張駿飛 劉紅娟 劉 波 宋海燕 陳從新

肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration，HLD）又稱為Wilson?。╓D），為一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病，是由ATP7B基因突變導(dǎo)致機(jī)體銅代謝異常,過量的銅沉積在肝臟和腦等組織中所引起的一系列臨床表現(xiàn)的綜合征[1]。在世界范圍內(nèi)，HLD發(fā)病率為l/30000～1/100000[2]。致病基因攜帶者約為1/90[3]。我國該病較多見。由于HLD臨床表現(xiàn)多種多樣，發(fā)病隱匿，尤其是以單個臟器損害癥狀首發(fā)時極易延誤診治，而早期診斷和治療對其預(yù)后非常重要?，F(xiàn)將我們診治的12例HLD進(jìn)行回顧性分析，以提高臨床醫(yī)師對本病的認(rèn)識。

資料與方法

一、臨床資料 2000年1月1日～2010年8月31日入住我院的HLD患者12例，男8例，女4例，年齡11～46歲，平均年齡 32.6歲。病程 5d～6年，平均2.6年。診斷時間為5天～29個月，平均為5.7個月。有陽性家族史者3例，其中同胞患病者2例，家族中因不明原因肝病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病死亡者3例。全部病例診斷符合2008年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運(yùn)動障礙學(xué)組和神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)遺傳病學(xué)組聯(lián)合修訂的《肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷與治療指南》[4]。排除其它原因引起的肝硬化。

二、檢測 采用彩管比試法檢測銅蘭蛋白（CER），試劑為美國QM300公司產(chǎn)品；采用火焰原子吸收光譜法和北京普析通用儀器責(zé)任有限公司生產(chǎn)的TAS-986（G）原子吸收分光光度儀檢測尿銅；采用ELISA法檢測血清抗HAV-lgM、HBV標(biāo)志物、抗HCV和抗HEV（北京生物制品研究所）；采用全自動生化分析儀檢測肝功能。

結(jié)果

一、臨床表現(xiàn) 有肝區(qū)不適、乏力、納差者10例，有貧血、腹脹和腹水者9例，閉經(jīng)1例；黃疸6例，肝掌、蜘蛛痣7例，脾腫大11例，角膜K-F環(huán)10例，步態(tài)僵直2例，言語不清3例，流涎、手足徐動1例；出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、肢體震顫5例，上消化道出血2例，關(guān)節(jié)疼痛2例，肝性腦病4例，尿路感染1例。

二、診斷情況 12例患者在我院或外院就診過程中有不同程度的診斷延誤，先后分別被誤診為肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、膽汁淤積性肝硬化和自身免疫性肝炎肝硬化。

三、實(shí)驗(yàn)室和特殊檢查情況 肝功能異常12例，TBIL 為 19.5 ～105.5μmol/L、ALT 24 ～450 U/L、AST 33～298U/L、ALB 19.5～36.7g/L。血常規(guī)：WBC2.1～4.88 ×109/L、RBC2.8 ～3.0 ×1012/L、PLT 43 ～89 ×109/L、Hb56～111g/L；l2例行銅藍(lán)蛋白檢測，11例明顯降低（0.005～0.210g/L），尿銅檢查 5例，24小時尿銅為 74～127μg。K-F環(huán)陽性l0例。B超檢查示肝硬化12例，合并腹水9例，脾腫大11例；2例行MRI檢查：均發(fā)現(xiàn)尾狀核和豆?fàn)詈碎LT1低信號和長T2高信號。

四、治療及轉(zhuǎn)歸 給予所有病例低銅飲食（不用含銅的餐具），給予D-青霉胺驅(qū)銅、保肝藥物和鋅制劑治療。肝硬化伴腹水、上消化道出血者給予利尿、止血、對癥支持治療。7例治療后肝功能基本恢復(fù)正常，癥狀緩解，其中5例隨訪1～5年，病情無變化2例（16.6%），死亡 1例（8.3%），死亡原因?yàn)樯舷莱鲅?/p>

