郁 佳，徐 翔，徐慧敏

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬二院，浙江 杭州 310009)

左氧氟沙星屬第3代喹諾酮類藥物，是氧氟沙星的左旋體。其主要作用機(jī)制為抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶(細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ)的活性，阻礙細(xì)菌DNA的復(fù)制。左氧氟沙星抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，對(duì)革蘭陰性菌具有較強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和軍團(tuán)菌、支原體、衣原體有良好的抗菌作用，且使用前不需做皮試，與其他抗生素之間交叉耐藥性少，故臨床應(yīng)用廣泛。據(jù)衛(wèi)生部2005年和2006年全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)網(wǎng)的調(diào)查結(jié)果顯示，喹諾酮類藥物的使用居抗菌藥物之首，而左氧氟沙星的使用率在同類藥物中最高[1]，其藥品不良反應(yīng)(ADR)嚴(yán)重病例報(bào)告在喹諾酮類中也較突出。筆者在此對(duì)223例左氧氟沙星致ADR文獻(xiàn)進(jìn)行分析和探討，提醒臨床合理使用并警惕其不良反應(yīng)的發(fā)生。

1 資料與方法

以左氧氟沙星不良反應(yīng)為關(guān)鍵詞，在萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)檢索2000年1月至2009年6月期間在國(guó)內(nèi)醫(yī)藥期刊發(fā)表的左氧氟沙星不良反應(yīng)原始文獻(xiàn)，剔除同一病例不同期刊重復(fù)報(bào)道、報(bào)道過(guò)于簡(jiǎn)單及綜合分析文獻(xiàn)后，共獲得190篇文獻(xiàn)，涉及患者223例。對(duì)所有患者作分析數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)患者的年齡、性別、給藥途徑、用法用量、ADR表現(xiàn)及聯(lián)合用藥等進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布

223 例患者中男 98 例(43.95%)，女 124 例(55.61%)，性別不詳1例(0.45%)。性別與年齡分布情況詳見表1。

表1 ADR在不同性別與年齡的分布情況[例(%)]

2.2 給藥途徑、劑量與ADR的相關(guān)性

左氧氟沙星給藥途徑以靜脈滴注為主，共197例，口服給藥29例。其中有5例患者分別先后靜脈滴注和口服左氧氟沙星，同時(shí)計(jì)入靜脈滴注組和口服組;1例患者先后使用0.2 g和0.3 g的左氧氟沙星，同時(shí)計(jì)入相應(yīng)劑量組，故總例數(shù)為226例。詳見表2。

表2 給藥途徑、劑量與ADR的相關(guān)性[例次(%)]

2.3 聯(lián)合用藥情況

223例患者中，單一用藥者181例，占81.17%;聯(lián)合用藥者42 例，占 18.83%。見表 3。

表3 與左氧氟沙星聯(lián)合用藥致ADR的相關(guān)性[例(%)]

2.4 ADR 臨床表現(xiàn)

223例左氧氟沙星致ADR的臨床表現(xiàn)以變態(tài)反應(yīng)最多，共81例，其中皮膚及附件損害38例，過(guò)敏性休克43例;其次是神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、肌肉骨骼損害、全身反應(yīng)等，詳見表4。

表4 左氧氟沙星致ADR的臨床表現(xiàn)

3 討論

從表1可知，女性使用左氧氟沙星后ADR發(fā)生率高于男性，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。孫玉國(guó)[2]報(bào)道女性在使用常規(guī)劑量左氧氟沙星時(shí)易產(chǎn)生惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、心悸、失眠等不良反應(yīng)，其中以身體瘦弱、體重明顯偏低的女性為高發(fā)人群。由于氟喹諾酮類對(duì)幼齡動(dòng)物可引起關(guān)節(jié)軟骨的損傷，故不推薦用于兒童和青少年[3]，18歲以下的患者應(yīng)禁用。統(tǒng)計(jì)資料中有1例患兒為10月齡男童，系母乳攝入左氧氟沙星致錐體外系反應(yīng)。由于左氧氟沙星可經(jīng)乳汁排泄，故哺乳期婦女禁用，如必須使用本品，應(yīng)暫停哺乳。其他3例18歲以下患兒，1例為16歲女性患兒，因上呼吸道感染靜脈滴注0.2 g左氧氟沙星引起血尿，1例為8歲男性患兒，因咳嗽、頭痛、全身關(guān)節(jié)酸痛不適靜脈滴注0.1 g左氧氟沙星引起過(guò)敏性蕁麻疹，1例為17歲女性患兒，因反復(fù)咳嗽、咽痛、流涕靜脈滴注0.3 g左氧氟沙星引起藥疹。老年人身患多種疾病，一般有多種藥物合并使用的情況，并且由于其身體各種器官功能不同程度退化，用藥時(shí)應(yīng)多加詢問(wèn)并及時(shí)調(diào)整劑量。

從表2可見，左氧氟沙星靜脈滴注致ADR占85%以上，口服給藥不足15%，表明靜脈滴注相對(duì)口服給藥更易引起不良反應(yīng)。左氧氟沙星口服的生物利用度接近100%，而且無(wú)論口服或靜脈滴注，組織和體液內(nèi)藥物濃度與血漿相同[4]，因此，除了不能口服的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)盡量選擇口服給藥，避免靜脈用藥，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生率。

