伍善根 黃文杰

（上海天祥·健臺制藥機(jī)械有限公司，上海 200040）

1 前言

密摳爾?塞勒是杜勒達(dá)國際制藥裝備技術(shù)培訓(xùn)公司的博士，也是一位對壓片工藝和制粒技術(shù)頗有研究的專家。本文是根據(jù)塞勒博士發(fā)表于英國制藥技術(shù)雜志上《壓片技術(shù)制粒工序》一文編譯的。

造粒是一個(gè)創(chuàng)造粉料相互結(jié)合的過程。結(jié)合產(chǎn)生于受擠壓或使用粘結(jié)劑。假設(shè)我們用造過粒的糖顆粒和未經(jīng)處理的糖粉末壓片，那么我們便會發(fā)現(xiàn)造過粒的將更好壓，反之未經(jīng)制粒的糖粉流動性差，可壓性差。如果想把糖粉壓成形則或需要很長的受壓時(shí)間。于是我們知道，粉末未經(jīng)制粒，則很難將其壓成含藥量均勻和有一定硬度的好藥片。組合進(jìn)多種粉料形成顆粒的造粒工藝能使片劑生產(chǎn)變得可以預(yù)測，并在一定壓片速度內(nèi)生產(chǎn)出合格的片劑。

藥片的配方包含幾種或多種成份，主料是其中最重要的，輔料也是必需的，因?yàn)槠淠軒椭锪咸岣吡鲃有?、可壓性，改善口味、崩解度和美觀。如果主料在整個(gè)藥片中的量很小，那么如何確保每粒藥片中含有相同量的主料就是一個(gè)較大的挑戰(zhàn)。有時(shí)總混是一個(gè)很重要的工序，因?yàn)椋ㄟ^總混能使主料與其他輔料均勻地混在一起。物料成份間可能因尺寸形態(tài)、密度高低、流動性好壞、可壓性強(qiáng)弱、含水量高低存在互不相容的狀況，造成總混后物料轉(zhuǎn)移壓片時(shí)的分層問題。

解決分層的辦法之一，先對主料造粒后與其他輔料總混。辦法之二，將主料與一些或絕大部分其他成份進(jìn)行充分的混合（尤其對主藥占比較低的情況下的辦法），然后對混合物進(jìn)行造粒。每個(gè)顆粒將會均勻地含有一些主料，主料通過總混也將被均勻地分配，顆粒中各種粉末的聯(lián)系能使其在受壓前就緊密地結(jié)合在一起。

如果主料占比較大，那么它必須有流動性、可壓性，頂片時(shí)不碎裂。即使在這樣的情況下大部分的主料并不具備這樣的性質(zhì)。解決這一問題最好的辦法是：對主料先造粒，然后與配方中的其他成份總混再壓片。對物料特性的了解有助于造粒工藝。有些主料很細(xì)，粉塵較多，顯得比其它成份要輕，即使大小形狀合適，但流動性差（壓片時(shí)流動性非常主要）。有時(shí)主料形狀和大小合適，又有較好的流動性，但其與其他成份沒總混好，也有可能是物料太濕也會阻礙壓片。一旦主料良好的性能被確定，那么就可以開始造粒了。

下面簡單論述壓片前道工序三種常用的技術(shù)：直接壓片、濕法制粒、干法制粒。通過對三種常用技術(shù)的討論、研究對于一個(gè)配方哪種技術(shù)為最優(yōu)。

2 直接壓片

直接壓片法用于一些物料在總混后直接放在壓片機(jī)能夠正常進(jìn)行壓片的工藝。經(jīng)總混后直接進(jìn)行壓片是一種最直接的生產(chǎn)片劑的方法。當(dāng)然有時(shí)會產(chǎn)生碎片、有時(shí)主藥不能均勻地分布在所有藥片中。簡單的總混無法形成顆粒，當(dāng)粉料無法被直接壓片時(shí)就一定要制粒。

