鄧歡歡,王新惠,余曉東

(1.重慶師范大學生命科學學院,重慶 400047;2.長江師范學院生命科學與技術(shù)學院,重慶 408100)

0 引 言

在神經(jīng)系統(tǒng)中,大量神經(jīng)元通過突觸相互聯(lián)系形成神經(jīng)回路,啟動一系列生化級聯(lián)反應,導致突觸的可塑性變化.根據(jù)突觸功能可塑性變化的性質(zhì)不同,其可分為長時程增強(long term potentiation,LTP)和長時程抑制(long term depression,LTD).它們均能選擇性地修飾行使功能的突觸,使突觸連續(xù)增強或減弱,因而能貯存大量的信息,被認為是學習和記憶的神經(jīng)基礎(chǔ).即刻早期基因(Immediate-early genes, IEGs)是一類可編碼轉(zhuǎn)錄因子的原癌基因[1-3],具有把短時程信號與長時程改變偶聯(lián)起來的效應,主要包括 c-fos、c-jun、c-my、egr家族以及Arc等.目前,在突觸可塑性與學習記憶方面研究較多的是 c-fos基因,Y型迷宮實驗顯示,c-fos的表達是長期記憶痕跡形成的必要條件[4].同時,有研究表明,記憶過程中海馬結(jié)構(gòu)內(nèi)c-fos有不同時間間隔的表達規(guī)律,提示c-fos與獲得后記憶過程(post-acquisition memory)的不同階段有關(guān)[5].麻醉動物的海馬Ca1區(qū),組織損傷時能引起 Egr1(NGFI-A,Krox-24,Zif/268或ZENK)的大量表達,同時可以由單個刺激誘導出LTP.而在敲除 Egr1基因的老鼠實驗中,卻不能誘導出LTP,提示 Egr1在痛覺相關(guān)性突觸可塑性中起重要的調(diào)節(jié)作用[6].

其后,Arc基因在突出可塑性方面起的作用開始引起研究人員的關(guān)注.Arc也稱Arg3.1,通常以Arc/Arg3.1表示,其最早是在動物電刺激后的海馬中被鑒定出來[7-9].后續(xù)實驗表明,即使沒有電刺激,Arc/Arg3.1在LTP誘導后也能大量的表達[8,9]. Arc/Arg3.1基因表達后能夠被迅速運送到活躍的樹突區(qū)域,并被翻譯成對應蛋白,定位在樹突突起的底部.當突觸活動增強時,Arc/Arg3.1 mRNA和表達的蛋白都顯著增加,具有明顯的活性依賴性[8,10,11]. 2000年,Guzowski等[12]用實驗證明 Arc/Arg3.1能調(diào)節(jié)LTP的后期階段,對LTP的維持起著重要的作用.其通過采用Arc/Arg3.1拮抗劑AOD注射到清醒老鼠的海馬中,從而阻斷Arc/Arg3.1 mRNA或蛋白在高頻電刺激后的快速表達,并發(fā)現(xiàn)Arc/Arg3.1蛋白表達受阻會損壞LTP的維持但不影響LTP的誘導,損壞長期記憶的鞏固卻不影響短期記憶的形成和任務的完成.在此基礎(chǔ)上,本文分別就Arc/Arg3.1基因的序列克隆、表達以及如何參與學習記憶過程三方面的相關(guān)研究做一闡述.

1 Arc/Arg3.1的序列克隆

Arc/Arg3.1最早于老鼠的海馬中被克隆出來[6],接下來便不斷有擴增出的Arc/Arg3.1序列被報道,包括其他哺乳動物、鳥類、兩棲動物等.2001年,Waltereit等[13]分析了家鼠(mus musculus)的 Arc/ Arg3.1長為21 kb全序列 ,其結(jié)構(gòu)顯示除了在上游-28和-77的位置存在有TATA盒和CAAT盒外,還分別在-48、-107、-135和-184位置存在有4個SP-1位點,這些元件都與啟動子的活性密切相關(guān).與 c-fos相似[14],序列中檢測到有SRE和AP-1保守序列,但是并沒有檢測到CRE保守序列.Arc/ Arg3.1最長開放閱讀框編碼為396個氨基酸[9],蛋白分子量約為45 K Da,存在有多個磷酸化位點,部分序列與人和雞的血影蛋白相比有20%的相似性. 2005年,Bock等[15]報道了鳥類中新生原雞(Gallus gallus)的Arc/Arg3.1基因編碼區(qū)序列,該序列約長1.2 kb,編碼一個含有404個氨基酸、分子量大小為46 307 Da的疏水多肽,該肽段C端所包含的153個氨基酸同樣與a-血影蛋白氨基酸序列有20%的相似性.相似的結(jié)構(gòu)表明,Arc/Arg3.1也能結(jié)合肌動蛋白.此外,將該肽段氨基酸序列分別與家鼠(mus musculus)、褐鼠(Rattus norvegicus)和人(Homo sapiens)的氨基酸序列進行同源性比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn),其與各物種間分別呈現(xiàn)74%,74%和75%的相似性.在第23～153個氨基酸序列之間以及C端的第207～352之間氨基酸序列呈現(xiàn)強烈的保守性,分別達到84%～85%以及90%～92%的相似度,但是在中間的第154～206氨基酸之間則呈現(xiàn)較弱的相似性,同源性分別為41%,43%和45%.

