丁 衛(wèi)

(首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系)

2010年 12月 17日,美國科學(xué)雜志《Science》出版的新聞專版刊登了由其發(fā)行機(jī)構(gòu)美國科學(xué)促進(jìn)會(huì)評(píng)出的本年度十大科學(xué)突破,其中以量子機(jī)械為首,包括合成生物學(xué)、尼安德特人基因組、艾滋病預(yù)防等在內(nèi)的一系列年度熱點(diǎn)研究報(bào)告均被列入?yún)R編,生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的進(jìn)展占據(jù)了較大的比重。我國的深圳華大基因研究院作為主要成員單位參與了其中的 2項(xiàng)工作,團(tuán)隊(duì)成員本年度共計(jì)發(fā)表了 6項(xiàng)科研成果。近來頗受熱議的“砷基生命”[1]未獲入選?，F(xiàn)就該十大年度科學(xué)突破的具體內(nèi)容和意義作一簡要介紹。

1 2010年度十大科學(xué)突破

1.1 量子機(jī)械

地球上所有人造物體的運(yùn)動(dòng)都遵從經(jīng)典力學(xué)的法則。而從 2010年 3月開始,這個(gè)定律被加州大學(xué)圣巴巴拉分校的物理學(xué)家 Andrew Cleland與 JohnMartinis及其研究小組打破,他們?cè)O(shè)計(jì)出了一種精巧的機(jī)械裝置,其運(yùn)動(dòng)方式只能夠用量子力學(xué)的規(guī)律來描述[2]。而量子力學(xué)的法則過去被認(rèn)為僅是一組描述分子、原子及亞原子顆粒等超微物體運(yùn)行的規(guī)律?？茖W(xué)家用微小的金屬半導(dǎo)體材料制作了裸眼可見的槳狀“量子鼓”,并將其冷卻至量子力學(xué)定律中的最低能態(tài),隨即提高其量子級(jí)達(dá)到激發(fā)態(tài),同時(shí)處于兩種能態(tài)的“量子鼓”,進(jìn)行振動(dòng)和非振動(dòng)的疊加現(xiàn)象通常只在量子力學(xué)獨(dú)特的法則中合理存在。量子機(jī)械的成功表明量子力學(xué)原理除適用于原子和亞原子顆粒的運(yùn)動(dòng),也可以適用于肉眼可見的大型物體的運(yùn)動(dòng),破除了量子力學(xué)和實(shí)感世界的界限,使人類朝著完全控制物體量子級(jí)振動(dòng)的方向邁出了跨越性的關(guān)鍵一步。該成果因其獨(dú)創(chuàng)性、對(duì)物理學(xué)概念的拓展以及潛在的廣泛用途,如研發(fā)控制光量子態(tài)的超靈敏力探測器等新型設(shè)備,榮膺 2010年最重要的科學(xué)突破。

1.2 合成生物學(xué)

美國生物學(xué)家 CraigVenter及其同事在實(shí)驗(yàn)室中制造出世界首個(gè)人造生命細(xì)胞。他們將一種稱為絲狀支原體絲狀亞種的微生物的 DNA進(jìn)行重塑,并將新的DNA片段拼接在一起,植入另一種細(xì)菌中,從而完成了新生命的誕生。植入的DNA片段包含約 850個(gè)基因,新生的微生物能夠生長、繁殖,并不斷傳代產(chǎn)生該名為“Synthia(人造兒)”的人造生命。在生物學(xué)和生物技術(shù)發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)刻,利用合成的基因組并用于取代一種細(xì)菌的DNA,轉(zhuǎn)變其身份特性并產(chǎn)出新的蛋白質(zhì)組[3]。這一成就促使美國總統(tǒng)和國會(huì)對(duì)合成生物學(xué)召開了專門的聽證會(huì)。研究人員預(yù)計(jì)在不遠(yuǎn)的將來,定制的合成基因組可用于生產(chǎn)生物燃料、醫(yī)藥制品或能夠分解污染物的微生物。

1.3 尼安德特人基因組

作為現(xiàn)代人類在進(jìn)化上的近親族,尼安德特人(Hom o neanderthalensis,Neanderthal)是從 40萬年前開始生活在歐洲、近東和中亞地區(qū)的古人類,在大約 3萬年前神秘消失。研究人員從 3.8萬年～4.4萬年前曾經(jīng)生活在克羅地亞的 3名女性尼安德特人骨中提取的基因組DNA,采用了降解片段的新測序方法,完成了尼安德特人約 60%基因組的序列圖,并與現(xiàn)代人的基因組進(jìn)行了比較。結(jié)果[4]發(fā)現(xiàn),現(xiàn)代人大約 1%～4%的DNA源自尼安德特人。在現(xiàn)代人走出非洲后,可能小范圍內(nèi)與尼安德特人發(fā)生過交配,這是過去線粒體DNA檢測所沒有發(fā)現(xiàn)的。