2.1 賦形劑

賦形劑系除主藥以外的一切附加材料的總稱，亦稱輔料。要壓制出優(yōu)質(zhì)的片劑，所用的藥物必須：①能順利流動；②有一定的粘著性；③不粘沖；④遇液體迅速崩解。實(shí)際上很少有藥物完全具備這些性能，因此，必須另加輔料或適當(dāng)處理使之達(dá)到要求。

賦形劑包括稀釋劑與吸收劑（充填劑）、潤濕劑與粘合劑、崩解劑、潤滑劑等，要求具有較高的化學(xué)穩(wěn)定性，不與主藥起反應(yīng)，對人體無害，不影響主藥的含量測定。

（1）稀釋劑與吸收劑亦稱充填劑或填料，凡主藥如激素，劇毒藥等劑量小于0.1克的藥物制成片劑時(shí)必須加進(jìn)充填劑，以增加其體積，促進(jìn)處方成份的粘合和流動性。

（2）粘合劑：藥物本身有粘性時(shí)只要加入適當(dāng)?shù)囊后w即顯粘性，這種液體可稱為潤濕劑，對沒有粘性的或粘性不足的藥物必須另加粘合劑。粘合劑使用得當(dāng)形成的顆粒均勻，易壓片、片劑硬度好，若使用的粘合劑作用不足或用量太少，則易松片，粘性過強(qiáng)或用量太多則片子過硬不易崩解。

（3）潤滑劑：其目的在于使顆粒潤滑，出片時(shí)使片劑易從模中頂出，減少與沖模的摩擦和粘連，以及使片劑的計(jì)量準(zhǔn)確、光亮美觀。潤滑劑應(yīng)具備三種特性：增流性、控粘性和潤滑性。

（4）崩解劑：是指片劑在體液環(huán)境中的分散劑，理想的崩解劑不僅使片劑崩解為顆粒，還能使顆粒崩裂為粉粒。崩解劑的作用是克服粘合劑和壓片時(shí)的壓緊力。崩解劑的作用機(jī)理為：膨脹和潤濕毛細(xì)管作用。

2.2 流動性

其他輔料，如：助流劑也稱滑料，目的是促進(jìn)壓片物料的流動性。

流動性是指物料均勻的流動程度，供壓片混合物的流動性不僅直接影響中模的充填和片劑重量的均勻性，而且對物料混合均勻度起著重要作用。物料流動性在高速壓片機(jī)中的意義更為突出。

2.3 可壓性

在處方中增強(qiáng)粉末受壓的能力，稱為可壓性。由于粉末間的性質(zhì)互不相同，故必須注意在不施加過大壓力下具有最佳硬度，同時(shí)，確保片劑迅速崩解和藥物溶解為原則。當(dāng)片劑中主藥含量較少時(shí)注意力應(yīng)放在藥物的分布和含量的均勻性上；當(dāng)片劑中主藥含量較大時(shí)，注意力就應(yīng)集中在賦形劑的選擇和用量上?？梢栽谝韵聨c(diǎn)考慮：

（1）顆粒大小和形態(tài)對可壓性的影響；

（2）較大含水量會高一點(diǎn)，過小的顆粒過于干燥，結(jié)合性就差。制粒的其中一個(gè)目的就是讓其有更好的可壓性。

3 濕法制粒工藝

當(dāng)粉末非常松軟且細(xì)粉較多時(shí)，在進(jìn)行總混壓片前，必須先制粒，松軟是造成壓片時(shí)充填不足的主要原因，濕法制粒是最廣泛使用的一種制粒工藝。

3.1 快速濕法制粒

快速濕法制粒即加進(jìn)液體溶劑到粉末中的混和制粒工藝，在一臺設(shè)備上完成，這種方法是一般制粒工藝中最常用的方法之一。根據(jù)粉末的特性，工藝上可以復(fù)雜亦可以簡單，但最終的目的是能夠壓片。有些粉末只需添加少量的液體就能制成顆粒，水混入粉中能形成足以讓它們相互鎖緊的團(tuán)，但有些主料則不宜碰接觸水份。在這種情況下就需要使用含有粘結(jié)劑的液體溶劑。