2 Arc/Arg3.1作為活性神經(jīng)元標記

隨著大量新物種的Arc/Arg3.1基因序列被擴增出來,越來越多的研究開始轉(zhuǎn)向研究將它作為活性神經(jīng)元的標記,探討其參與突觸可塑性的維持過程.1999年,Guzowski等[16]描述了用一種新的方法(catFISH)來研究神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò),即用 Arc/Arg3.1作為標記.該方法的主要核心在于不同時間過程Arc/ Arg3.1 mRNA在細胞核和細胞質(zhì)的不同表達位置.將老鼠連續(xù)暴露在兩個不同的環(huán)境中將導致海馬神經(jīng)元表現(xiàn)出不同的活性.該結(jié)果表明,在神經(jīng)元激活后,Arc/Arg3.1 mRNA出現(xiàn)在細胞核內(nèi),30 min后則慢慢從細胞核內(nèi)消失而轉(zhuǎn)移到細胞質(zhì)中.這個時間過程中,細胞核和細胞質(zhì)中Arc/Arg3.1 mRNA的積累過程是很明顯的,因此可以被用于推斷兩個時期同一神經(jīng)元的活性過程.目前,相關(guān)研究表明,不管是用傳統(tǒng)的原位雜交方法還是catFISH,都可利用Arc/Arg3.1作為活性神經(jīng)元的標記.此外,在給予動物不同的刺激后,通過檢測Arc/Arg3.1的表達還證明了海馬和頂葉與味覺皮層的關(guān)系[17].例如,Z ou等[18]研究了在環(huán)境氣味改變時 Arc/Arg3.1在腦皮層的編碼情況,Temple等[19]用刺激誘導Arc/Arg3.1表達來研究腦損傷后的視覺神經(jīng)通路.

3 Arc/Arg3.1與學習記憶關(guān)系

3.1 Arc/Arg3.1與學習記憶的關(guān)系

研究表明,Arc/Arg3.1作為IEGs中的一員,除了作為活性神經(jīng)元標記,也能調(diào)節(jié)突觸可塑性,從而參與到學習記憶過程[12,20,21].學習和記憶是中樞神經(jīng)系統(tǒng)高級活動的一種方式,是高等動物和人類認知的基礎(chǔ),也是動物賴以生存和進化的關(guān)鍵.1949年,Hebb[22]提出著名的Hebbian突觸假說,即相互連接的兩個神經(jīng)元在經(jīng)歷同步放電活動后,它們之間的突觸連接就會得到增強.這種由神經(jīng)活動引起的神經(jīng)元之間信息傳遞效能增強或減弱的現(xiàn)象被稱為神經(jīng)突觸可塑性.目前,神經(jīng)突觸可塑性被認為是學習與記憶的重要細胞學基礎(chǔ).1973年,Bliss等[23]提出了長時程實觸增強可能是學習記憶的細胞學機制.1993年,Bear等[24]進一步發(fā)現(xiàn)了低頻率刺激(1～3 Hz,約1 000個)可引起突觸功能的LTD.海馬是動物腦內(nèi)與學習記憶有關(guān)的重要結(jié)構(gòu)和關(guān)鍵部位,各種刺激信息進入海馬,可使突觸前膜釋放遞質(zhì)谷氨酸,后者作用于突觸后膜N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDAR),使突觸后神經(jīng)元興奮產(chǎn)生LTP繼而激活即刻早基因.有研究表明,在清醒大鼠海馬齒狀回誘導LTP可導致IEGs表達增高,IEGs再激活靶基因進而合成各種相應的蛋白質(zhì),對各種刺激做出反應.這種合成是突觸可塑性亦即學習記憶的基礎(chǔ),也是長期記憶區(qū)別于短期記憶的關(guān)鍵[25,26].

