杜 宇，周 敏，劉恭欣

(中國礦業(yè)大學化學工程學院，江蘇徐州 221008)

·開發(fā)與研究·

3－羥基 －2－丁酮合成 2，3，5，6－四甲基吡嗪的研究

杜 宇，周 敏，劉恭欣

(中國礦業(yè)大學化學工程學院，江蘇徐州 221008)

對利用3－羥基－2－丁酮合成2，3，5，6－四甲基吡嗪的過程進行了研究，考察了不同反應溫度、時間、真空度、3－羥基－2－丁酮與銨鹽物質(zhì)的量比和pH值的影響規(guī)律。結(jié)果表明:3－羥基－2－丁酮、乙酸銨物質(zhì)的量比在1∶1.4，pH值為6，反應初期溫度40℃，反應時間1h，后期溫度90℃，真空度(絕對壓力)3000Pa，反應時間控制在2h時，2，3，5，6－四甲基吡嗪總收率可達到87.5%以上。

3－羥基－2－丁酮 ;乙酸銨 ;2，3，5，6－四甲基吡嗪

Abstract:Research of synthesis of 2，3，5，6－tetramethylpyrazine by 3－h(huán)ydroxy－2－butanone are investigated.Effects on 3－h(huán)ydroxy －2－ butanone，ammonium acetate molar ratio，reactive temperature，reactive pressure，reactive time，pH value，vacuum degree are studied.It is manifested that 3－ hydroxy －2－ butanone，ammonium acetate molar ratio should be controlled at the Level of 1∶1.4，pH value is 6，the initial reaction temperature should be controlled at 40℃，reaction time is about 1h，the upper reaction temperature should be controlled at 90℃，vacuum degree is at 3000Pa(absolute pressure)，reaction time is about 2h，the total yields of 2，3，5，6－ tetramethylpyrazine can achieve over than 87.5%.

Key words:3－h(huán)ydroxy－2－butanone;ammonium acetate;2，3，5，6－tetramethylpyrazine

2，3，5，6－四甲基吡嗪是重要的中間體化合物，廣泛應用于香料、食品添加劑、光敏劑、醫(yī)藥和農(nóng)藥的合成，主要用以配制肉類和可可、花生、堅果、咖啡、巧克力等型香精，也用作調(diào)味劑、酒精飲料的甜味增強劑、卷煙的矯味劑和增補劑等，2，3，5，6－四甲基吡嗪在醫(yī)學上被稱為川芎嗪，具有擴張血管、輕度降壓、抑制血小板黏附聚集和血栓形成、抑制平滑肌細胞和成纖維細胞增生等較為良好的藥理作用［1］，目前已引起國內(nèi)外醫(yī)學界的廣泛關(guān)注，中國的一些高檔白酒正因為含有2，3，5，6－四甲基吡嗪等被賦予一定的保健功能［2］。

吡嗪化合物最初源于美拉德反應，Amrani－Hemaimi提出吡嗪形成機理，認為吡嗪化合物是由α－氨基酮縮合而成［3］。1995年Shu and Lawrence提出3－羥基－2－丁酮和硫化銨反應機理［4］，如圖1所示。

圖1 2，3，5，6－四甲基吡嗪反應機理設想

目前國內(nèi)外工業(yè)化的2，3，5，6－四甲基吡嗪合成方法主要有兩類，一類是生物合成法，主要以葡萄糖為原料，經(jīng)由微生物發(fā)酵制得的天然產(chǎn)品;一類為化學合成法，大多以2，3－丁二酮，2，3－丁二胺或者丁酮與亞硝酸乙酯為原料合成。生物合成法缺點在于收率低，生產(chǎn)工藝復雜，而化學合成法缺陷在于原料價格昂貴，最終導致產(chǎn)品2，3，5，6－四甲基吡嗪價格居高不下，限制了2，3，5，6－四甲基吡嗪應用的拓寬。本文研究了利用價格相對低廉的3－羥基－2－丁酮、乙酸銨合成2，3，5，6－四甲基吡嗪的反應條件和收率。

1 實驗部分

1.1 主要試劑

3－羥基－2－丁酮，含量≥99%，河南省濮陽市華龍香料有限公司;乙酸銨，分析純，洛陽試劑廠;硫化銨，分析純，洛陽試劑廠;鹽酸，分析純，洛陽試劑廠;乙醇，分析純，洛陽試劑廠;碳酸銨，分析純，洛陽試劑廠。

