丁 青，尚芬芬

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208）

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指女性40歲之前閉經(jīng)，伴隨卵泡刺激素水平升高和雌激素水平下降，以閉經(jīng)、低雌激素及高促性腺激素為特征，常伴有圍絕經(jīng)期癥狀。POF的發(fā)病率約1%～3%，占繼發(fā)性閉經(jīng)的2%～10%[1]，且近年來(lái)有逐漸上升趨勢(shì)。目前治療方法主要有：中醫(yī)辨證治療、中西醫(yī)結(jié)合治療和西醫(yī)激素療法。純激素替代療法易增加患子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的機(jī)率，而且較長(zhǎng)時(shí)間臨床應(yīng)用的依從性較小。有報(bào)道，中西醫(yī)結(jié)合治療POF的療效優(yōu)于純西醫(yī)的激素替代療法且副作用小。然而，目前國(guó)內(nèi)外的研究多是獨(dú)立的、小樣本的臨床研究，因此，有必要對(duì)中西醫(yī)結(jié)合和單純西醫(yī)激素療法治療POF進(jìn)行Meta-分析，以便為臨床制定合理的治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

計(jì)算機(jī)檢索：1989年1月至2010年12月中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)；PubMed、google搜索引擎有關(guān)中西醫(yī)結(jié)合治療卵巢早衰的研究文獻(xiàn)。

1.2 方法

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)主要研究目的為對(duì)比中西醫(yī)結(jié)合治療和西醫(yī)激素治療POF的臨床研究；（2）研究為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）或自稱是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（無(wú)論是否采用盲法）；（3）療效標(biāo)準(zhǔn)選治愈、好轉(zhuǎn)和無(wú)效作為療效指標(biāo)，指標(biāo)包含癥狀和血清激素測(cè)定；（4）有明確的納入和/或排除標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）個(gè)案報(bào)道；（2）重復(fù)的文獻(xiàn)，僅取1篇，其余排除；（3）僅有中西醫(yī)結(jié)合治療或中醫(yī)療法或僅有西醫(yī)激素療法而沒(méi)有將中西治療與西醫(yī)治療對(duì)照的文獻(xiàn)；（4）無(wú)明確的納入和/或排除標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 文獻(xiàn)檢索方法 中文檢索以 “卵巢早衰、治療”為篇名或關(guān)鍵詞制定檢索式。英文檢索以“premature ovarian failure、theropy”為關(guān)鍵詞檢索。

1.2.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)最后納入文獻(xiàn)的全文，依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)法對(duì)納入研究的隨機(jī)方法、分配隱藏、組間可比性、盲法與否和有無(wú)失訪進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.2.5 分析指標(biāo) 療效采用治愈、好轉(zhuǎn)、無(wú)效和總有效率。

1.2.6 統(tǒng)計(jì)分析與資料合成 采用Coehrane協(xié)作網(wǎng)的RevMan4.2軟件進(jìn)行。若異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)顯著性差異，Meta-分析選用固定效應(yīng)模型；若有異質(zhì)性則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料采用比數(shù)比（OR）及其95%的可信區(qū)間；對(duì)計(jì)量資料各臨床試驗(yàn)結(jié)果采用加權(quán)均數(shù)差值（WMD）及其95%可信區(qū)間。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

在檢索所得的280篇文獻(xiàn)中，經(jīng)閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除重復(fù)發(fā)表及明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，排除非隨機(jī)對(duì)照研究，再對(duì)不確定的通覽全文、復(fù)篩，最終納入16篇，包括1 168例患者。

2.2 納入研究的基本情況

其中對(duì)照的激素藥物選擇：16篇納入的文獻(xiàn)中有6篇選用安宮黃體酮和結(jié)合雌激素片（倍美力），5篇采用乙烯雌酚和安宮黃體酮，3篇采用安宮黃體酮和戊酸雌二醇片（補(bǔ)佳樂(lè)），其余2篇采用院內(nèi)制劑。見表1。

2.3 總有效率比較

16篇納入文獻(xiàn)[2-17]報(bào)道了總有效率，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta-分析， 異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.91＞0.05，I=0%＜70%，采用固定效應(yīng)模型。合并OR=3.13,95%可信區(qū)間為[2.32,4.22],不包含1，因此可認(rèn)為結(jié)果合并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.000 01）。見圖1。16篇文章中有8篇研究95%可信區(qū)間的線條橫跨1為無(wú)效豎線，即該8篇研究無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余8篇有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 倒漏斗圖分析

