亞歷山大

簡介

痛性神經(jīng)病變很常見。4個糖尿病患者中大約有1人可能正在遭受慢性痛性神經(jīng)病變?；颊叱３械讲贿m，通常以遠(yuǎn)端足部開始，隨著時間的推移向近端進(jìn)展。患者可能把癥狀描述為麻木、刺痛、灼熱、疼痛或抽搐樣痛。其他部位往往也會受到影響，包括下肢、上肢、手部和手指。疼痛可能是持續(xù)性或間歇性的，也可能在夜間加重?；颊咭部赡軙馐墚惓Ｌ弁矗词艿教囟ù碳r感到疼痛（通常由患者自我報告，如，受不了床單刺激），或感覺異常（一般疼痛受到刺激時變得疼痛難當(dāng)）。

糖尿病神經(jīng)病變有多種類型。感覺性神經(jīng)病變最常見；另外，感覺運(yùn)動神經(jīng)病變、小纖維神經(jīng)病變、局部神經(jīng)病變和血管炎性（肌萎縮性）神經(jīng)病變也可能會發(fā)生。高血糖對神經(jīng)纖維的影響（包括代謝紊亂、氧化應(yīng)激和缺血），現(xiàn)已存在幾種機(jī)制。

無論類型，糖尿病神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度和臨床進(jìn)展過程都可能出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。對于許多患者來說，疾病的癥狀可能會變成慢性，并隨時間惡化；對于另外一些患者來說，癥狀會逐步改善甚至消失。疼痛降低可能預(yù)示著神經(jīng)的恢復(fù)，但也可能神經(jīng)病變逐漸失去知覺的結(jié)果。眾所周知，慢性痛性糖尿病神經(jīng)病變，影響患者的生活質(zhì)量，包括情緒、睡眠、工作、自我價值以及人際關(guān)系。

雖然，疼痛治療對于患者的生活質(zhì)量至關(guān)重要，但是，它僅僅是整個疾病護(hù)理的組成部分。神經(jīng)病變癥狀和整個疾病的進(jìn)展可能沒有相關(guān)性，因此，積極治療原發(fā)的糖尿病仍然是最重要的。血糖、血壓、血脂和其他微血管危險因素的控制，對于長期管理疾病是有效的而且是有必要的。本文的重點(diǎn)是痛性糖尿病神經(jīng)病變的藥物管理。

治療糖尿病神經(jīng)病變疼痛的藥物很多，但是，這些藥物相關(guān)的大型隨機(jī)安慰劑組對照試驗(yàn)或頭對頭試驗(yàn)數(shù)據(jù)證據(jù)缺失。對現(xiàn)有數(shù)據(jù)的分析，可以具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)樽兞浚ㄈ纾瑒┝?、治療的持續(xù)時間、治療成功的標(biāo)準(zhǔn)）可能在不同的研究中有所不同。即使是可用的指南和共識聲明所涉及的建議往往也不盡相同，而且，許多藥物有副作用，或和降糖藥物產(chǎn)生相互作用。此外，常被用于治療糖尿病神經(jīng)病變疼痛的一些經(jīng)典藥物（如，三環(huán)類抗抑郁藥），隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證據(jù)缺失。因此，這些經(jīng)典藥物盡管有潛在的療效和便利性，可能還是會被“入選嚴(yán)格”的指南所排除。鑒于這些因素，對糖尿病神經(jīng)病變疼痛治療的實(shí)際實(shí)施，對臨床醫(yī)生而言可能是艱巨的，進(jìn)而患者可能仍未獲得治療或治療不理想。