典型病例

病例1，患者女性，18歲。因“乏力、腹脹1年，嘔血1次”于2010年7月29日入院。自2009年7月開始自覺全身輕度乏力，腹脹，曾多次在多家醫(yī)院診斷為肝硬化。2010年6月5日晚無誘因下出現(xiàn)嘔血，量約1000毫升，伴乏力、頭暈。一直無月經(jīng)。查體：T36.2℃，P84 次/分，R18 次/分，Bp110/80mmHg。神清，消瘦，貧血貌，構(gòu)音不清，腹微膨隆，肝未觸及，脾肋下約6厘米，質(zhì)地中等。移動性濁音陽性，雙下肢輕度浮腫。血常規(guī)：WBC 1.8×109/L、RBC 2.7×1012/L、Hb 67g/L、PLT 30×109/L；PT 18.5s。血清肝炎病毒標(biāo)記物均陰性，MRI示肝硬化、巨脾，門靜脈高壓、胃底食管靜脈曲張、腹水。骨穿檢查報告：1.符合脾功能亢進(jìn)，2.缺鐵性貧血骨髓象。抗核抗體陰性、抗線粒體抗體陰性、抗平滑肌抗體陰性。在裂隙燈下檢查見雙眼角膜K-F環(huán)陽性，銅藍(lán)蛋白為 0.037g/L（0.259g/L～0.639g/L），給予驅(qū)銅等治療2月，病情好轉(zhuǎn)。繼續(xù)接受驅(qū)銅治療。

病例2，患者男性，38歲。因“反復(fù)雙下肢浮腫、腹脹2年，加重1月”于2010年9月5日入院。于2008年9月底無誘因下出現(xiàn)雙下肢輕度浮腫，逐漸出現(xiàn)腹脹，就診于多家醫(yī)院，診斷為肝硬化。查體：神清，慢性肝病面容，皮膚輕度黃染，鞏膜中度黃染，可見肝掌，無蜘蛛痣，腹平軟，肝未及，脾肋下約5厘米，移動性濁音陽性，雙下肢無浮腫。入院后查B超提示肝硬化、脾腫大、腹水。肝功能指標(biāo)輕度異常，HBV、HCV標(biāo)記物及自身免疫性疾病指標(biāo)均陰性。給予保肝、降酶治療等無效，后追問患者有長期食用動物內(nèi)臟史。在裂隙燈下見有兩側(cè)角膜KF環(huán)。查銅藍(lán)蛋白為0.05g/L（0.259g/L～0.639g/L），診斷為肝豆?fàn)詈俗冃裕o予驅(qū)銅治療，好轉(zhuǎn)后出院。

病例3，患者男性，40歲。因“乏力、尿少，尿黃伴尿頻、尿痛5天，發(fā)熱1天”于2010年3月12日入院。于2010年3月7日無誘因下出現(xiàn)全身乏力，有厭油感，出現(xiàn)尿頻、尿痛、尿量減少，色如淡茶水樣，同時伴有頭痛。查體：T：38.6℃，P：70 次/分，R：18 次/分，Bp：110/70mmHg。神清，消瘦，慢性肝病面容，皮膚輕度黃染，鞏膜中度黃染，角膜檢查未見K-F環(huán)，無肝掌及蜘蛛痣。腹平軟，肝未觸及，脾肋下約10cm，移動性濁音陰性，雙下肢無浮腫。入院查WBC 2.2×109/L、RBC 3.2×1012/L、Hb 100g/L、PLT 43×109/L。 肝 功 能 ALT 43U/L、AST 653U/L、TBIL 75μmol/L、DBIL 38.0μmol/L、GGT 325U/L。尿常規(guī)：WBC137個/HP。B超提示肝硬化、脾腫大、門靜脈高壓、膽囊結(jié)石、膽囊炎。食道鋇餐提示食管下段靜脈曲張。自身免疫性疾病指標(biāo)全部陰性。銅藍(lán)蛋白正常。給予保肝、退黃等處理，效差。查24小時尿銅為127μg/24小時（正常值上限為60μg/24小時）。給予青霉胺激發(fā)試驗(yàn)后，24小時尿銅定量為1678μg。肝穿組織Copper染色示肝細(xì)胞內(nèi)銅沉著，慢性肝炎G2～3S4，符合早期活動性肝硬化，可能與Wilson病有關(guān)。給予青霉胺和抗感染等治療，癥狀明顯好轉(zhuǎn)出院。

