龔建明，李以宏，雷軍平

雙重抗血小板治療(即阿司匹林加氯吡格雷)主要是為了減少急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者的復(fù)發(fā)性心血管事件［1］，但可導(dǎo)致出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，其中消化道出血被認(rèn)為是增加死亡率和缺血并發(fā)癥的主要原因［2］。因此，服用氯吡格雷的患者大多推薦合用質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)，以減少患者胃腸道出血的發(fā)生率［3］。2008 年1 月最先由法國Gilard 教授結(jié)合他人研究發(fā)表文章，報(bào)道了氯吡格雷與PPIs可能的相互作用［4］，發(fā)現(xiàn)奧美拉唑能夠顯著降低氯吡格雷的抗血小板效力。此后一些研究結(jié)果也促使美國FDA 與歐洲EMEA 兩大機(jī)構(gòu)對于氯吡格雷聯(lián)合使用PPIs 問題發(fā)出安全警報(bào)。近幾年來圍繞PPIs 和氯吡格雷間相互作用問題亦出現(xiàn)了眾多的研究報(bào)告。

1 氯吡格雷與PPIs 代謝的藥理基礎(chǔ)

1.1 兩者的代謝途徑 氯吡格雷是一種新型噻吩吡啶類衍生物，本身不具有抗血小板活性，須經(jīng)由細(xì)胞色素P450 酶(主要是CYP2C19)氧化途徑在肝臟代謝為有活性成分的藥物前體［5］，其中大約15%轉(zhuǎn)換為活性硫醇代謝物成分(R-130964)，通過不可逆地結(jié)合血小板表面的ADPP2Y12 受體，抑制血小板聚集。已知目前所有的PPIs 的主要代謝也經(jīng)由CYP2C19 基因，可能與氯吡格雷形成競爭性抑制，從而導(dǎo)致潛在的氯吡格雷抗血小板活性降低。Blume［6］等研究發(fā)現(xiàn)PPIs 對氯吡格雷的藥動(dòng)學(xué)影響顯示，不同PPIs 對CYP2C19 具有不同的抑制強(qiáng)度:蘭索拉唑＞奧美拉唑＞埃索美拉唑＞泮托拉唑＞雷貝拉唑。

1.2 CYP2C19 基因的多態(tài)性 CYP2C19 基因的活性對氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性代謝物有深遠(yuǎn)的影響。CYP2C19 存在多態(tài)性，有23 個(gè)等位基因編碼蛋白，其中編碼正常酶活性的基因是CYP2C19*1［7］，余為無功能基因型。CYP2C19 基因多態(tài)性在白人大約為3%～30%，黑人為3%～40%，亞洲人口為12%～100%［8］。在CYP2C19 無功能基因型的健康志愿者中，通過血小板聚集和血管擴(kuò)張刺激磷蛋白(VASP)磷酸化法證實(shí)了其可損害氯吡格雷的反應(yīng)性［9］。CYP2C19 無功能基因型的心肌梗死患者服用氯吡格雷后，相比那些CYP2C19 基因編碼功能正常者，有較低的活性代謝物水平和隨后較高的心血管事件發(fā)生［10］。還有研究發(fā)現(xiàn)CYP2C19 基因功能的多態(tài)性與非攜帶者相比，支架內(nèi)血栓形成率增高3 倍［11］。

2 氯吡格雷與PPIs 藥動(dòng)學(xué)相互作用機(jī)制

很多實(shí)驗(yàn)室證實(shí)了奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎囊种菩Ч?。在奧美拉唑氯吡格雷阿司匹林研究組織(OCLA)進(jìn)行的一項(xiàng)研究中［12］，將124 例接受阿司匹林和氯吡格雷治療的冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)患者，分為服用奧美拉唑20 mg 組和安慰劑組，7 d 后測量血小板活性指數(shù)(PRI)，安慰劑組和奧美拉唑組中分別有26.7%和60.9%的患者被列為氯吡格雷反應(yīng)不良，顯示奧美拉唑顯著降低氯吡格雷的使用效果。在1000 例接受氯吡格雷的造影患者中，顯示了各種PPIs 對血小板聚集的影響［13］，服用奧美拉唑組血小板聚集顯著高于無PPIs 治療的患者，但合用泮托拉唑組或埃索美拉唑組的患者血小板聚集程度與無PPIs 者相似。Cuisset 等［14］發(fā)現(xiàn)，泮托拉唑?qū)β冗粮窭椎牟焕绊懶∮趭W美拉唑。將104 例接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)同時(shí)服用阿司匹林和氯吡格雷的患者，隨機(jī)分為奧美拉唑組(52 例)和泮托拉唑組(52 例)，1 個(gè)月后接受VASP 指數(shù)評估，結(jié)果顯示泮托拉唑組比奧美拉唑組有著更好的氯吡格雷抗血小板反應(yīng)。

