張愛新，逯 茗

心力衰竭是一種常見的臨床綜合征，其病理生理主要有兩大因素，即神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活和心室重構(gòu)?；|(zhì)金屬蛋白酶 (MMPs)是心室重塑過(guò)程中基質(zhì)降解的主要因子，在衰竭的心臟中直接調(diào)節(jié)或通過(guò)MMPs的調(diào)節(jié)因子來(lái)間接調(diào)節(jié)MMPs的活性，可改變心室的重構(gòu)，進(jìn)而延緩心力衰竭的進(jìn)展?；|(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)屬于MMPs，特異性地降解膠原蛋白和基底膜，在斑塊基質(zhì)成分的降解中發(fā)揮主要作用。米力農(nóng)具有改善心臟收縮、舒張功能及擴(kuò)張血管的作用［1］。本研究旨在探討充血性心力衰竭 (CHF)患者M(jìn)MPs表達(dá)變化及米力農(nóng)對(duì)其的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年1月—2011年2月我院診斷為Ⅲ～Ⅳ級(jí)心功能不全的CHF患者136例，其中男80例，女56例;年齡46～71歲，平均年齡 (59.2±8.5)歲。病程為3～21年。均為常規(guī)治療后心力衰竭癥狀無(wú)明顯改善，甚至惡化的頑固性CHF患者?；A(chǔ)疾病為冠心病74例、高血壓35例、擴(kuò)張性心肌病21例及風(fēng)濕性心臟病6例。紐約心功能分級(jí)(NYHA分級(jí))為Ⅲ級(jí)91例，Ⅳ級(jí)45例。均除外3個(gè)月內(nèi)的腦血管意外、急性冠脈綜合征、嚴(yán)重肝腎疾病、肺栓塞、各種腫瘤、感染性疾病、外周動(dòng)脈粥樣硬化及甲狀腺疾病等。健康對(duì)照組30例，選擇同期健康查體者，其中男17例、女13例，年齡42～67歲，平均 (58.7±9.2)歲，均無(wú)心腦肝腎及內(nèi)分泌代謝疾病。

1.2 治療方法 給予低鹽飲食及應(yīng)用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β2-受體阻滯劑、螺內(nèi)酯、硝酸酯類等藥物，必要時(shí)根據(jù)病情應(yīng)用洋地黃、多巴酚丁胺等正性肌力藥物、抗生素等常規(guī)治療。常規(guī)治療基礎(chǔ)上，同時(shí)應(yīng)用米力農(nóng)注射液0.25 ～1.00μg·min-1·kg-1，均加氯化鈉注射液至 50m l，由微泵泵入。于治療7d后評(píng)價(jià)心功能。

1.3 MMP-9的檢測(cè) 于治療前及治療7d后測(cè)定血清MMP-9水平。取清晨空腹靜脈血2ml，待血液自然凝固后離心取血清，置于-70℃冰箱保存?zhèn)錅y(cè)MMP-9。MMP-9的檢測(cè)采用ELISA法，試劑盒由美國(guó)Amersham Biosciences公司提供。操作方法嚴(yán)格按說(shuō)明書進(jìn)行，經(jīng)孵育、洗板、酶標(biāo)、再洗板、顯色、酶標(biāo)儀測(cè)定等步驟得出結(jié)果。酶標(biāo)儀為芬蘭產(chǎn)Multiskan MK3酶標(biāo)儀、Wellwash 4 MK2洗板機(jī)。

1.4 臨床療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效:癥狀、體征基本緩解，心功能改善Ⅱ級(jí)以上;有效:癥狀、體征部分緩解，心功能改善Ⅰ級(jí)以上;無(wú)效:癥狀、體征無(wú)好轉(zhuǎn)，心功能無(wú)改善。總有效率=顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料均以 (±s)表示，采用t檢驗(yàn)，宜P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后臨床療效 治療7d后顯效54例 (39.71%)、有效70例 (51.47%)及無(wú)效12例 (8.82%)，總有效率為91.18%(124/136)。

2.2 治療前后血清MMP-9水平變化 治療前患者血清MMP-9水平為 (47.86±18.39)ng/ml，顯著高于正常對(duì)照組的(19.57±6.69)ng/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01);治療6個(gè)月后，血清MMP-9水平為 (25.28±7.35)ng/ml，較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01)，仍顯著高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。

3 討論

米力農(nóng)是人工合成的雙吡啶化合物，為磷酸二酯酶-Ⅲ(PDE-Ⅲ)抑制劑，可明顯減少心肌細(xì)胞中cAMP降解，從而增加了心肌收縮蛋白中可利用的鈣離子濃度，達(dá)到增加收縮力及促進(jìn)舒張和舒張血管的聯(lián)合作用，從而改善心室重構(gòu)及功能恢復(fù)。本研究CHF患者采用米力農(nóng)短期治療后總有效率為91.18%，臨床療效顯著。心肌ECM由纖維膠原、蛋白聚糖及糖蛋白等大分子物質(zhì)所組成，在維持心臟正常的結(jié)構(gòu)和功能中有非常重要的作用。MMPs是一組對(duì)ECM有特異降解作用的鋅依賴性蛋白水解酶。心肌ECM中的膠原蛋白可被升高的MMPs降解，并被缺乏連接結(jié)構(gòu)的纖維性間質(zhì)所取代，導(dǎo)致心臟擴(kuò)大。因此，MMPs通過(guò)影響ECM的降解在心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用［2-3］。MMP-9是MMPs的一種，在CHF的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用。本研究CHF患者治療前存在著高水平的MMP-9，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［4］。由于MMPs在原發(fā)性及缺血性擴(kuò)張性心肌病心力衰竭時(shí)表達(dá)上調(diào)［5］，心室功能恢復(fù)時(shí)心肌組織中 MMP-9水平可減少［6］，因此，MMP-9在心力衰竭患者心室重構(gòu)中具有重要的作用。MMP-9活性受到不同因素的調(diào)節(jié)，抑制MMP-9的活性，可減少正常心肌膠原的破壞，預(yù)防心室重構(gòu)及治療心力衰竭。本研究CHF患者存在高水平的MMP-9，米力農(nóng)治療CHF能夠顯著降低血清MMP-9水平?？赡茉?yàn)?米力農(nóng)通過(guò)改善心室重構(gòu)及功能恢復(fù)，提高M(jìn)MPs組織抑制因子 (TIMPs)的表達(dá)而降低MMPs的活性。TIMPs為MMPs的內(nèi)源性特異抑制物，MMPs的活性可被TIMPs抑制，衰竭的心肌存在著MMPs/TIMPs平衡失調(diào)，MMPs保持著持續(xù)活性，米力農(nóng)可能通過(guò)提高TIMPs的表達(dá)而降低MMP-9的活性。其具體機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

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