王成玉，王 涵，廖蘊華，王明軍

多發(fā)性骨髓瘤 (multiple myeloma，MM)是漿細胞惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段 (M蛋白)，并導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷。由于免疫輕鏈和腫瘤本身的合并癥的因素，常有腎臟受累，甚至腎衰竭，統(tǒng)稱骨髓瘤腎病 (multiple myeloma nephropathy，MMN)。鑒于MM腎損害的危險性大、死亡率高、生存率低、臨床病情復(fù)雜，本研究對我院2002—2009年住院確診的49例MM合并腎損害患者的臨床資料進行了回顧性分析，探討MM合并腎損害患者的臨床特征及相關(guān)因素，旨在提高臨床醫(yī)生對本疾病的認識，改善MM患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院 (廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)2002—2009年于腎內(nèi)科及血液內(nèi)科住院確診的49例MM合并腎損害患者的臨床資料 (其中包括部分患者腎活檢的病理資料)。49例患者中，男32例，女17例，男女比例為1.9:1;中位年齡56.9歲。所有病例均結(jié)合臨床、實驗室檢查、參考MM診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為MM，并出現(xiàn)MM合并腎損害而入組。

MM的診斷參考國際骨髓瘤工作組 (IMWG)MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］:(1)血清或尿有M蛋白 (40%有癥狀的MM患者在診斷時血清M蛋白低于30 g/L);(2)骨髓中克隆性的漿細胞或漿細胞瘤 (5%在診斷時漿細胞低于10%);(3)相關(guān)的器官或組織損害。

1.2 方法

1.2.1 腎活檢病理方法 腎組織進行常規(guī)光鏡、免疫熒光法(間接法)檢測腎組織中免疫球蛋白及單克隆輕鏈 (κ及λ)沉積，并行剛果紅染色。

1.2.2 以血肌酐 (Scr) 升高 (男性Scr＞133 μmol/L，女性Scr＞106 μmol/L)作為腎損害的指標(biāo)，對影響腎功能損害的觀察指標(biāo) (年齡、血壓、血紅蛋白、血清白蛋白、球蛋白、血鈣、血沉、尿酸、尿本－周蛋白、X線多發(fā)性骨損害、感染、骨髓漿細胞比例、堿性磷酸酶)先進行單因素相關(guān)分析，對單因素相關(guān)分析有意義的各項指標(biāo)進行多因素回歸分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。MM腎損害的相關(guān)危險因素分析先用Logistic單因素相關(guān)分析，選取結(jié)果中有意義的指標(biāo) (P＜0.1)使用Logistic回歸后退法進行多因素相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床情況

2.1.1 常見首發(fā)癥狀 貧血49例 (100%)，血紅蛋白平均(74.3±2.9)g/L，其中輕度 (90～120 g/L)14例 (14/49，29%)，中度 (60～89 g/L)23例 (23/49，47%)，重度 (＜60 g/L)12例 (12/49，24%);感染32例 (32/49，65%);血壓增高27例 (27/49，55%);骨關(guān)節(jié)痛 (腰痛、關(guān)節(jié)痛、胸痛)26例 (26/49，53%);發(fā)熱 15例 (15/49，31%);頭暈、乏力12例 (12/49，24%);顏面及雙下肢浮腫10例(10/49，20%)。

2.1.2 腎臟表現(xiàn) (1)蛋白尿定量陽性35例 (35/49，71%)，其中大量蛋白尿22例 (22/49，45%);尿蛋白定性陽性43例 (43/49，88%)。(2)腎功能不全42例 (42/49，86%)，血清肌酐 (Scr)均值 (468.1±51.5)mol/L。 (3)腎病綜合征11例 (11/49，22%)。 (4)鏡下血尿 (排外結(jié)石、感染)9例 (9/49，18%)。(5)代謝紊亂:高鈣血癥25例 (25/49，51%)，其中20例伴腎功能不全;高尿酸血癥39例 (39/49，80%)，其中痛風(fēng)5例。