應(yīng)何時開始治療痛性糖尿病神經(jīng)病變？

應(yīng)何時開始治療痛性糖尿病神經(jīng)病變的問題，目前還沒有明確的指南，部分原因是因?yàn)椋委煵⒉荒芨淖冋麄€疾病的進(jìn)程。糖尿病神經(jīng)病變的疼痛可以降低患者的生活質(zhì)量（涉及面廣，如，工作，家庭，情緒，人際關(guān)系）。糖尿病神經(jīng)病變疼痛治療相關(guān)的試驗(yàn)評估了這些生活質(zhì)量的變量，結(jié)果顯示這些變量的改善和疼痛的降低平行。理想情況下，治療開始的時間選擇在患者明確感到疼痛正在使自己的生活質(zhì)量下降。成功的疼痛管理是，減輕的疼痛提高了生活質(zhì)量。

下面有一些針對神經(jīng)性疼痛起始治療的原則，對于患者和臨床醫(yī)生都有所幫助。首先，制定切實(shí)可行的治療目標(biāo)和期望，這很重要，因?yàn)橹委熗ǔ２粫拱Y狀完全緩解。其次，用藥劑量必須個體化；治療的目標(biāo)是解決癥狀，而不是具體的用藥劑量；因此，為患者制定個體化的有效最低劑量是重要的?？梢钥紤]進(jìn)行進(jìn)一步滴定，但必須權(quán)衡隨之而來的加大的副作用風(fēng)險。最后，雖然有一些數(shù)據(jù)支持糖尿病神經(jīng)病變疼痛藥物的聯(lián)合治療，但建議最好盡可能避免這種治療策略。

治療療程

治療所需的持續(xù)時間很難確定，因?yàn)椋葱蕴悄虿∩窠?jīng)病變的進(jìn)程具有多變性，疼痛的復(fù)發(fā)率也不能明確。在許多情況下，疾病表現(xiàn)為慢性和進(jìn)展性。然而，有些患者的疼痛經(jīng)過一定時間的治療后會有所改善或完全消失。當(dāng)同時還存在其他的醫(yī)療問題時，停止疼痛治療決定的重要性可能被忽略，并可能因此導(dǎo)致不必要的用藥時間延長。如果患者6個月都沒有疼痛，降低劑量或停藥是合適的選擇。如果患者在治療即將結(jié)束時癥狀復(fù)發(fā)或漏服1次藥物時癥狀復(fù)發(fā)，那么治療應(yīng)繼續(xù)（除非有其他禁忌癥）。值得注意的是，如果患者是持續(xù)性疼痛（盡管已經(jīng)有幾次足夠的治療），應(yīng)首選考慮對因治療。

選擇的治療

我們建議了一組用于糖尿病神經(jīng)病變疼痛的一線、二線和三線治療藥物。這些建議是基于有效性、安全性、耐受性、藥物的相互作用和成本的資料證據(jù)給出的。選擇藥物的次序是根據(jù)可用的文獻(xiàn)資料和有質(zhì)量保證的方法論給出的。這里所列出的藥物，并不是糖尿病神經(jīng)病變疼痛治療藥物的匯編大全，而是由大量證據(jù)支持的可用于臨床的治療方法。

一線藥物由來自至少3項(xiàng)糖尿病神經(jīng)病變相關(guān)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持；二線藥物由來自2項(xiàng)糖尿病神經(jīng)病變相關(guān)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持；三線藥物是糖尿病神經(jīng)病變疼痛治療的常用藥，并由來自至少2項(xiàng)糖尿病神經(jīng)病變相關(guān)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但這些數(shù)據(jù)有矛盾之處。對于一線和二線藥物不能耐受或有禁忌癥的患者可以選擇三線藥物。我們還把治療爆發(fā)性疼痛(或爆發(fā)痛)的藥物以單獨(dú)的類別加以描述。

每個具體藥物的細(xì)節(jié)，包括作用機(jī)制、副作用、禁忌癥、妊娠時的注意事項(xiàng)、和常見降糖物的相互作用、劑量、平均每月的費(fèi)用、常見制劑和用于特殊人群（肝病患者，腎病患者，老年人）的管理，可在http://tae.sagepub.com獲得。