聚乙烯吡咯酮（PVP）是一種優(yōu)良的粘合劑，所用濃度大致與淀粉漿相似，PVP和溶解劑與粉末混合后結(jié)成粉團(tuán)，一旦溶解劑蒸發(fā)，粉末便形成了一個(gè)更有密度的團(tuán)，這就是一個(gè)顆粒形成的大致過程。生產(chǎn)實(shí)踐中有許多種不同的粘合劑，比如有的粘合劑只有在被作為溶劑時(shí)添加才起作用，有的粘合劑可以濕用也可以干用。

顆粒的密度可通過增加粘合劑的用量和混合時(shí)的機(jī)械方式來達(dá)到，所以，控制粘合劑的用量，以及使用不同的制粒設(shè)備，最終獲得的顆粒密度和強(qiáng)度有所不同。

3.2 流化床制粒

流化床制粒機(jī)也是最常用的一種制粒設(shè)備（在此納入濕法制粒章節(jié)論述），其工作原理是利用大量的氣流將粉末吹升到其工作室中，在此與加入的粘合劑結(jié)合，從而形成一個(gè)很輕的團(tuán)，即很小的顆粒。流化床幾乎很少用上機(jī)械壓力，主要依靠粉體本身的特性和粘合劑形成顆粒，因此，形成的顆粒密度較低。

一臺Lodige生產(chǎn)的高效制粒機(jī)通過高速攪拌槳和高速制粒刀切割出來的顆粒，密度就比較高。一臺制粒機(jī)無法適用于所有的粉末，充分的制粒和密度較高的粉末容易制造出非常優(yōu)質(zhì)的顆粒。需注意的是例如要生產(chǎn)一種有效治療頭痛的藥物，如果顆粒密度過高，那藥片崩解溶于血管就需要很長的時(shí)間，一粒治療頭痛的藥片要二個(gè)小時(shí)后才起效，那結(jié)果是不理想的。

3.3 搖擺式制粒

這種制粒工藝目前仍經(jīng)常使用，其工藝過程就是將溶劑加入混合過的粉在混和機(jī)中混和，然后由制粒機(jī)的滾筒切割制粒。完成后將濕顆粒放進(jìn)烘盤上送入烘箱內(nèi)進(jìn)行干燥。一般干燥的時(shí)間為8～24 h，時(shí)間太短顆粒中含水量就會過多，時(shí)間過長則會過于干燥易碎，如果顆粒上只是外層干了內(nèi)部并沒有干透，那么，放在壓片機(jī)上壓片時(shí)就會發(fā)現(xiàn)顆粒容易粘在沖模上，這就是所謂的粘沖。

氣流和溫度控制的均一遍布整個(gè)烘箱，如果空氣流動不好則會造成上層的料比下層的干得快，干燥過度的料很容易碎，那就呈細(xì)粉狀態(tài)了，這樣的物料流動性就會很差，片重差異不易控制。細(xì)粉過多壓片效果就不佳，容易形成脫帽和分層（壓片后片劑受到振動或經(jīng)放置后從腰間開裂或頂部脫落一層的現(xiàn)象）。另外，對于烘盤下層的料進(jìn)行壓片，由于料的含水量大很容易粘沖。如果將過濕、過干或好的料混在一起進(jìn)行壓片，就會犯一個(gè)很大的錯(cuò)誤，前面所述的壞片現(xiàn)象均有可能發(fā)生——脫帽、分層、粘沖、片重差異及硬度差異等。

故藥廠人員在選用何種造粒設(shè)備時(shí)，目的須十分明確。

3.4 壓片時(shí)的問題和解決辦法

在壓片之前對物料進(jìn)行檢測和取樣，是暴露潛在問題的一個(gè)好的方法，但有時(shí)料的問題也只有在壓片時(shí)才能看出。一般通常將料集中在模腔的上半部進(jìn)行壓制，降低轉(zhuǎn)臺的轉(zhuǎn)速和延長受壓的時(shí)間，有利于減少脫帽和分層問題的解決。對于粘沖等問題操作人員可以通過增加壓力的方式來緩解。另外，對于那些含水量較高的物料可以采用將片壓得軟一些來緩解粘沖，但有時(shí)這樣壓出的片子太軟，同時(shí)也不能根除解決粘沖的問題，在這種情況下試一試拆下沖頭拋一下光，用提高模具光潔度的方式來解決。