《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》指出，抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用要有明確指征，單一藥物可有效治療的感染，不需聯(lián)合用藥。合并用藥品種數(shù)增加，不良反應(yīng)發(fā)生幾率也相應(yīng)增加[5]。研究表明，左氧氟沙星與茶堿類合用時(shí)，通過(guò)與細(xì)胞色素P450結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制會(huì)導(dǎo)致茶堿類的肝消除明顯減少，血藥濃度升高，出現(xiàn)茶堿中毒癥狀;如需合用，要注意測(cè)定茶堿類血藥濃度并調(diào)整劑量，密切觀察患者情況。

由表4可見，223例左氧氟沙星所致ADR中，以變態(tài)反應(yīng)最多，其中過(guò)敏性休克最為嚴(yán)重。過(guò)敏性休克一旦發(fā)生，應(yīng)立即讓患者臥位吸氧，靜脈注射腎上腺素，并選強(qiáng)效血管活性藥如多巴胺、阿拉明維持血壓等生命體征穩(wěn)定。所有文獻(xiàn)中有2例患者因過(guò)敏性休克死亡，分別為75歲女性和59歲男性，2例均有青霉素過(guò)敏史。因此，對(duì)既往有過(guò)敏史的患者，使用左氧氟沙星時(shí)要特別注意。神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)占26.91%，主要表現(xiàn)為失眠、視覺異常、癲癇、痙攣及精神異常等。左氧氟沙星分子結(jié)構(gòu)上有疏水性氟原子，具有一定的脂溶性，易透過(guò)血腦屏障，抑制腦內(nèi)抑制性遞質(zhì)γ－氨基丁酸與受體結(jié)合，使中樞神經(jīng)興奮性增加，產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其抑制作用呈劑量依賴關(guān)系。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[6]，左氧氟沙星導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的影響因素有年齡(60歲以上人群)、既往病史(既往有神經(jīng)系統(tǒng)疾病)、腎功能不全者(其半衰期延長(zhǎng)導(dǎo)致藥物蓄積)、非甾體抗炎藥(增加左氧氟沙星不良反應(yīng)發(fā)生率)、體內(nèi)金屬陽(yáng)離子濃度變化以及其他因素(與藥物劑量、療程、合并用藥呈正相關(guān))等。醫(yī)師給患者使用左氧氟沙星時(shí)，必須詢問(wèn)既往病史，有中樞神經(jīng)疾病及癲癇史患者慎用。在使用過(guò)程中，還應(yīng)重視左氧氟沙星引起的血糖異常。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，氟喹諾酮類抗菌藥物能刺激胰島細(xì)胞膜上ATP依賴性K+通道，促進(jìn)胰島素釋放，由此促發(fā)低血糖[7]。在8例低血糖患者中，有6例年齡在60歲以上，其他2例分別是55歲和58歲，其中5例都有不同程度的糖尿病史。有文獻(xiàn)表明，左氧氟沙星所致低血糖在老年患者和糖尿病患者中發(fā)生率最高[8]。因此，老年人合并糖尿病時(shí)，應(yīng)慎用此藥，并注意監(jiān)測(cè)血糖濃度，謹(jǐn)防低血糖昏迷的發(fā)生。

綜上所述，建議臨床醫(yī)生在使用左氧氟沙星注射劑時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》和藥品說(shuō)明書規(guī)定用藥。對(duì)喹諾酮類藥物過(guò)敏者、癲癇患者、妊娠及哺乳期婦女、18歲以下患兒禁用，腎功能減退者、老年患者、中樞神經(jīng)系統(tǒng)患者及癲癇史患者應(yīng)慎用或在嚴(yán)格監(jiān)護(hù)下使用。注意藥物之間的相互作用，在用藥過(guò)程中仔細(xì)觀察患者的癥狀和體征，一旦發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥，并盡快明確診斷，及時(shí)給予對(duì)癥治療。

[1]管 玫，金朝輝，楊 娟.282例左氧氟沙星不良反應(yīng)報(bào)告分析[J].中國(guó)藥物警戒，2007，4(3):158 －161.

[2]孫玉國(guó).左氧氟沙星的不良反應(yīng)及合理應(yīng)用[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2008，24(22):17.

[3]張莉蓉，王永銘.氟喹諾酮類抗菌藥物的安全性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，2003，12(1):48－51.

[4]李玉英，孫 華，王 超.左氧氟沙星的臨床應(yīng)用價(jià)值[J].山東醫(yī)藥工業(yè) ，2001，20(3):19.

[5]張 政，甄健存，詹思延，等.左氧氟沙星注射劑不良反應(yīng)與合理性用藥的前瞻性觀察[J].中華流行病學(xué)雜志，2001，22(6):405－407.

[6]趙振文.左氧氟沙星所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)及其防治[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2004，31(6):819 －820.

[7]Gibert AE，Porta FS.Levofloxacin and hypoglycemia:a case report[J].Clin Infect Dis，2008，46(7):1 126 －1 127.

[8]Wang S，Rizvi AA.Levofloxacin－induced hypoglycemia in a nondiabetic patient[J].Am J Med Sci，2006，331(3):334 － 335.