1.4 艾滋病病毒預(yù)防

今年對(duì) 2種預(yù)防艾滋病病毒的新方法進(jìn)行了試驗(yàn),并且取得了令人鼓舞的成功。一種加入抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物泰諾福韋(tenofovir)的陰道凝膠在南非德班市區(qū)附近的 889例雙盲試驗(yàn)中,使女性艾滋病病毒的感染率減少了 39%,這種陰道凝膠使用方便,不良反應(yīng)小,感染率降低最高可達(dá) 54%。另外,一種通過口服藥物的前接觸預(yù)防方案,使一組男子以及與男性有性關(guān)系的身為男性的變性女子感染艾滋病病毒的概率減少了 43.8%[5]。

1.5 外顯子組測序揭示罕見疾病基因

中國深圳華大基因研究院的研究人員和國外科學(xué)家在人類基因組研究領(lǐng)域取得的這一重要成果表明,對(duì)于關(guān)注獨(dú)特的缺陷基因?qū)е潞币娺z傳性疾病的研究人員而言,僅對(duì)某一基因組中的外顯子部分進(jìn)行測序,就能發(fā)現(xiàn)至少造成 12種疾病特殊的基因突變,其中包括一種針對(duì)高度轉(zhuǎn)移性的致命眼部腫瘤的治療靶標(biāo)。該項(xiàng)研究對(duì) 200個(gè)丹麥個(gè)體蛋白質(zhì)編碼基因的外顯子組進(jìn)行了深度測序,發(fā)現(xiàn)了大量以往未知的低頻單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。這一迄今完成的規(guī)模最大、分辨率最精細(xì)的人類外顯子遺傳圖譜顯示人群中的低頻多態(tài)性位點(diǎn)富集了大量引起蛋白質(zhì)氨基酸序列改變的變異,可能影響人類健康[6]。過去發(fā)現(xiàn)的一些疾病關(guān)聯(lián)基因僅能部分解釋復(fù)雜疾病遺傳性,即“遺傳度缺失”現(xiàn)象,是復(fù)雜疾病基因組研究的難題之一。本研究發(fā)現(xiàn)盡管影響人類健康和疾病易感性的多態(tài)性位點(diǎn)往往頻率較低,但相關(guān)位點(diǎn)的數(shù)目龐大,因此既往對(duì)常見多態(tài)性位點(diǎn)的芯片分析因無法涉及低頻位點(diǎn)而漏失大量疾病關(guān)聯(lián)基因。

1.6 分子動(dòng)力學(xué)模擬

為打破模擬蛋白質(zhì)在折疊時(shí)產(chǎn)出的旋轉(zhuǎn)是困擾研究人員的夢(mèng)魘,借助世界上強(qiáng)大的計(jì)算機(jī)能力,如今能夠跟蹤正在折疊的蛋白質(zhì)中微小的原子運(yùn)動(dòng),所跟蹤時(shí)間比過去任何方法都延長了 100倍。這一以BPTI蛋白為模型的研究工作由美國 Shaw D E Research和紐約 Columbia大學(xué)的學(xué)者在本年度完成[7]。

1.7 量子模擬器

通過描述實(shí)驗(yàn)室所見的現(xiàn)象,物理學(xué)家可以根據(jù)方程式作出理論推測,這些方程式可能是非常難解的。然而在今年,德國 Stuttgart大學(xué)的科學(xué)家與奧地利和英國的合作者通過制造量子模擬器發(fā)現(xiàn)了一條捷徑。量子模擬器為人造晶體,激光光點(diǎn)在晶體中充當(dāng)?shù)氖谴骐娮佣唤亓舻碾x子和原子。由激光激發(fā)的里德伯(Rydberg)原子在較大間距的光學(xué)或磁性晶格中能夠作為普適的量子模擬器有效完成對(duì)包括自旋作用在內(nèi)的模型仿真[8]。這些裝置能夠?yàn)槟蹜B(tài)物理學(xué)中的理論問題提供快速的答案,并最終幫助人們解開諸如超導(dǎo)特性等謎團(tuán)。