討論

HLD是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙所引起的全身性疾病，其基因定位在染色體13q14.21，編碼一種銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶(HLD蛋白)。HLD基因突變致銅與前銅藍(lán)蛋白結(jié)合，使轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白銅藍(lán)蛋白減少，大量未經(jīng)結(jié)合的銅進(jìn)入血循環(huán)，在腦、肝、腎、角膜沉積，引起相應(yīng)器官組織受損[4]。在肝豆?fàn)詈俗冃曰颊?，肝臟是銅代謝最先和最主要的器官，約有80%HLD患者發(fā)生肝臟癥狀，稱為肝型。正常人每天的食物中含銅量約為2～5mg，一部分被吸收進(jìn)入肝臟，與球蛋白結(jié)合成銅藍(lán)蛋白，大部分經(jīng)膽管排泄，極少數(shù)由尿中排出。本病致殘性及致死性均較高。因此，避免誤診尤為重要。

銅代謝缺陷的根本原因是基因病變。已有學(xué)者分別用不同的方法證明ATP7B基因表達(dá)在肝、腎、腦等組織均有分布，這也為本病臨床癥狀的多樣性提供了分子生物學(xué)的依據(jù)[5]。故目前最準(zhǔn)確、最直接的診斷方法是基因診斷，但因受到各種技術(shù)原因的限制而未能在臨床普及。所以，該病的診斷仍需靠各種臨床癥狀和檢查的綜合判斷。HLD病程緩慢，在較長一段時間內(nèi)表現(xiàn)為非特異性的多種多樣的臨床癥狀，如果患者僅出現(xiàn)單器官損害癥狀時，易被長期誤診。因而，對不明原因的肝硬化，特別是有多個系統(tǒng)損害的癥狀同時或先后出現(xiàn)時應(yīng)高度警惕HLD，而需行進(jìn)一檢查以明確診斷。

由于HLD診斷的遲早及準(zhǔn)確程度與其預(yù)后密切相關(guān)，故對有下列表現(xiàn)之一者應(yīng)考慮到本病的可能：1.不明原因的肝炎、肝硬化、HBsAg陽性的肝硬化合并神經(jīng)精神癥狀不能以肝性腦病等解釋者，或有肝豆?fàn)詈俗冃约易迨氛撸?.對懷疑本病者，可先行裂隙燈檢查；3.確診需做銅代謝檢查，如血清銅藍(lán)蛋白、血總銅量及血清銅氧化酶均明顯降低，尿銅明顯增高；4.在無條件行銅代謝檢查的醫(yī)院，對懷疑本病者可行B超和顱腦MRI或CT檢查，顱腦MRI檢查比顱腦CT更有價值；5.必要時可行肝活檢并行肝銅含量測定；6.若仍不能確診，可行基因檢測，基因診斷對出現(xiàn)癥狀前診斷及雜合子檢出有明顯的優(yōu)越性，有利于患者的早期診斷及預(yù)防性治療[6]。另外，在我國應(yīng)警惕乙型肝炎與肝豆?fàn)詈俗冃院喜⒋嬖诘目赡苄浴?/p>

HLD是目前少數(shù)幾種可以用藥物治療的遺傳性疾病之一，治療以低銅飲食和驅(qū)銅劑為主。隨著基因診斷和分子生物學(xué)的進(jìn)展，基因治療有可能成為首選，其預(yù)后將大為改觀。

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