雖然具有非常相似作用機(jī)制的三環(huán)類抗抑郁藥有很多可用，但是一線藥物只納入了三個：阿米替林（amitriptyline），丙咪嗪（imipramine）和地昔帕明（desipramine）。有一些研究結(jié)果顯示，其他三環(huán)類抗抑郁藥，如氯米帕明（clomipramine），用于糖尿病神經(jīng)病變疼痛的治療可能也有效，但是根據(jù)上面所描述的原則，這些藥物被排除。許多專家認(rèn)為，幾個三環(huán)類抗抑郁藥可以互相替代，因此，如果患者無法使用我們所列出的藥物，可以考慮使用其他的三環(huán)類抗抑郁藥。

抑郁癥問題

很多藥物都可能引發(fā)情緒障礙，包括嚴(yán)重的抑郁癥，并在極少數(shù)情況下增加自殺風(fēng)險。因此，篩查抑郁癥并進(jìn)行積極治療很重要。

對于伴有潛在抑郁癥的患者，抗抑郁藥治療有可能帶來額外的益處。但是，在大多數(shù)回顧性研究中，疼痛改善的指定終點(diǎn)并沒有涉及到抑郁癥，這表明，抑郁癥改善后并不能降低疼痛。此外，用于抑郁癥的劑量和用于疼痛的劑量可能并不相同。因此，如果患者需要使用單藥治療抑郁癥和疼痛，臨床醫(yī)生應(yīng)參考指南建議的抑郁癥治療藥物劑量。

阿片類藥物

對非癌性慢性疼痛使用阿片類藥物，一直存在爭議。許多糖尿病神經(jīng)病變疼痛治療指南，都包括阿片類藥物。針對糖尿病神經(jīng)病變?nèi)巳旱膸醉?xiàng)研究結(jié)果顯示，羥考酮（oxycodone）有短期的治療療效，然而，oxycodone的長期療效、劑量、治療反應(yīng)或患者生活質(zhì)量的研究資料缺失。

不像其他疾?。ㄈ?，癌癥）的慢性疼痛，糖尿病神經(jīng)病變的疼痛進(jìn)程具有多樣性。對此類患者起始阿片類藥物治療慢性疼痛，隨著時間的推移可能使劑量逐步增加，進(jìn)而增加醫(yī)源性成癮風(fēng)險。雖然非癌痛患者使用阿片類藥物治療慢性疼痛的成癮事件的實(shí)際發(fā)生率難以評估，無論如何，患者都不應(yīng)該暴露于這種風(fēng)險，因?yàn)檫€有許多其他的治療方案可選擇。此外，阿片類藥物可能會引起多種副作用，包括便秘、出汗異常、性功能減退，還可能降低免疫力。這些副作用會使某些特殊癥狀（如，胃輕癱、多汗、少汗、勃起功能障礙、傷口愈合困難）更加嚴(yán)重。我們認(rèn)為，阿片類藥物不應(yīng)用于糖尿病神經(jīng)病變患者日常的疼痛管理，除非其他所有的治療方法都考慮過。

爆發(fā)痛

爆發(fā)痛是糖尿病神經(jīng)病變疼痛管理的常見問題。雖然非處方止痛藥，包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）和對乙酰 氨基酚（acetaminophen），可能會有用，但是，它們控制疼痛的效力可能不夠，并且長期使用可能會帶來不利風(fēng)險。局部疼痛的患者可采取局部用藥。利多卡因和辣椒素（capsaicin）用于治療糖尿病神經(jīng)病變疼痛有效。這些外用藥物具有較少的全身副作用，和其他藥物的相互作用也較少。

利多卡因透皮貼片用于局部疼痛可能特別有幫助，5%利多卡因透皮貼片（4層）的作用時間可能會持續(xù)12個小時。此外，對于使用單藥不能有效控制疼痛的患者，利多卡因可作為輔助治療，減緩疼痛。對于無法通過增加口服藥劑量來維持治療的患者，利多卡因透皮貼片可能有利于口服藥物每日總劑量的降低。另外不得不需要考慮的是patches昂貴的價格。