2.1.3 影像及骨髓檢查 (1)骨骼系統(tǒng):39例患者拍攝2個或2個以上骨骼部位X線片，骨質(zhì)改變31例，占79%;＞2個部位拍片顯示有小圓形、穿鑿樣骨質(zhì)破壞的有25例 (25/49，51%)。(2)腎臟彩超檢查:42例患者行腎臟B超檢查，大小形態(tài)正常27例 (27/42，64%)，雙腎腫大12例 (12/42，29%)，雙腎明顯縮小3例 (3/42，7%)。 (3)骨髓檢查:49例患者行骨髓穿刺檢查，漿細胞數(shù)平均 (28.6±2.5)%(5.5%～74%)，其中35例 (35/49，71%)骨髓涂片骨髓瘤細胞比例大于15%，以幼漿細胞為主，大小不均，核圓形，部分有雙核，胞質(zhì)多，色藍，邊緣不規(guī)則。

2.1.4 特殊檢查 尿本－周氏蛋白陽性40例 (40/49，82%)，其中κ 15例，λ 25例;35例行血清蛋白電泳檢查中見“M”帶23例 (23/35，66%);血球蛋白升高24例 (24/49，49%);45例行血免疫球蛋白檢查中升高18例 (18/45，40%)。

2.2 腎臟病理檢查 共14例患者接受腎穿刺活檢，其中:

腎小球系膜增生性病變5例:其中兩例合并腎小管損傷。1例僅腎小球輕微病變，腎小管管壁增厚。其他4例腎小球系膜細胞和基質(zhì)輕－中度增生，3例見腎小球球性硬化，3例見間質(zhì)細胞浸潤，3例腎小管腔內(nèi)見少量蛋白管型。

淀粉樣變性 (amyloidosis，ALD)4例:光鏡下表現(xiàn)為不同程度的系膜基質(zhì)彌漫增生，無相應(yīng)程度系膜細胞增生，其中2例未見系膜細胞明顯增生，2例見系膜細胞節(jié)段性輕度增生。均見腎小球球性硬化，均見腎小管多灶性萎縮。均見間質(zhì)纖維組織增生，慢性炎細胞浸潤。腎組織剛果紅染色陽性。

輕鏈沉積病 (light chain deposition disease，LCDD)2例:光鏡下均見腎小球基質(zhì)及系膜細胞輕度增生，腎小管腔內(nèi)均見蛋白管型，腎間質(zhì)及腎小動脈無明顯病變。免疫熒光:剛果紅染色陰性，1例見κ及λ分布于血管壁及腎小管腔內(nèi)，1例見λ分布于血管壁及腎小管腔內(nèi)。

急性腎小管損傷2例:腎小球無明顯病變，腎小管灶狀空泡變性，間質(zhì)及腎小動脈無明顯病變，免疫熒光全陰。

管型腎病 (castnephropathy，CastN)1例:光鏡下腎小球無明顯異常，腎小管中可見有較多大而致密蛋白管型及少數(shù)脫落細胞。腎間質(zhì)病變的程度輕重不一，纖維組織輕中度增生，輕度慢性炎細胞浸潤。免疫酶標(biāo)κ及λ染色均陽性，IV型膠原分布于系膜區(qū)和血管袢。

2.3 治療及轉(zhuǎn)歸 因患者自身原因，絕大多數(shù)患者未接受化療而僅接受一般治療 (包括血透)后自行出院。僅四例接受規(guī)律化療，四例發(fā)病時均出現(xiàn)腎功能不全，其中兩例腎功能衰竭?；煼桨钢饕?MP、M2、VAD及反應(yīng)停+地塞米松。四例患者腎功能均穩(wěn)定或一定程度好轉(zhuǎn)，生存期超過2年，最長存活時間4年以上。其他隨訪到的有26例，隨訪時間1～8年，8例于1個月到半年內(nèi)死亡，最長存活時間不超過1年半。死亡原因多為嚴重感染、腎功能衰竭導(dǎo)致的一系列并發(fā)癥及心力衰竭。

2.4 MM出現(xiàn)腎損害 (Scr升高)的相關(guān)因素分析 Logistic單因素回歸分析顯示，與腎功能損害有關(guān)的可能危險因素有4個，分別為中重度貧血 (P=0.078)、低白蛋白血癥 (P=0.061)、高鈣血癥 (P=0.046)、骨髓漿細胞比例 (P=0.046)，以上因素呈正相關(guān) (P＜0.1，見表1)。進一步行多因素相關(guān)分析顯示，高鈣血癥是腎功能損害的獨立危險因素(OR=12.591，P=0.020)。