1.2 主要實驗儀器

反應升華提純裝置，自主設計，濮陽市龍興化工有限公司制造;85－2B數(shù)顯恒溫磁力攪拌器，蘇州維爾實驗用品有限公司;調(diào)溫電熱器，通州市中通電熱器廠;氣相色譜儀，型號G153ON，美國安捷倫科技有限公司;真空泵，型號ZXZ－0.5型旋片真空泵，浙江黃巖天龍真空泵廠。

1.3 實驗

反應物的加成、重排、縮合、脫氫均在反應升華提純裝置中進行，加熱設備為85－2B數(shù)顯恒溫磁力攪拌器，調(diào)溫電熱器。

1.3.1 考察銨鹽影響實驗

用天平稱取10g 3－羥基－2－丁酮，17.5g乙酸銨溶入200mL水中置于1000mL圓底燒瓶中利用85－2B數(shù)顯恒溫磁力攪拌器加熱，分別控制溫度在20、40、51℃停留0.5h，并利用氣相色譜儀分別測定反應液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量，具體檢測標準及方法參照中華人民共和國輕工行業(yè)標準QB/T 2748－2005。

用天平分別稱取10g3－羥基－2－丁酮，7.73g硫化銨，10g 3－羥基 －2－丁酮，10.9g碳酸銨，依做上述同樣的實驗，分析反應液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量。

1.3.2 考察溫度影響實驗

用天平稱取10g 3－羥基－2－丁酮、17.5g乙酸銨溶入200mL水中置于1000mL圓底燒瓶中，利用85－2B數(shù)顯恒溫磁力攪拌器加熱，分別控制溫度在 20、40、60、74.5、90℃停留 0.5h，并利用氣相色譜儀分別測定反應液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量。

1.3.3 考察時間影響實驗

用天平稱取10g 3－羥基－2－丁酮、17.5g乙酸銨溶入200mL水中置于1000mL圓底燒瓶中，利用85－2B數(shù)顯恒溫磁力攪拌器加熱，分別控制溫度在20、40、51℃，停留1、2、3、4h，并利用氣相色譜儀分別測定反應液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量。

1.3.4 考察pH值影響實驗

用天平稱取10g 3－羥基－2－丁酮、17.5g乙酸銨溶入200mL水中置于1000mL圓底燒瓶中，利用85－2B數(shù)顯恒溫磁力攪拌器加熱，使用鹽酸調(diào)節(jié)反應系統(tǒng) pH 值為3、4、5、6，控制溫度在20、40、51℃處各停留0.5h，測定反應液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量。

1.3.5 考察物質(zhì)的量比影響實驗

用天平稱取10g 3－羥基－2－丁酮、17.5g乙酸銨溶入200mL水中置于1000mL圓底燒瓶中，利用85－2B數(shù)顯恒溫磁力攪拌器加熱，控制溫度在20、40、51℃處各停留 0.5h，測定反應液中 2，3，5，6－四甲基吡嗪含量。

用天平分別稱取10g3－羥基－2－丁酮，21.9g乙酸銨;10g 3－羥基－2－丁酮，26.25g乙酸銨;10g 3－羥基－2－丁酮，35g乙酸銨，依上例做同樣的實驗，測定反應液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量。

1.3.6 考察真空度影響實驗

用天平稱取10g 3－羥基－2－丁酮，17.5g乙酸銨溶入200mL水中置于1000mL圓底燒瓶中利用85－2B數(shù)顯恒溫磁力攪拌器加熱，溫度控制在90℃左右，真空度分別控制在 1、10、25、50kPa(絕對壓力)下，測定升華的2，3，5，6－四甲基吡嗪質(zhì)量。

2 結(jié)果與討論

為方便數(shù)據(jù)的比較，反應液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量統(tǒng)一轉(zhuǎn)變?yōu)槊靠?－羥基－2－丁酮含多少毫克2，3，5，6－四甲基吡嗪。

2.1 不同銨鹽的影響

表1用不同銨鹽反應所得的2，3，5，6－四甲基吡嗪含量

由表1可以看出，乙酸銨與3－羥基－2－丁酮的反應效果最好。硫化銨與3－羥基－2－丁酮的反應，副反應較乙酸銨與3－羥基－2－丁酮反應系統(tǒng)多，因為不僅有唑和唑啉類化合物，而且有噻唑和噻唑啉類化合物生成。

