張文云 張欣 （天津百特醫(yī)療用品有限公司 天津300402）

0 引言

歷經(jīng)5年修訂、兩次公開征求意見并為業(yè)界翹首以待的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡稱藥品GMP）于2011年3月1日起正式實施。相對于1998年修訂的藥品GMP，篇幅大量增加，充分體現(xiàn)了藥品GMP與時俱進，適應(yīng)國際的發(fā)展趨勢。在新版GMP中，適時引入了質(zhì)量風險管理新理念，明確要求企業(yè)要建立該管理制度。

風險管理的目的：風險管理是為了評估、控制、溝通和審核產(chǎn)品及制造過程中存在的風險。通常需要識別危害，包括潛在的不良影響，根據(jù)其危害的可能性和嚴重性，決定采取適當、有效的措施來減輕或控制風險。

風險管理的兩個基本原理：①風險管理過程應(yīng)基于科學知識并結(jié)合對病人及環(huán)境的保護；②風險管理行動措施的級別及過程文件應(yīng)與風險的級別相對應(yīng)。

1 風險管理的階段

風險管理是一個系統(tǒng)工程，該過程包括并貫穿整個產(chǎn)品生命周期的各個階段。

1.1 新產(chǎn)品的設(shè)計和研發(fā)

在設(shè)計和研發(fā)過程中（質(zhì)量管理要素：設(shè)計、研發(fā)和生命周期管理），應(yīng)實施風險管理，以確保我們的產(chǎn)品設(shè)計和研發(fā)能夠符合相關(guān)法規(guī)，是安全、有效的。

風險管理過程應(yīng)包括：風險評估、風險評審、記錄檔案的建立和風險可接受標準的制定。藥品生產(chǎn)的變更管理也應(yīng)包括風險評估和評估變更的影響。當風險被辨識后，風險控制措施應(yīng)加以實施以降低和控制風險。

定期風險評審應(yīng)包括對風險管理過程的輸出/結(jié)果的評審或監(jiān)督，應(yīng)考慮（適用的）新的知識、標準和與風險相關(guān)的經(jīng)驗。如適用，風險評估應(yīng)根據(jù)新的信息和/或數(shù)據(jù)進行更新。綜合殘留風險必須是可接受的?？山邮艿娘L險級別基于很多需考慮的因素且應(yīng)逐項加以識別判定，使用以往建立的風險標準作為指導來判定某些類型的傷害，但風險不能被完全消除。

1.2 生產(chǎn)工藝過程和測試控制

在整個生產(chǎn)過程中，風險管理過程應(yīng)實施以確保超標結(jié)果、產(chǎn)品變更、過程變更或控制變更的風險被辨識理解，保證產(chǎn)品放行的安全性、有效性。

本階段同樣需要定期風險評審，其要求同設(shè)計研發(fā)階段。

1.3 監(jiān)督和改進（生產(chǎn)后）

在整個生產(chǎn)完成后還應(yīng)進行質(zhì)量和風險評審，產(chǎn)品控制的結(jié)果應(yīng)包括對存在問題或不良事件產(chǎn)品的風險管理評估。

如需要針對產(chǎn)品或工藝進行變更，應(yīng)針對使用產(chǎn)品的病人、最終用戶、環(huán)境和/或財產(chǎn)進行全面的風險評估，同時必須要保留所有文件記錄。

在產(chǎn)品風險管理文件中應(yīng)明確必須包含所收集的投訴處理情況、不良事件、與產(chǎn)品相關(guān)的新技術(shù)及實際數(shù)據(jù)等相關(guān)問題和信息。

在監(jiān)督和改進階段應(yīng)定期回顧從顧客及病人處獲得的信息、數(shù)據(jù)，以確定是否對產(chǎn)品安全有影響。如有必要可重新進行風險評估，測定風險范圍和已被辨識的風險影響。必要時，風險評估應(yīng)根據(jù)新的信息和/或數(shù)據(jù)進行更新。

FMEA失敗模式分析是風險管理的常用工具。它是在設(shè)計或流程實施前對預期潛在失敗的一種有條理的分析。失敗的各個方面被分析，確認最有效的改正措施。FMEA項目根據(jù)知識、經(jīng)驗及歷史數(shù)據(jù)，對不同的潛在失敗定義風險值。其重點是使失敗的可能性或影響最小化。FMEA的原則不因為使用FMEA的形式而改變，改變的只是其側(cè)重點。有兩個比較常用的FMEA的實際應(yīng)用，即系統(tǒng)失敗模式分析和流程失敗模式分析。

2 風險管理的流程

風險評估管理應(yīng)基于科學知識以確保受益大于風險，以保護病人和最終用戶為目的。評估標準和質(zhì)量風險管理過程文件應(yīng)與風險的級別相當且與發(fā)展的階段相適應(yīng)。一個完善的過程應(yīng)綜合考慮與特定的風險級別相對應(yīng)的所有因素。