0.075 %辣椒素軟膏（最近批準(zhǔn)了8%辣椒素的透皮貼片）是另一種用于糖尿病神經(jīng)病變局部疼痛的外用藥物。對于此類人群而言，每天使用0.075%辣椒素霜可以使疼痛得到緩解，但是它會導(dǎo)致表皮和真皮層的自主神經(jīng)纖維變性。停止辣椒素用藥后皮膚神經(jīng)纖維再生通常會終止，但是對于目前存在神經(jīng)病變患者的影響較明顯，因此要謹(jǐn)慎使用。

對于爆發(fā)痛范圍更大或強(qiáng)度更大的患者，局部治療可能不夠。對于此類人群，可考慮反胺苯環(huán)醇（tramadol）。這種藥物在自己的適應(yīng)癥范圍內(nèi)止痛效果溫和。對于使用NSAIDs或acetaminophen無法有效控制疼痛的患者，可以考慮使用tramadol。如果患者正每天或幾乎每天使用tramadol但仍不能有效控制疼痛，那么就可能需要考慮其他藥物。還需要注意的是，Tramadol能與大多數(shù)抗抑郁藥物相互作用。

α硫辛酸

糖尿病神經(jīng)病變疼痛治療的三線藥物還包括α硫辛酸。一般認(rèn)為它具有抗氧化機(jī)制，幾項(xiàng)前瞻性安慰劑對照試驗(yàn)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，α硫辛酸（口服或靜脈注射劑型）可以降低糖尿病神經(jīng)病變患者的疼痛。但是，一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)（ALADIN III study）發(fā)現(xiàn)，口服制劑后改為靜脈注射，7個月后，α硫辛酸和安慰劑并沒有顯著差異性。目前α硫辛酸長期影響的研究數(shù)據(jù)缺乏。此外，有人擔(dān)心，它還可能改變胰島素敏感性和血糖調(diào)節(jié)功能，可能影響糖尿病藥物（口服降糖藥和胰島素），造成低血糖。因此，這種藥物被歸為三線藥物，當(dāng)患者的治療失敗或無法使用其他藥物時可以考慮。

臨床病例

以下四個病例經(jīng)常在臨床實(shí)踐中遇到，我們用此來闡述一下，針對不同背景的糖尿病神經(jīng)病變患者的疼痛治療，如何來選擇藥物。這些病例的目的是提供一個思路，即，如何以上述描述的標(biāo)準(zhǔn)為原則進(jìn)行個體化治療。

病例1

男性，46歲，2型糖尿病病史，雙手和雙足持續(xù)性灼痛2年，直到晚上無法入睡才來就診。四年前被診斷出患有慢性腎?。–KD），目前進(jìn)展為3期（eGFR值為40 ml/min）。他的既往史還包括顯著肥胖和偶發(fā)ED。

這位患者被診斷為持續(xù)性神經(jīng)疼痛。腎功能不全患者使用所有的一線和二線藥物時應(yīng)權(quán)衡利弊。在一線藥物中，只有抗抑郁藥度洛西?。╠uloxetine）對于CrCl（肌酐清除率）小于30的患者是禁忌。這位患者的CrCl（或eGFR）仍高于30；但是，由于還可以選擇其他藥物，duloxetine應(yīng)盡量避免使用。剩下的一線藥物包括三環(huán)類抗抑郁藥、pregabalin或gabapentin都可予以考慮。另外，考慮到pregabalin和gabapentin都是經(jīng)腎排泄，所以藥物劑量應(yīng)適當(dāng)減少。

所有的可選藥物中，三環(huán)類抗抑郁藥是最符合成本效益的。其中的Desipramine是同時與毒蕈堿（膽堿）受體親和力最低和不良事件風(fēng)險最低的三環(huán)類抗抑郁藥。最后，需要強(qiáng)調(diào)的是，它雖然比其他三環(huán)類抗抑郁藥的副作用發(fā)生率低，但仍需要進(jìn)行不良結(jié)局的監(jiān)測。

