）物仍可在數(shù)小時(shí)內(nèi)持續(xù)發(fā)揮作用。
作為法醫(yī)毒理學(xué)者，可根據(jù)不同檢材的分析結(jié)果推斷給藥途徑。通常，毒（藥）物濃度最高的為入藥部位，如果胃腸道和肝組織中毒（藥）物濃度高則為口服用藥；肺組織中濃度很高則可能是呼吸道吸入；注射部位肌肉中濃度高則顯示肌內(nèi)注射給藥；靜脈注射時(shí)肝組織中濃度很高，而其它組織中濃度也相對(duì)較高。如果胃腸道中毒（藥）物濃度高，無(wú)論量多少都無(wú)法判定該毒（藥）物中毒是致死原因，必須結(jié)合血液和組織中濃度進(jìn)行判定。強(qiáng)腐蝕性化學(xué)品，如濃鹽酸、濃硫酸或苯酚等能直接腐蝕胃腸道，引起出血和休克。而毛發(fā)分析，特別是分段分析可用于區(qū)分急性中毒與慢性中毒或者單次與多次用藥。
2.2 分布
大多數(shù)毒（藥）物在體內(nèi)的分布是不均勻的，主要取決于藥物與血漿蛋白的結(jié)合率、器官的血流量、藥物與組織的親和力、體液的pH值和藥物的理化性質(zhì)，以及血腦屏障等因素[9]。毒（藥）物的體內(nèi)分布不僅影響藥物的儲(chǔ)存及消除速率，也影響藥效和毒性。
血漿蛋白結(jié)合率是決定毒（藥）物在體內(nèi)分布的重要因素之一，不同的藥物與血漿蛋白結(jié)合率不同。如堿性藥物易與α1酸性糖蛋白結(jié)合，酸性藥物易與白蛋白結(jié)合。尼古丁的血漿蛋白結(jié)合率為5%，司可巴比妥為50%，地西泮為96%。但血漿蛋白結(jié)合率存在較大的個(gè)體差異。
大多數(shù)藥物可與血漿蛋白呈可逆性結(jié)合，僅游離型藥物才能轉(zhuǎn)運(yùn)到作用部位產(chǎn)生藥理效應(yīng)，所以游離型藥物與藥理作用密切相關(guān)。值得注意的是，目前大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的血藥濃度監(jiān)測(cè)和藥代動(dòng)力學(xué)研究是通過(guò)測(cè)定血漿（血清）總藥物濃度進(jìn)行的，測(cè)得的藥物濃度是結(jié)合型與游離型藥物濃度的總和。這在一般情況下是可行的，因?yàn)槎鄶?shù)藥物在治療藥物濃度范圍內(nèi)血漿蛋白結(jié)合率比較恒定，總濃度的變化能夠反映游離型藥物濃度的變化，另外，游離型藥物濃度與總濃度比值的個(gè)體差異較藥物代謝速率的個(gè)體差異小得多。然而，在某些特殊情況下測(cè)定總濃度可能使結(jié)果的解釋發(fā)生偏差，這時(shí)應(yīng)同時(shí)測(cè)定游離型藥物濃度。
了解毒（藥）物在體內(nèi)的分布有助于正確地取材并進(jìn)行科學(xué)、合理地結(jié)果解釋。Wyman J[10]報(bào)道了25個(gè)海洛因吸毒死亡案例中單乙酰嗎啡、嗎啡、可待因在不同體液、組織中的分布。其中64%的案例可在玻璃體液和腦脊液中檢出單乙酰嗎啡，玻璃體液和腦脊液與血液中單乙酰嗎啡濃度的比率分別為11.3（范圍：1.7～27）和6.6（范圍：2.6～17.3）；肝臟中未檢出單乙酰嗎啡。而嗎啡在肝臟中濃度最高，然后依次為血液、腦脊液和玻璃體液，玻璃體液、腦脊液和肝臟與血液中游離嗎啡濃度的比率分別為0.36±0.18、0.64± 0.27和2.99±2.12；海洛因吸毒死亡者可待因濃度與嗎啡相比較低，血液、肝臟和腦脊液中可待因與嗎啡的濃度比相似，約為0.06，玻璃體液中較高為0.19。筆者曾報(bào)道海洛因吸毒死亡者的藥物體內(nèi)分布[11]，海洛因過(guò)量15分鐘內(nèi)死亡者，一般血液中可同時(shí)檢出單乙酰嗎啡和嗎啡成分；吸毒數(shù)小時(shí)后死亡者，血液中單乙酰嗎啡和嗎啡濃度非常低，而尿液中兩者濃度則很高。
2.3 代謝
毒（藥）物的代謝主要在肝臟，部分藥物也可在其他組織被有關(guān)的酶催化而產(chǎn)生化學(xué)變化[9]。藥物代謝可使藥物的藥理活性改變，由活性藥物轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的代謝物，或由無(wú)活性或活性較低的藥物變?yōu)橛谢钚曰蚧钚詮?qiáng)的藥物。大多數(shù)脂溶性藥物在體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化變成極性大或解離型的代謝物，使其水溶性加大，不易被腎小管重吸收而從腎臟排出。某些水溶性大的藥物在體內(nèi)也可不轉(zhuǎn)化，以原形從腎排泄。掌握各個(gè)毒（藥）物的代謝途徑在法庭毒理學(xué)研究中至關(guān)重要。