2000年,Guzowski等[12]證明了 Arc/Arg3.1調(diào)節(jié)LTP的后期階段.其通過采用 Arc/Arg3.1拮抗劑AOD注射到清醒老鼠的海馬中,從而阻斷 Arc/ Arg3.1 mRNA或蛋白在高頻電刺激后的快速表達.這一操作在開始的4 h內(nèi)對LTP沒什么影響,但是隨后LTP消失了,到第5 d的時候已經(jīng)降到基準線了,這與電生理實驗的結(jié)果相一致.相關(guān)研究表明,老鼠在完成了空間水謎宮任務后立即注射 Arc/ Arg3.1拮抗劑AOD,顯示出有記憶的損傷,但是當老鼠在完成學習任務8 h后注射(此時,刺激后的Arc/Arg3.1水平已經(jīng)在下降),則不存在有學習記憶缺陷.McIntyre等[21]報道在海馬背側(cè)注射拮抗劑AOD,同樣也會損傷對記憶的維持.與加入拮抗劑的實驗結(jié)果相一致,Arc/Arg3.1 mRNA敲除的老鼠也呈現(xiàn)出記憶的損傷,它們不能形成長時期的空間、恐懼和味覺記憶.Kelly等[20]的研究表明,不管是給予動物過多的訓練或者是動物本身對行為任務的過慢認識都有著比對照動物更高水平的Arc/Arg3.1 mRNA表達.

3.2 學習記憶與Arc/Arg3.1表達相互影響機制

目前,并沒有明確的機制來闡明學習記憶與Arc/Arg3.1的關(guān)系,但有證據(jù)表明存在一系列的與其緊密相關(guān)的作用分子.

3.2.1 學習記憶對Arc/Arg3.1基因的誘導表達.

學習記憶過程是如何誘導Arc/Arg3.1的表達,這與NMDA受體、鈣離子和cAMP作用的PK A途徑以及PKC途徑密切相關(guān).

(1)與NMDA受體的作用.NMDA受體通道是學習記憶過程中的關(guān)鍵物質(zhì)[28],Arc/Arg3.1蛋白存在突觸后間隙中,與NMDA受體復合物共同起作用[11,29],這使得 Arc/Arg3.1跟許多其他IEGs一樣,它們的誘導表達都需要有NMDA受體的激活[9,11].

(2)與鈣離子的作用.NMDA受體并不是誘導Arc/Arg3.1轉(zhuǎn)錄的中心機制,它僅作為鈣離子的主要通道,鈣離子進入突觸后膜,作為第二信使激活蛋白激酶C(PKC),從而激活MAPK途徑[13],加強即刻早期基因(如 Arc/Arg3.1)的轉(zhuǎn)錄,調(diào)控 Arc/Arg3.1基因的表達.對PC12細胞和相關(guān)的海馬神經(jīng)元研究表明,膜的去極化和通過電壓門鈣離子通道連續(xù)的鈣流入誘導 Arc/Arg3.1 mRNA的合成[30].同時,研究還表明,MAPK的活性對于維持海馬的LTP[31,32]和動物的學習過程起著非常重要的作用[33-35].

(3)cAMP能誘發(fā) Arc/Arg3.1 mRNA的合成.盡管在Arc/Arg3.1的5’調(diào)節(jié)區(qū)并不包含與cAMP結(jié)合的CRE保守區(qū)序列[13],但研究表明,cAMP能誘導LTP的后期階段的發(fā)生,并且這個過程必須依賴基因的轉(zhuǎn)錄[36-38].

(4)cAMP和鈣離子共同通過NMDA受體誘導Arc/Arg3.1的轉(zhuǎn)錄.在海兔中,刺激誘導長時期cAMP表達能夠加強MAPK活性以及細胞核的定位作用[39].同時,對 Arc/Arg3.1基因調(diào)控序列研究也發(fā)現(xiàn),這類啟動子除具有常見的TATA區(qū)之外,還含有血清應答序列(SRE)等許多保守區(qū),其作為反式調(diào)控因子作用于Arc/Arg3.1基因,使它迅速表達.

因此,不管是PK A或者PKC途徑,都能通過促進LTP的形成來誘導Arc/Arg3.1基因的表達[40,41].