2.2 反應溫度的影響

表2反應溫度對母液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量的影響

由表2可以看出隨著溫度的升高，2，3，5，6－四甲基吡嗪含量也逐步增大，溫度越高越利于2，3，5，6－四甲基吡嗪的合成。

2.3 反應時間的影響

表3 反應時間對母液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量的影響

由表3可以看出，在20、40、51℃三個溫度下，2，3，5，6－四甲基吡嗪含量都隨著時間的延長而增大，但反應時間若太長，對于工業(yè)化沒有意義。

2.4 pH值的影響

表4 pH值對母液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量的影響

由表4可以看出，隨pH值升高，反應液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量逐步升高，但在pH值達到6以后，增長緩慢。這可能是pH值對Amadori重排過程有影響。

2.5 物質(zhì)的量比的影響

表5 物質(zhì)的量比對母液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量的影響

由表5可看出，3－羥基－2－丁酮與乙酸銨物質(zhì)的量比越高，2，3，5，6－四甲基吡嗪含量越高，但隨著物質(zhì)的量比的提高，當物質(zhì)的量比達到1∶1.5以后2，3，5，6－四甲基吡嗪含量增長不顯著。原因可能在于在3－羥基－2－丁酮生成2，3，5，6－四甲基吡嗪的過程中，過渡產(chǎn)物希夫堿(3－羥基－2－丁酮與氨加成脫水后產(chǎn)物)與原料3－羥基－2－丁酮可能生成唑或唑啉類化合物，隨著3－羥基－2－丁酮與乙酸銨物質(zhì)的量比的增大，系統(tǒng)中過量氨的存在保證了原料3－羥基－2－丁酮盡可能的轉(zhuǎn)化為目的產(chǎn)物，自然抑制了副反應的發(fā)生;而隨著3－羥基－2－丁酮與乙酸銨物質(zhì)的量比進一步增大，氨的影響逐步減小，2，3，5，6－四甲基吡嗪含量變化就不顯著。

2.6 真空度的影響

表6 真空度對升華2，3，5，6－四甲基吡嗪量的影響

由表6可看出，真空度越大越利于2，3，5，6－四甲基吡嗪升華，由于反應是可逆反應，如果能夠連續(xù)的從反應系統(tǒng)中移取反應產(chǎn)物2，3，5，6－四甲基吡嗪，則可以促進反應向正反應方向發(fā)展，這不僅能夠降低成本，而且對于連續(xù)化生產(chǎn)有重要的指導意義。

3 正交試驗

在以上實驗的基礎(chǔ)上，我們又做了正交試驗，系統(tǒng)地考察了利用3－羥基－2－丁酮合成2，3，5，6－四甲基吡嗪的工藝條件。實驗結(jié)果表明:3－羥基－2－丁酮、乙酸銨物質(zhì)的量比在1∶1.4，pH值控制在6，反應初期溫度控制在40℃，反應時間1h，后期反應溫度在90℃，真空度(絕對壓力)控制在3kPa，反應時間2h，2，3，

表7 合成四甲基吡嗪正交試驗結(jié)果

5，6－四甲基吡嗪總收率達到87.5%以上，具有工業(yè)應用價值。

［1］ 李公寶.四甲基吡嗪抗血小板活性及抗栓治療［J］.微循環(huán)技術(shù)雜志，1997，(2):110－112.

［2］ 莊名揚，王仲文，孫達孟，等.美拉德反應與醬香型白酒［J］.釀酒科技，1997，(1):73－ 77.

［3］ Amrani－Hemaimi M，Cerny C，F(xiàn)ay L B.Mechanisms of formation of alkyl pyrazines in the maillard reaction［J］.Agric Food Chem，1995，43:2818－2822.

［4］ Shu C－K，Lawrence B.Formation of 2－(1－h(huán)ydroxyalkyl)－3－oxazolines from the reaction of acyloinand ammonia precursors under mild conditions［J］.Agric Food Chem，1995，43:2922－2924.

［5］ Wong J M，Bernhard R A.Effect of nitrogen source on pyrazine formation［J］.Agric Food Chem，1988，123－129.

Study on Synthesis of 2，3，5，6－ tetramethylpyrazine with 3－h(huán)ydroxy－2－butanone

DU Yu，ZHOU Min，LIU Gong－xin
(School of Chemical Engineering，China University of Minging＆ Techndogy，Xuzhou 221008，China)

TQ25

A

1003－3467(2011)03－0035－04

2010－11－21

杜 宇(1974－)，男，工程師，碩士在讀，從事精細化工、煤化工開發(fā)研究工作，電話:15333936590。