1.8 下一代基因組學(xué)

更為快速和低成本的測序技術(shù)使人們能夠超大規(guī)模地對(duì)現(xiàn)代與古代的核酸序列進(jìn)行研究。以“千人基因組計(jì)劃”為例,在其第一階段的成果報(bào)告中,已找到了 1 000多萬個(gè)的基因變種,其中約 800萬個(gè)是前所未知的。對(duì)于人群攜帶率在 1%以上的基因變種,覆蓋率達(dá)到了 95%以上,堪稱是迄今最詳盡的基因多態(tài)性圖譜,在醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域有極高的應(yīng)用價(jià)值[9]。“千人基因組”計(jì)劃自 2008年由英國 Sanger研究所,美國國立人類基因組研究所 (National Human Genome Research Institute,NHGR I),中國深圳華大基因研究院等多家機(jī)構(gòu)啟動(dòng)后,這一旨在尋找基因與人類疾病關(guān)系的研究已經(jīng)開始陸續(xù)發(fā)布了龐大的關(guān)于人類基因變異的公開數(shù)據(jù),極大地推動(dòng)了個(gè)體化醫(yī)療的發(fā)展。同時(shí),包括深圳華大基因研究院在內(nèi),多國科研機(jī)構(gòu)的研究人員驗(yàn)證了在大型基因研究中綜合使用多種基因測序手段并大幅降低基因測序研究成本的可行性。

1.9 核糖核酸(RNA)重編程

重新編程細(xì)胞,即將細(xì)胞的發(fā)育時(shí)鐘回?fù)?使其再現(xiàn)胚胎干細(xì)胞的表型,已經(jīng)成為一種研究疾病和發(fā)展的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)。成體細(xì)胞在被重新編程為誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞(iPS)的過程中并不會(huì)放棄其對(duì)原始組織的“記憶”,這會(huì)給直接使用 iPS細(xì)胞分化成移植用人體組織帶來問題。雖然 iPS細(xì)胞對(duì)原初組織的記憶保留會(huì)影響分化為其他細(xì)胞的能力,但通過不斷分裂,這種“記憶”可以逐漸消除[10]。研究人員在今年找到了用合成核糖核酸實(shí)現(xiàn)細(xì)胞重編程的方法。與過去的方法相比,新技術(shù)的速度提高 2倍,效率增加 100倍,并且在治療應(yīng)用上可能更加安全。

1.10 大鼠的回歸

雖然小鼠在生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物模型中占統(tǒng)治地位,然而鑒于大鼠更容易進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作且與人類的解剖學(xué)和生理構(gòu)造更為相似,研究人員在許多的情況下更希望使用大鼠模型。不幸的是,用以制備“基因敲除小鼠”的技術(shù)方法在大鼠中無效,造成了極大的缺憾。美國Wisconsin醫(yī)學(xué)院、Sangamo生物科學(xué)公司、Sigma-Aldrich公司、OpenMonoclonal Technology公司和法國國家衛(wèi)生院的研究人員將鋅指核酸酶導(dǎo)入早期胚胎,快速建立起敲除體內(nèi)變異基因并具有遺傳能力的個(gè)體,成功地創(chuàng)建了首個(gè)基因靶標(biāo)敲除大鼠品系[11]。鋅指核酸酶技術(shù)可繞過當(dāng)前傳統(tǒng)技術(shù)路線中必需的繁瑣實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié),如核轉(zhuǎn)移克隆或胚胎干細(xì)胞等,使一系列的后續(xù)研究承諾將會(huì)給實(shí)驗(yàn)室?guī)泶笈蚯贸笫竽Ｐ汀?/p>

2 本世紀(jì)第一個(gè)十年卓見

《科學(xué)》雜志的新聞?dòng)浾吆途庉媯?在本世紀(jì)第一個(gè)十年即將結(jié)束之際,細(xì)心審視和評(píng)價(jià)了新千年以來改變科學(xué)面貌的重要進(jìn)展,同時(shí)推選出稱為“Insights of the Decade”的十項(xiàng)科學(xué)創(chuàng)見性成就。

2.1 “黑暗”基因組 (the dark genom e)

高級(jí)物種整個(gè)基因組中僅 1.5%的區(qū)域編碼蛋白質(zhì),編碼小分子或非編碼核糖核酸(RNA)的部分曾被當(dāng)作“垃圾”遭到忽視,而現(xiàn)在證明它們與基因的組成序列同等重要。

2.2 精密宇宙學(xué) (p recision cosmology)