現(xiàn)代毒物分析的任務(wù)已不僅僅是檢出生物檢材中的毒（藥）物原藥，而且要求分析其代謝物，這在法醫(yī)毒理學(xué)領(lǐng)域具有非常重要的意義。首先，由生物檢材中代謝物的濃度可幫助構(gòu)建其藥物代謝動(dòng)力學(xué)框架，推測(cè)藥物用量、進(jìn)入體內(nèi)的時(shí)間、作用程度等，通過(guò)原藥與其代謝物的比率可區(qū)分急性與慢性中毒。其次，對(duì)于有活性的代謝物，進(jìn)行結(jié)果解釋時(shí)必須考慮其濃度。再者，在某些情況下，毒（藥）物進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)一段時(shí)間完全代謝后，其特征的、體內(nèi)標(biāo)記的代謝物是確認(rèn)使用該毒（藥）物的唯一途徑。最后，代謝物的檢出也是排除外添加、外污染、作弊等因素干擾的首選依據(jù)。表1列出了常見(jiàn)濫用藥物及代謝物在各生物檢材中的存在狀況，了解這些有助于毒物分析以及結(jié)果解釋。
表1 常見(jiàn)濫用藥物及代謝物在尿液、唾液、汗液和頭發(fā)中的存在狀況
嗎啡是一非常好的法醫(yī)毒理學(xué)結(jié)果解釋的例證。海洛因進(jìn)入體內(nèi)后迅速代謝成有活性的單乙酰嗎啡，進(jìn)一步代謝成有活性的嗎啡，然后以游離的單乙酰嗎啡、嗎啡和嗎啡-葡萄糖醛酸結(jié)合物等排泄。單乙酰嗎啡為海洛因的體內(nèi)特征代謝物，如果檢出單乙酰嗎啡，則可判定其濫用海洛因。但通常的情況比較復(fù)雜，靜注12 mg海洛因，0.08 h到達(dá)血漿海洛因濃度峰值（0.016 mg/L）；0.08～0.17 h出現(xiàn)單乙酰嗎啡濃度峰值（0.014mg/L）；0.08～1.5h出現(xiàn)嗎啡濃度峰值（0.019 mg/mL），海洛因、單乙酰嗎啡和嗎啡的半衰期分別為0.07、0.22和2.8 h[12]。所以對(duì)于吸毒死亡案件，海洛因過(guò)量急死是指在過(guò)量使用海洛因后15 min內(nèi)死亡，一般血液中可同時(shí)檢出單乙酰嗎啡和嗎啡成分，此時(shí)，如果尿液中未檢出嗎啡或者嗎啡濃度小于1 mg/L時(shí)，還可說(shuō)明該死者不是長(zhǎng)期濫用者。海洛因延緩死亡是指吸毒后數(shù)小時(shí)后死亡，這時(shí)單乙酰嗎啡和嗎啡在血液中濃度非常低，有時(shí)僅能檢出嗎啡成分，而尿樣中嗎啡濃度則很高。對(duì)于海洛因吸毒者的尿檢，一般在12 h內(nèi)，且總嗎啡濃度＞10 mg/L時(shí)可檢出單乙酰嗎啡，但日常分析的濫用藥物篩查案件中，大多數(shù)尿液中無(wú)法檢出單乙酰嗎啡，這時(shí)可通過(guò)頭發(fā)分析確證其在一段時(shí)間內(nèi)是否濫用海洛因。
值得注意的是毒（藥）物的代謝在個(gè)體間、同一個(gè)體的不同時(shí)間內(nèi)均存在差異。在病理狀態(tài)下，毒（藥）物可能因代謝障礙而在體內(nèi)蓄積，由此影響對(duì)毒物分析結(jié)果的解釋。特別是肝硬化病人因肝臟功能受損致代謝功能障礙，有的病人是部分代謝功能障礙，如細(xì)胞色素P4502D6（CYP2D6）缺乏者，因無(wú)法進(jìn)行正常的氧化代謝而引起三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥在體內(nèi)的蓄積。另外，藥物間的交叉反應(yīng)也會(huì)抑制或增強(qiáng)某些藥物的代謝，從而影響血液中藥物濃度。
2.4 排泄
毒（藥）物在體內(nèi)經(jīng)吸收、分布、代謝后，最終以原形或代謝產(chǎn)物經(jīng)不同途徑排出體外。了解毒（藥）物的排泄途徑，可選取適宜的檢材并在結(jié)果解釋中發(fā)揮作用。目前，除了常規(guī)的尿液、膽汁等毒（藥）物濃度高的檢材外，無(wú)侵犯性、易于采集的口腔液、汗液等已成為血液、尿液的有效補(bǔ)充應(yīng)用于鑒定實(shí)踐中[13]。另外，乳汁、胎糞中濫用藥物的檢測(cè)也在涉及孕婦的臨床治療、兒童保護(hù)等中發(fā)揮作用[14]。
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（本文編輯：劉偉）
Interpretation of Forensic Toxicological Results（Ⅰ）
XIANG Ping，SHEN Min
（Shanghai Key laboratory of Forensic Medicine，Institute of Forensic Sciences，Ministry of Justice，Shanghai 200063，China）
DF794.1
A
10.3969/j.issn.1671-2072.2011.01.010
1671-2072-（2011）01-0044-05
2010-01-28
國(guó)家科研院所公益項(xiàng)目（GY0903）
向平（1968-），女，研究員，主要從事法醫(yī)毒理學(xué)研究。E-mail：xiangp@ssfjd.cn。
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