Angiolillo 等［15］對健康受試者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，研究奧美拉唑和泮托拉唑分別對氯吡格雷藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)的影響，通過血管擴(kuò)張刺激磷蛋白磷酸化及血小板反應(yīng)性指數(shù)(VASP-PRI)分析，結(jié)果顯示奧美拉唑組存在藥物相互作用，而泮托拉唑組沒有。在一項(xiàng)評價(jià)急性心?；颊叻寐冗粮窭着cPPIs 相互作用的實(shí)驗(yàn)中［16］，以血小板功能為檢測指標(biāo)得出結(jié)論，兩者的藥效學(xué)相互作用只存在于奧美拉唑組，并且提示相互作用只是奧美拉唑的單效應(yīng)而不是整個(gè)PPIs 的類效應(yīng)?；诤芏囝愃频难芯拷Y(jié)果，有專家提出，伴隨氯吡格雷的使用，泮托拉唑是首選的PPIs［17］。但最近亦有建議，認(rèn)為沒有哪種PPIs 推薦優(yōu)先使用，這是由于缺乏更多的PPIs 之間詳細(xì)的研究，此類研究應(yīng)在不同種群間采用不同方法顯示不同PPIs 之間的差異，結(jié)果應(yīng)更可信［18］。

3 氯吡格雷與PPIs 相互作用增加臨床心血管風(fēng)險(xiǎn)

Aubert 等［19］研究14 383 例經(jīng)過PCI 的患者，分為氯吡格雷合用PPIs 組與單用者兩組，結(jié)果顯示術(shù)前沒有心血管病史的患者，1 年內(nèi)主要心血管事件發(fā)生率，合用與單用組分別為32.5%和21.2%(調(diào)整優(yōu)勢比OR 1.79，95%CI 為1.62 ～1.97)，而術(shù)前有心血管病史的患者影響更明顯(校正OR 1.86，95%CI 為1.63 ～2.12)。不過，這項(xiàng)研究并沒有提供患者心血管危險(xiǎn)因素的某些信息，如吸煙、血壓和血清膽固醇水平等，這些混雜因素可能會影響到結(jié)果的精確度。有資料［20］回顧性分析4800 名服用氯吡格雷的急性心肌梗死患者，分為無PPIs、低PPIs及高PPIs 三組，1 年后心血管事件發(fā)生率分別為1.38%、3.08%、5.03%。然而，服用PPIs 的患者可能是老年人或存在其他疾病，限制了結(jié)果的合理性，但經(jīng)調(diào)整后，高PPIs 組比無PPIs 組急性心肌梗死的相對危險(xiǎn)仍增加337%。

Ho 等［21］對8205 例ACS 患者進(jìn)行回顧性分析，進(jìn)一步表明PPIs 的使用與死亡率增加或因ACS 再次入院的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(OR 1.25，95%CI 為1.11 ～1.41)，但并沒有發(fā)現(xiàn)調(diào)整后的各種原因的死亡率與未服用PPIs 組間的明顯差異。作者認(rèn)為氯吡格雷合用PPIs 可能降低氯吡格雷的效果，但未能明確它們之間的因果關(guān)系。這些PPIs 的使用者往往年紀(jì)較大，有多種合并癥(如糖尿病、心肌梗死、心臟衰竭、腦卒中、慢性阻塞性肺病、腎臟和肝臟疾病)，因此本身可能就具有不良后果的高風(fēng)險(xiǎn)，而并不全是合用PPIs 的原因。另一項(xiàng)研究報(bào)告顯示［22］，患有急性心肌梗死的患者，31%出院后接受90 d PPIs者，因心肌梗死再次入院和目前使用PPIs 顯著相關(guān)(校正OR 1.27，95%CI 為1.03 ～1.57)，另外，90 d內(nèi)復(fù)發(fā)性心肌梗死發(fā)生率增加40%(OR 1.4，95%CI 為1.10 ～1.77)。正如之前的研究，患者基礎(chǔ)水平差異很大，之前使用PPIs 者有更多的伴隨疾病，由于這些差異，目前還不清楚觀察到的不良后果與PPIs 的使用相關(guān)，還是與混雜因素(如伴隨疾病)有關(guān)［23］。