亦有在沖頭或中模壁上涂上一些脫模劑來緩解這一問題，但脫模劑消散之后，問題又會重現(xiàn)。操作人員還可以通過調(diào)整片重片厚度或硬度等方法，來減少粘沖現(xiàn)象。

如果通過上述的這些手段或設(shè)備無法解決這些問題，那只能從制粒上想辦法了。在工藝配方的研發(fā)中，產(chǎn)量是研發(fā)人員必須考慮到的問題，有時(shí)替代物無法完全復(fù)制。研發(fā)后一經(jīng)批量生產(chǎn)，許多在研發(fā)過程沒有被發(fā)現(xiàn)的問題或者沒有重視的問題就會形成重大缺陷，這一現(xiàn)象必須引起研究和生產(chǎn)人員的高度重視。

4 干法制粒

在干法制粒中一般不用溶劑，因?yàn)橛行┪锪蠈λ蜔崦舾?，干法制粒是指粉末的混合物通過加壓后再破碎的一種制粒法。特別是當(dāng)藥物的性質(zhì)和劑量（例如：流動性）不能進(jìn)行直接壓片時(shí)。干法制粒的優(yōu)點(diǎn)是：設(shè)備少、占地面積小、比濕法制粒經(jīng)濟(jì)和節(jié)省時(shí)間。

干法制粒機(jī)通過螺桿加料裝置，將粉料送至二個(gè)碾壓滾輪之間，粉料被碾壓成帶狀小片再經(jīng)過下面的制粒機(jī)構(gòu)，從而獲得一定規(guī)格的顆粒狀物料。

干法制粒機(jī)通過較大范圍的壓力調(diào)節(jié)使物料達(dá)到所需的密度，相比其他制粒工藝設(shè)備，此類設(shè)備容易造成較大的噪聲與粉塵。加料的速率對最終制粒的效果非常關(guān)鍵，有時(shí)為達(dá)到所需要的密度，也需要反復(fù)碾壓。有些物料在碾壓前需要先進(jìn)行分篩，篩除不必要的細(xì)粉，接下來碾壓的成功就取決于被碾壓物料本身的特性了。如果細(xì)粉過多或不被去除，壓片時(shí)就會出現(xiàn)脫帽、分層、片重和硬度差異。干法制粒不一定適應(yīng)每種配方，它只適用于那些一定需要干法制粒的物料。一般經(jīng)干法制粒后的顆粒在壓片時(shí)不大會發(fā)生粘沖現(xiàn)象，因?yàn)榱弦话愣急容^干。

5 小結(jié)

在制藥工業(yè)中，一般產(chǎn)品都采用濕法制粒工藝，有其固有的優(yōu)點(diǎn)，該工藝的適應(yīng)范圍較廣，全球約70%的制粒工藝均采用濕法制粒。

用于直接壓片的物料一般都應(yīng)被預(yù)處理成類似原始的顆粒狀態(tài)，相比較濕法制粒，直接壓片可節(jié)約工序步驟、時(shí)間和設(shè)備。干法制粒一般也可以相對縮短工序時(shí)間和精簡設(shè)備，這樣也就降低了成本，但干法制粒之后的顆粒細(xì)粉較多，可壓性要比較差。

濕法制粒、干法制粒、直接壓片都是被廣泛地用于制藥工業(yè)的幾種方式，最終選用何種方式主要還是取決于原料本身的特性，以及流動性、可壓性、出片力和崩解性。采用何種方法制粒，同時(shí)也必須對配方中的各種元素進(jìn)行分析，分析它們組合后的情況，這樣才能決定最后的制粒方式。

[1] Pharmaceutical Technology 2002.9.

[2] 《TABLETING AND GRANULATION》MichaelD.Tousey.