研究人員在過去十年已經(jīng)能夠非常精確地推測出宇宙物質(zhì)的成分,包括普通物質(zhì)、暗物質(zhì)和暗能量,而系統(tǒng)分析這些組成成分的方法將宇宙學(xué)轉(zhuǎn)變成為一種具有經(jīng)典理論的精確科學(xué)。

2.3 遠(yuǎn)古DNA分子(ancientDNA)

歷經(jīng)數(shù)萬年而存留下來的遠(yuǎn)古脫氧核糖核酸(DNA)和膠原蛋白等生物大分子,能夠?yàn)槿藗兲峁缃^的動(dòng)、植物或人種的重要信息。通過分析這些微觀的時(shí)光證據(jù),可揭示如骨骼的解剖改變、恐龍羽毛的色澤或猛犸象的寒溫耐受等許多謎題。

2.4 火星之水 (water on m ars)

十年中對(duì)火星的 6次探索顯示,這個(gè)紅色行星上曾經(jīng)改變巖石形成并可能維持生命的水仍存在于星球的表面或內(nèi)部,并且可能來源于地球開始出現(xiàn)生命的時(shí)候。無論如何,火星上現(xiàn)有足夠的濕度正激勵(lì)著科學(xué)家繼續(xù)尋找能呼吸的火星活微生物。

2.5 細(xì)胞重編程 (reprogramm ing cells)

發(fā)育作為一種單向過程的概念被徹底改變。人們已經(jīng)知道如何將成熟發(fā)育的細(xì)胞進(jìn)行“重編程”轉(zhuǎn)化為多能細(xì)胞,使其重新具有分化成個(gè)體中各種其他類型細(xì)胞的能力。該項(xiàng)技術(shù)已被用于制備來自罕見疾病患者的細(xì)胞系,然而科學(xué)家所希望的是能夠培育出基因配型相符的替代細(xì)胞或組織器官。

2.6 微生物組 (the m icrobiom e)

微生物組是宿主以及寄生在宿主身上或內(nèi)部的其他生物的基因組集,這一概念體現(xiàn)了人們認(rèn)識(shí)存活在人體中的微生物及病毒的研究在觀念上的突破與轉(zhuǎn)變。人體中 90%細(xì)胞實(shí)際上是微生物,科學(xué)家開始了解微生物基因如何影響人們從食物中吸收能量,以及免疫系統(tǒng)如何對(duì)其感染做出反應(yīng)。

2.7 系外行星 (exop lanets)

2000～2010年間,人類對(duì)太陽系外行星的認(rèn)識(shí)從26顆躍升至 502顆,已知行星的體貌和軌道對(duì)科學(xué)家了解行星系統(tǒng)的形成和演化產(chǎn)生了革命性影響。隨著新興技術(shù)的出現(xiàn)和應(yīng)用,天文學(xué)家預(yù)計(jì)會(huì)在宇宙中發(fā)現(xiàn)大量類似地球的宜居行星。

2.8 炎性反應(yīng) (inflamm ation)

過去炎性反應(yīng)被認(rèn)為是自愈體系中的簡單從屬過程,其短暫出現(xiàn)在幫助免疫細(xì)胞對(duì)由創(chuàng)傷或感染引發(fā)的組織損傷進(jìn)行修復(fù)的過程。如今炎性反應(yīng)也被相信是一種造成慢性疾病的驅(qū)動(dòng)力,包括癌癥、阿茲海默癥、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病與肥胖在內(nèi)的多種疾病,成為造成多數(shù)人類死亡的因素。

2.9 超級(jí)材料 (m etam aterials)

十年來,物理學(xué)家和工程技術(shù)人員通過合成和調(diào)控具有超常光學(xué)性質(zhì)的材料,開創(chuàng)了引導(dǎo)和操縱光線、制造超越常規(guī)分辨率極限透鏡的新方法,甚至已經(jīng)開始研制使物體不被看到的“隱形披風(fēng)”。

2.10 氣候改變研究 (cl im ate change research)

研究人員確定了圍繞全球氣候改變的一些基本事實(shí)：世界正在因人類活動(dòng)出現(xiàn)暖化,并且地球的自然過程已不太可能減緩變暖的進(jìn)程。這一至關(guān)重要的信息將在未來深刻地影響科學(xué)家和決策者采取行動(dòng)時(shí)的決定。

3 小 結(jié)