3.2.2 Arc/Arg3.1的表達調(diào)節(jié)學習記憶過程.

Arc/Arg3.1的表達對學習記憶的調(diào)節(jié)可以通過調(diào)節(jié)AMPA受體的放電來實現(xiàn).

2006年,Chowdhury等[42]將胞吞作用與 Arc/ Arg3.1基因建立直接的關(guān)系,通過一系列的生物化學方法證明,Arc/Arg3.1能夠直接與內(nèi)吞蛋白(endophilin 3)與發(fā)動蛋白(dynamin 2)相互作用,這兩個蛋白都在膜通道的胞吞過程起作用.有研究發(fā)現(xiàn),在腦區(qū),AMPA受體的胞吞和胞吐作用是構(gòu)成突觸可塑性的基礎(chǔ)[43],研究人員通過離體海馬神經(jīng)元觀察到,增加AMPA受體的胞吐作用,Arc/Arg3.1基因的過表達能夠下調(diào)AMPA受體(～50%)的表面表達量,同樣伴隨有總AMPA受體蛋白的明顯丟失(～30%).在給予敲除 Arc/Arg3.1的老鼠海馬神經(jīng)元mEPSCs刺激,結(jié)果顯示,AMPA受體的表面表達量增加,并伴隨著內(nèi)吞作用的降低[44].然而,有報道顯示,Arc/Arg3.1的過表達能誘導AMPA受體表面表達和其介導的突觸傳遞的降低[45].這表明 Arc/ Arg3.1是選擇性地起作用,這在NMDA受體和G ABA介導的突觸傳遞方面同樣存在.早期的胞體內(nèi)循環(huán)作用于LTP的穩(wěn)定表達[46],同時,LTD要求有網(wǎng)格蛋白介導的胞吐作用[47],表明Arc/Arg3.1可以調(diào)節(jié)AMPA受體的胞吐作用和早期的胞體循環(huán),這樣, Arc/Arg3.1的消失導致后階段的LTP/LTD損傷就不奇怪了[22,45].此外,有研究表明,AMPA受體能夠錨定在突觸是因為有MAG UK分子的存在,如PSD-95[48,49],如果是這種情況,那么Arc/Arg3.1的過表達還有可能是通過結(jié)合并消耗突觸中的PSD-95分子,從而引起突觸中AMPA受體水平的降低.這與前述的通過胞吐作用的方法是不一樣的,這些不同的可能性需要更多的研究來區(qū)別.

4 展 望

學習和記憶是中樞神經(jīng)系統(tǒng)高級活動的一種方式,是高等動物和人類認知的基礎(chǔ),也是動物賴以生存和進化發(fā)展的關(guān)鍵.目前,對學習記憶認知神經(jīng)科學的研究已成為腦科學、心理學和精神病學研究的熱點[50].通過原位雜交技術(shù)、Western blotting技術(shù)等研究學習記憶過程中的Arc/Arg3.1基因表達情況,可以確定不同學習記憶模型其行為最初啟動的腦區(qū)以及擴散范圍,促進研究方向從早期單純研究其作為神經(jīng)元活性的標記轉(zhuǎn)到研究其與學習記憶的關(guān)系,這是一個很大的突破,有助于發(fā)現(xiàn)學習記憶過程在腦內(nèi)所涉及的解剖結(jié)構(gòu),進而加強對學習記憶機理的認識.

盡管學習記憶與Arc/Arg3.1關(guān)系的研究已取得了較大的進展,但還有許多問題有待進一步闡明,最主要的是目前還不能確定一個具體的誘導途徑.而從cAMP誘導Arc/Arg3.1轉(zhuǎn)錄機制來看,雖然確有研究表明這種誘導機制的存在,但事實是Arc/ Arg3.1的5’調(diào)節(jié)區(qū)并不包含與cAMP結(jié)合的CRE保守區(qū)序列,那么cAMP是如何與Arc/Arg3.1結(jié)合并誘導表達的仍有待進一步研究.此外,為何 Arc/ Arg3.1能選擇性地控制AMPA受體的胞吐作用,而對NMDA受體卻不行?如果它不是直接作用于受體,那中間都有哪些蛋白的參與呢?Arc/Arg3.1基因在LTD/LTP和突觸穩(wěn)態(tài)過程中起著關(guān)鍵的作用,這兩個過程看似有著不同的機制,那么到底各自的機制是什么呢?這些都需要更多的研究來證明.當然,毋庸置疑,隨著技術(shù)的不斷更新和研究的不斷深入,人們對學習記憶關(guān)系的認識也會愈來愈清楚和明晰.

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