本研究納入的文獻(xiàn)主要為已發(fā)表文獻(xiàn)，沒(méi)有檢索出灰色文獻(xiàn)，可能容易漏掉陰性結(jié)果的研究。圖2顯示漏斗圖不對(duì)稱，故可認(rèn)為納入的研究文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚和選擇性偏倚。見圖2。

3 討論

3.1 中西醫(yī)結(jié)合治療卵巢早衰的療效性和安全性的分析

表1 納入研究的一般情況

圖1 中西醫(yī)結(jié)合治療VS西醫(yī)激素治療POF森林圖

16篇文獻(xiàn)的合并分析結(jié)果表明中西醫(yī)結(jié)合治療卵巢早衰的總有效率高于單純激素療法對(duì)照組，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 01）。證明中西醫(yī)結(jié)合治療卵巢早衰確實(shí)優(yōu)于單純的西醫(yī)激素療法，故臨床上治療POF可采用中西醫(yī)結(jié)合療法：即中醫(yī)的辨證選方配合激素。治療過(guò)程中有5篇文獻(xiàn)提及不良反應(yīng)：2篇指出治療組和對(duì)照組均無(wú)明顯不良反應(yīng)，其中1篇報(bào)道對(duì)照組34.3%出現(xiàn)惡心、嘔吐、失眠；1篇報(bào)道二者均有消化道不良反應(yīng)但治療組輕于對(duì)照組；1篇指出兩者均有輕微胃腸道反應(yīng)但均不影響用藥，還有1篇文獻(xiàn)報(bào)道在治療過(guò)程中出現(xiàn)胃腸道不適：中西28.6%，西醫(yī)20%，乳脹：中西28.6%，西醫(yī)35%，體質(zhì)量增加：中西23.8%，西醫(yī)20%。其余文獻(xiàn)未對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行描述。

3.2 論證強(qiáng)度

3.2.1 隨機(jī)方法和分配隱藏 本研究納入的16個(gè)研究，盡管有14篇描述都為隨機(jī)試驗(yàn)，但具體給出隨機(jī)方法的僅5篇，其中3篇按就診順序進(jìn)行隨機(jī)。按就診順序的隨機(jī)方法不充分。16篇文獻(xiàn)均未報(bào)告隨機(jī)方案的隱藏，但有研究表明不隱藏分配方案將直接導(dǎo)致選擇性偏倚，而且漏斗圖的結(jié)果也顯示存在選擇性偏倚。

3.2.2 盲法 所有文獻(xiàn)均未提及盲法實(shí)施。因臨床調(diào)查的結(jié)果容易受調(diào)查者與研究對(duì)象主觀心理因素的影響，因此對(duì)治療方案和研究對(duì)象可能存在實(shí)施偏倚。為避免此種偏倚，在收集資料與觀察結(jié)果時(shí)，應(yīng)盡可能地實(shí)施盲法。

3.2.3 隨訪 隨訪能反映病人的依從性和治療方案的長(zhǎng)期效果和不良效應(yīng)。僅2篇文獻(xiàn)提及隨訪，其中1篇文獻(xiàn)沒(méi)有給出具體失訪人數(shù)及原因，其余文獻(xiàn)均未描述失訪及退出病例，存在很大的隨訪偏倚，使結(jié)果的說(shuō)服力和可信度有所降低。

3.2.4 影響結(jié)果解釋的因素 治療中藥物的選擇、劑量、劑型和療程不完全統(tǒng)一，造成結(jié)果的可比性存在偏倚。

3.3 本研究結(jié)果對(duì)治療和研究POF的意義

到目前為止，分析結(jié)果顯示有關(guān)POF的治療效果中西醫(yī)結(jié)合比單純西醫(yī)激素治療效果更好且副作用少，建議臨床在治療POF患者時(shí)采用中西醫(yī)結(jié)合療法。但本研究也顯示出資料的局限：因臨床有病人雖符合POF診斷的癥狀和體征，但又有乳腺增生、子宮肌瘤等雌激素使用禁忌的疾病，或者患者是過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)中藥已知成分過(guò)敏者等，都會(huì)影響治療的療效和依從性，因此待研究的病例應(yīng)有明確的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)；中西醫(yī)結(jié)合和單純西醫(yī)激素治療POF的不良反應(yīng)有待進(jìn)一步觀察。此外，隨機(jī)方法及分配隱藏不完全充分，盲法未描述，又未進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，而這些與兩種療法的療效密切相關(guān)，而且造成可能無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義及選擇性偏倚。建議在以后的臨床研究中注意從以上方面提高以提高文獻(xiàn)的質(zhì)量。

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