表1 血肌酐的Logistic單因素分析Table1 The logistic univariate analysis of serum creatinine

3 討論

由于骨髓瘤細胞的惡性增生程度和浸潤范圍的不同及合成分泌單株異常免疫球蛋白的多少的不同，導(dǎo)致本病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，首發(fā)癥狀不同。本組病例提示MM合并腎損害患者的首發(fā)癥狀均有貧血，以中重度貧血常見;MM出現(xiàn)腎損害后貧血、感染、發(fā)熱發(fā)生率相應(yīng)升高，同時高血壓發(fā)生率較高;水腫占20%，提示MM腎損害出現(xiàn)水腫并不多見，MM無水腫患者不能排外MM腎損害。

MM腎臟損害出現(xiàn)蛋白尿往往是溢出性，成分主要是輕鏈蛋白而非白蛋白，故不一定合并有低蛋白血癥。本組病例中大量蛋白尿占45%，低蛋白血癥僅29%。水腫不明顯，占20%，且以輕中度為主。提示MM腎損害患者可有大量蛋白尿而血漿白蛋白不低。

本組病例顯示MM伴腎損害患者尿液中輕鏈檢出率高，占82%，這些患者尿液中以λ輕鏈增高者為多，占62%，這與國外文獻報道的MM患者尿液中以κ輕鏈增高多見有所不同［2］，這可能與本組資料病例數(shù)較少有關(guān)。王建文等［3］報道的44例MM腎損害病例結(jié)果也顯示MM腎損害患者以λ輕鏈為主，有可能為我國MM伴腎損害患者輕鏈分布特點，需進一步大規(guī)模臨床研究證實。

MM造成的腎臟病理改變國外報道［4］以管型腎病最常見，其次為輕鏈沉積病、淀粉樣變性，腎小球病變少見。本組研究中行腎穿刺活檢僅14例，腎小球系膜增生性病變5例，淀粉樣變性4例，管型腎病僅1例，本組病例提示腎小球系膜增生性病變最常見。出現(xiàn)上述結(jié)果考慮是否為本研究病例所在地區(qū)病理分布特點，或與本研究病理樣本例數(shù)少有關(guān)，同時尚考慮是否MM可繼發(fā)免疫性腎小球疾病，尚待進一步加大樣本進行研究。

楊秀等［5］對41例MMN病理研究發(fā)現(xiàn):管型腎病患者貧血、腎功能不全的程度重，急性腎衰發(fā)生率高，而腎病綜合征發(fā)病率低;淀粉樣變性患者主要表現(xiàn)為腎病綜合征，而腎功能不全的程度輕;輕鏈沉積病患者的臨床表現(xiàn)介于管型腎病和淀粉樣變性之間，同時合并有嚴重的腎功能不全和大量蛋白尿。本組資料中1例管型腎病患者的腎功能不全達尿毒癥期，3/4的淀粉樣變性患者表現(xiàn)為腎病綜合征，腎功能損害程度相對輕，2例輕鏈沉積病患者均有大量蛋白尿及腎功能衰竭。但本組病理樣本數(shù)較少，可擴大樣本研究。

本組病例以血肌酐作為腎損害指標(biāo)［6］，Logistic回歸分析顯示可能相關(guān)的單因素有中重度貧血、低蛋白血癥、高鈣血癥、骨髓漿細胞數(shù)。進一步將上述有意義的參數(shù)行多因素分析顯示，高鈣血癥是腎功能損害的危險因素。

本組資料中絕大多數(shù)患者為農(nóng)民，其中僅有4例接受正規(guī)化療，兩年內(nèi)有效率達100%，最長存活時間達4年以上。其余45例患者均放棄化療，僅一般治療后出院，其中追蹤到的26例中1個月內(nèi)死亡率為12%，半年內(nèi)死亡率為30.8%，死亡原因多為嚴重感染、多器官功能衰竭 (腎、心)。故MM腎損害患者接受正規(guī)化療與不化療的預(yù)后截然不同，化療的有效率較高，化療對于MM腎損害患者是必要的治療。

總之，MM合并腎損害臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，腎損害病理類型多樣化。應(yīng)積極進行聯(lián)合化療及保護腎功能治療，以降低死亡率，提高治療效果。

1 李娟.多發(fā)性骨髓瘤診治新進展［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2005，21(3):225－229.