2.1 啟動

啟動質(zhì)量風險管理應(yīng)包括以下內(nèi)容：此次風險管理的項目負責人、評估小組成員、產(chǎn)品描述及范圍、背景信息和/或數(shù)據(jù)、可接受風險標準等信息。

2.2 風險評估

一般來說風險評估包括危險和危害的辨識和分析，以及相應(yīng)的風險評估。在風險評估過程中，通常要回答以下3個基本問題：可能發(fā)生的錯誤是什么？發(fā)生錯誤的可能性是什么？結(jié)果是什么（嚴重性級別）？

同時，以下因素應(yīng)作為質(zhì)量風險管理的一部分予以評估：藥物產(chǎn)品；產(chǎn)品的使用和誤用；生產(chǎn)過程；類似產(chǎn)品類型的信息；產(chǎn)品實際或潛在的收益。

2.3 風險辨識（潛在失敗模式）

風險辨識是對識別與風險相關(guān)的危險或潛在危害信息的系統(tǒng)應(yīng)用。該信息可包括歷史數(shù)據(jù)、理論分析、技術(shù)風險、技術(shù)專家建議和相關(guān)方（包括客戶或其代理人）的關(guān)注點。風險辨識解答了“可能發(fā)生的錯誤是什么？”的問題，包括辨識可能的結(jié)果。它為進一步質(zhì)量風險的評估打下基礎(chǔ)。

風險辨識可通過FMEA潛在失敗模式對明確的功能、組分或操作相關(guān)的缺陷、條件及特性進行辨識，它還包括病人使用過程中可能會出現(xiàn)在臨床應(yīng)用、病人的癥狀及生產(chǎn)后續(xù)操作過程中的所有潛在的風險。

2.4 風險分析

風險分析是對已辨識的危險的計算。它是結(jié)合危害嚴重性、發(fā)生頻率和可發(fā)現(xiàn)性進行定性或定量的過程。建議使用過程流程圖、功能圖及魚骨圖進行根源分析。對于每種失敗模式，列出所有可能導致這種失敗的機制及原因。對于風險應(yīng)進行分級管理（見表1～表3）：

表1 按風險嚴重性分類

表2 按風險發(fā)生頻率分類

2.5 風險控制

風險控制的目的是為降低風險至可接受水平。用于風險控制的行動措施應(yīng)與風險的重要性成正比?？紤]風險控制的問題應(yīng)包括：風險是否在可接受水平之上？何種行動措施可以降低或消除風險？所采取的行動措施是否在收益、風險和資源間做到適當平衡？作為已辨識風險控制的結(jié)果是否會帶來新的風險介入？

表3 按可發(fā)現(xiàn)性分類

2.6 風險降低

風險降低是指當風險超過規(guī)定（可接受）標準時減輕或避免風險所采取的行動。風險降低可包括降低危害嚴重性和可能性的措施，或提高可發(fā)現(xiàn)性。如需要，這些措施應(yīng)列入合適的計劃中（如臨床、非臨床、全球法規(guī)和/或藥物發(fā)展計劃）。

風險降低測量的實施可能引入新的風險或增加其他已存在風險的重要性。因而，需要再次進行風險評估以辨識和評價實施風險降低過程中其他任何可能的風險變化。

在這些行動措施完成后，對于目標失敗模式的嚴重性、發(fā)生率和可發(fā)現(xiàn)性重新評估，或適當采取進一步的糾正行動。

推薦降低風險措施包括：①降低嚴重性，改變設(shè)計或應(yīng)用/使用；②減少發(fā)生率，改變過程及/或產(chǎn)品設(shè)計；③提高可發(fā)現(xiàn)性，提高監(jiān)控只作為臨時監(jiān)督，重點應(yīng)放在預防方面。

2.7 風險接受

風險接受是評估殘余風險的行動。風險的可接受水平是依據(jù)許多考慮因素和具體案例情況來決定的，可使用先前確定的可接受風險水平作為指導。它適用于那些無法被完全消除的危害風險。

2.8 風險溝通

風險評估和風險控制（如降低和接受已辨識風險的決定）應(yīng)在風險評估報告中體現(xiàn)。質(zhì)量風險管理報告應(yīng)定期更新，及時反應(yīng)質(zhì)量風險管理的行動措施和所處狀態(tài)。要求所有信息傳遞至風險評估小組的成員。

2.9 風險評審

質(zhì)量風險管理過程的輸出和結(jié)果應(yīng)經(jīng)評審和批準。風險評估報告應(yīng)由負責人和FMEA小組成員批準。

3 結(jié)束語

總之，質(zhì)量風險管理是由一個跨部門團隊協(xié)作實施的過程，它要求用科學知識和經(jīng)驗評估產(chǎn)品風險，由團隊制定需要進一步降低風險的措施，是幫助團隊進一步了解產(chǎn)品和過程的有效工具。同時它也順應(yīng)了行業(yè)發(fā)展的需求，對于提高藥品生產(chǎn)管理水平、保障藥品質(zhì)量和安全性、強化藥品監(jiān)管無疑都具有廣泛而深遠的影響?！?/p>