活躍在我國科研一線的工作人員,多還清晰地記得吹響“向 21世紀(jì)科技現(xiàn)代化進(jìn)軍”號(hào)角時(shí)的豪邁,也許更加確信 21世紀(jì)是生物醫(yī)學(xué)發(fā)展的大好舞臺(tái)。的確,不論是本年度的 10大突破,還是 10年來的卓越成就,生物醫(yī)學(xué)的科技進(jìn)展都占據(jù)了很大的組成。而今曾經(jīng)令人憧憬的新世紀(jì)已過去了十分之一,不必去比較 10年的成就相當(dāng)于過去的多少世紀(jì),也不用去歷數(shù)今年的突破占據(jù) 10年成就的幾許,我們足以深切地感觸到科技發(fā)展的日新月異和突飛猛進(jìn)。尤其是在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,其高速地發(fā)展并且與其他相關(guān)學(xué)科的交叉互促,可以說幾乎每一天都會(huì)帶來新的對(duì)過去未知世界或成熟理論的認(rèn)識(shí)、完善甚至改寫?！犊茖W(xué)》雜志的編輯在發(fā)出“Is the Frontier Really Endless?(前沿是否真的無限?)”的感慨之時(shí),也啟發(fā)我們“SteppingAway From the Trees For a Look at the Forest(離開樹木去看森林)”?？茖W(xué)發(fā)展是全人類在全球范圍的合作事業(yè),將每一天都視為新起點(diǎn)的態(tài)度和信心也被全世界研究人員所共享共勉。而作為祖國、首都、首都醫(yī)科大學(xué)的科研人員,面對(duì)具體研究工作中的雄關(guān)漫道,我們何時(shí)能夠像華大基因和一些海外華裔學(xué)者那樣,在全球生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的科技進(jìn)展中再添加上足夠濃重的一筆,是我們生命中在本世紀(jì)的每一天都可能需要激勵(lì)自己的問題。至少,當(dāng)每一年或每十年結(jié)束的時(shí)刻,我們都能夠因?yàn)槠綍r(shí)的努力,為自己對(duì)科學(xué)事業(yè)有價(jià)值的奉獻(xiàn)或在自我學(xué)術(shù)水平上的點(diǎn)滴突破而不致失落,而有所自豪。

4 致謝

感謝首都醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)系王曉民教授在第一時(shí)間提供信息和部分原始資料及在文稿修訂過程中的指導(dǎo)意見。感謝《首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)》編輯部對(duì)本文寫作的支持和鼓勵(lì)。感謝首都醫(yī)科大學(xué)生化與分子生物學(xué)系碩士研究生梁麗姬在文獻(xiàn)收集和文字校對(duì)工作中的幫助。

[1] Wolfe-S imon F,Blum J S,Kulp T R,et al.A bacterium that can grow by using arsenic instead of phosphorus[J]. Science,2010,Dec 2.[Epub ahead of print].

[2] O’ConnellA D,HofheinzM,AnsmannM,et al.Quantum ground state and single-phonon control of a mechanical resonator[J].Nature,2010,464：697-703.

[3] Gibson D G,Glass J I,Lartigue C,et al.Creation of a bacterial cell controlled by a chemically synthesized genome [J].Science,2010,329：52-56.

[4] Green R E,Krause J,BriggsA W,et al.A draft sequence of the Neandertal genome[J].Science,2010,328：710-722.

[5] Grant R M,Lama J R,Anderson P L,et al.Preexposure chemoprophylaxis for H IV prevention in men who have sex with men[J].N EnglJ Med,2010,Nov 23[Epub ahead of print].

[6] Kaiser J.Human genetics.Affordable‘exomes’fill gaps in a catalog of rare diseases[J].Science,2010,330：903.

[7] Shaw D E,Maragakis P,Lindorff-Larsen K,et al.Atomiclevel characterization of the structural dynamics of proteins [J].Science,2010,330：341-346.

[8] We imer H,Müller M,Lesanovsky I,et al.A Rydberg quantum simulator[J].Nature Physics,2010,6：382-388.

[9] Durbin R M,Abecasis G R,Altshuler D L,et al.A map of human genome variation from population-scale sequencing [J].Nature,2010,467：1061-1073.

[10]Warren L,Manos P D,Ahfeldt T,et al.Highly efficient reprogramming to pluripotency and directed differentiation of human cells with synthetic modified mRNA[J].Cell Stem Cell,2010,7：618-630.

[11]GeurtsA M,Cost G J,Freyvert Y,et al.Knockout rats via embryo microinjection of zinc-finger nucleases[J]. Science,2009,325：433.