2 Seema B，Gerald S，Agnes B.Multiple complications in multiple myeloma［J］.American Journal of Kidney Diseases，2005，45(11):619－623.

3 王建文，彭佑銘.多發(fā)性骨髓瘤44例腎損害臨床特征分析［J］.醫(yī)學(xué)臨床研究，2005，11(22):11－13.

4 Decourt C，Touchard G，Preud'homme JL，et al.Complete primary sequences of two lambda immunoglobulin light chains in myelomas with nonamyloid(Randall－type)light chain deposition disease［J］.Am J Pathol，1998，153(1):313－318.

5 楊秀，程明，王鳴，等.多發(fā)性骨髓瘤腎損害43例臨床分析［J］.浙江醫(yī)學(xué)，2008，30(4):387－389.

6 Kurabayashi H，Kubota K，Tsuchiya J，et al.Prognostic value of morphological classifications and clinical variables in elderly and young patients with multiple myeloma［J］.Ann Hematol，1999，78(1):19－23.

本文鏈接

多發(fā)性骨髓瘤 (multiple myeloma，MM)是漿細胞異常增生的惡性腫瘤，一種進行性的腫瘤性疾病。其特征為骨髓漿細胞瘤和一株完整性的單克隆免疫球蛋白(IgG，IgA，IgD或IgE)或Bence Jones蛋白質(zhì) (游離的單克隆性κ或γ輕鏈)過度增生。多發(fā)性骨髓瘤常伴有多發(fā)性溶骨性損害、高鈣血癥、貧血、腎臟損害，而且對細菌性感染的易感性增高，正常免疫球蛋白的生成受抑。由于骨髓中有大量的異常漿細胞增殖，引起溶骨性破壞，又因血清中出現(xiàn)大量的異常單克隆免疫球蛋白，尿中出現(xiàn)本周氏蛋白，貧血、免疫功能異常引起腎功能的損害，稱為骨髓瘤腎病。骨髓瘤腎病起病徐緩，早期可數(shù)月至數(shù)年無癥狀。腎小管內(nèi)可見管型形成，組織巨細胞反應(yīng)和腎小管萎縮。近曲小管細胞內(nèi)可見小滴狀結(jié)晶，遠曲小管和集合管常明顯擴張。其中充滿由輕鏈蛋白組成的嗜酸性、透明并呈層板狀的管型，腎間質(zhì)呈不同程度的萎縮或纖維化。而腎小球形態(tài)通常正常。

該病臨床癥狀繁多，常見貧血、骨痛、低熱、出血、感染、腎功能不全，隨著病情進展，可出現(xiàn)髓組織浸潤、M球蛋白比例異常增高，從而導(dǎo)致肝脾淋巴結(jié)腫大、反復(fù)感染、出血、高粘滯綜合征致腎功能衰竭。骨髓瘤腎病的發(fā)病年齡多見于中年和老年，以50～60歲之間為多，男性多于女性，男女之比約為2:1。多發(fā)性骨髓瘤腎病在所有腫瘤中所占比例為1%，占血液腫瘤的10%。本病的自然病程為0.5～1年，經(jīng)治療后生存期明顯延長或長期“帶病生存”。

該病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，誤診率很高，患者就診時的主訴不相同，首診的科室較多，臨床醫(yī)生常常錯誤的根據(jù)單一的癥狀而誤診。實驗室檢查中，某些特異性檢查陽性率也不高，臨床醫(yī)生應(yīng)該對40歲以上病人出現(xiàn)不明原因腰痛、骨關(guān)節(jié)疼痛或骨質(zhì)疏松、不明原因貧血、蛋白尿以及反復(fù)腹部感染引起高度重視并做相應(yīng)的檢查，以提高早期診斷率，減少誤診率。