因?yàn)榇嬖诟鞣N混雜因素，最主要的是服用PPIs患者本身存在更高的心血管事件發(fā)生率，因此這些觀察性研究結(jié)果只能反映一個(gè)大致趨勢:即服用氯吡格雷的患者合用PPIs 可能會面臨較高的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)［24］。

4 氯吡格雷與PPIs 相互作用不增加臨床心血管風(fēng)險(xiǎn)

在2008 年美國心臟協(xié)會專題討論會上，Dunn等［25］發(fā)表了第一篇不支持兩者合用會增加臨床心血管風(fēng)險(xiǎn)的文章:在一組回顧性觀察分析中，1 年時(shí)間里在氯吡格雷-PPI 組沒有發(fā)現(xiàn)心血管或腦血管事件的增加。最權(quán)威的數(shù)據(jù)來自超過13 000 例參與的比較實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)分析認(rèn)為:PPIs 和不良心血管事件無關(guān)聯(lián)，而且沒有發(fā)現(xiàn)任何PPIs 和心肌梗死或心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，PPIs 之間亦沒有任何的差別。與以往研究不同之處是本次實(shí)驗(yàn)服用PPIs 的患者更年輕，更少各種合并疾病。另有實(shí)驗(yàn)證實(shí)［26］，持續(xù)使用PPIs 在氯吡格雷治療的患者中不增加心血管死亡，心肌梗死或腦卒中風(fēng)險(xiǎn)(危險(xiǎn)比HR 1.05，95%CI 為0.85 ～1.30)。Zairis 等［27］也研究發(fā)現(xiàn)，588 例接受PCI 中合用或不合用奧美拉唑，1 年后合用組僅10%發(fā)生了心源性猝死或非致命性心肌梗死，未合用組為9.7%，危險(xiǎn)比1.1(95%CI為0.6 ～1.8)。

一個(gè)包含20 596 例的大型回顧性分析［28］提出，PPIs 的使用與發(fā)生嚴(yán)重心血管疾病(ACS 或血運(yùn)重建)的風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，該研究還提出合用PPIs 的患者比沒有合用PPIs 的患者，因消化道出血而再住院率低50%。最近公布的一個(gè)前瞻性研究中［29］，在完成的3873 例中，共有109 例心血管事件，奧美拉唑和安慰劑組分別為4.9%和5.7%(HR 0.99，95%CI 為0.68 ～1.44)。此外，PPIs 組上消化道出血發(fā)生率也有降低(HR 0.13，95%CI 為0.03 ～0.56)。但由于隨訪中臨床事件出現(xiàn)的數(shù)量過少，故作者認(rèn)為，使用PPIs 在心血管事件的發(fā)生上可能會出現(xiàn)有臨床意義的差異。

Valkhoff 等［30］收集分析23 655 例有明確心肌梗死的患者，其中有1247 例心肌梗死復(fù)發(fā)再次入院者，其中PPIs 的使用以老年人居多，同時(shí)有較多的合并疾病和合并用藥。在合用氯吡格雷患者中，發(fā)現(xiàn)當(dāng)前PPIs 的使用與復(fù)發(fā)的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(HR 1.62，95%CI 為1.15 ～2.27)。然而，當(dāng)把過去使用現(xiàn)在已停用PPIs 患者納入分析后，又發(fā)現(xiàn)PPIs 與復(fù)發(fā)的MI 風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)(HR 0.95，95%CI 為0.38 ～2.41)。故作者認(rèn)為，之前觀察到的正在使用PPIs 者與復(fù)發(fā)的MI 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，可能是混雜因素導(dǎo)致的誤差。

目前已有證據(jù)證明PPIs 對氯吡格雷的藥代動(dòng)力學(xué)影響，但實(shí)驗(yàn)室的證明與臨床驗(yàn)證是否一致依然沒有定論，當(dāng)前的各種研究結(jié)論還存在矛盾，原因可能是:①前瞻性研究太少。②研究中混雜因素造成的影響。③相當(dāng)一部分?jǐn)y帶CYP2C19 無功能基因型可能增強(qiáng)兩者相互作用。④PPIs 是直接還是間接與氯吡格雷相互作用才和心血管風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。目前我們不能急于過早下結(jié)論，但在給正服用氯吡格雷的患者開PPIs 處方之前，強(qiáng)化消化道出血風(fēng)險(xiǎn)及心血管風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體化危險(xiǎn)評估是非常必要的。

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