如果患者有心臟病既往史或年齡＞40歲，應(yīng)該做一個基線ECG。目的是排除心臟病，包括：①近期發(fā)生過心肌梗死，②心力衰竭，③心律不齊，④QT間期延長；這些都是藥物使用禁忌癥。初始劑量是10～25mg（睡前服用）。治療期間，患者應(yīng)定期復(fù)查抑郁癥。

病例2

女性，59歲，2型糖尿病病史，雙足麻木、刺痛2年。直到最近4個月癥狀加重、心情更加煩躁才來就診。之前一直用300mg gabapentin，晚上服用，但效果不明顯。該患者的既往病史還包括續(xù)發(fā)于糖尿病的酒精肝和血小板減少癥；曾經(jīng)還有過肝性腦病和肝腎綜合征。

這位患者的疼痛癥狀一直持續(xù)，這可能影響到她的情緒，所以對癥治療可能有助于改善她的生活質(zhì)量。考慮到她的肝硬化史，三環(huán)類抗抑郁藥和duloxetine應(yīng)謹(jǐn)慎使用。一線藥物中沒有肝病禁忌的只有pregabalin和gabapentin。之前她一直使用gabapentin，沒有達(dá)到治療效果，但是只是每日1次的低劑量。Pregabalin是備選藥物，比較昂貴。由于這2種藥物的作用機(jī)制類似，因此，重新考慮gabapentin是合理的。

Gabapentin的起始劑量為300mg/day。雖然沒有必要進(jìn)行基線參數(shù)的檢查，但是使用gabapentin的患者應(yīng)定期復(fù)查情緒癥狀，以防抑郁癥惡化或自殺傾向。常見的副作用包括頭暈和嗜睡；Stevens_Johnson綜合征是一種罕見的并發(fā)癥。

4個月后該患者來復(fù)診。因?yàn)榉昧?00mg gabapentin，一天3次，她的癥狀有所改善，但有時候，她會有爆發(fā)痛和刺痛，從腳底延伸到腳踝。后來這種情況經(jīng)常發(fā)生，并因此限制了她的活動能力。除了爆發(fā)痛，其他癥狀一般都可以容忍。她已經(jīng)嘗試了acetaminophen和NSAIDs，但沒有效果。

考慮到該患者爆發(fā)痛的面積較廣，利多卡因或辣椒素透皮貼片可能不太適用（覆蓋不了所涉及的面積）。因此，這里可考慮使用tramadol?；颊邞?yīng)被告知，該藥物并不是常用藥，疼痛加劇或功能受限時應(yīng)立即停藥。另外，考慮到她的肝病，劑量不應(yīng)超過50mg/12h。治療期間應(yīng)定期復(fù)查疼痛的控制情況以及情緒情感狀態(tài)。

病例3

82歲，男性，2型糖尿病且病程較長，以慢性疼痛來就診。疼痛部位通常在腳踝以下的足部，具有抽痛和灼熱感。他甚至無法容忍足部“輕輕一碰”，進(jìn)而盡量減少活動足部的時間。重要的既往史包括曾發(fā)生過MI和下肢慢性靜脈淤血。離開時他的女兒告訴醫(yī)生說，她的父親有時會忘記服藥。

這名患者感覺異常，并有異常性疼痛癥狀，造成了行動不便。三環(huán)類抗抑郁藥應(yīng)避免用于這個年齡的患者。一線藥物中可選擇duloxetine,、pregabalin或gabapentin。對于依從性差的患者，可以選擇每天1次的duloxetine。該藥物沒有外周水腫的副作用，在pregabalin或gabapentin可能很少看到。應(yīng)當(dāng)指出，duloxetine比較昂貴。

開始治療前，患者應(yīng)進(jìn)行腎功能不全的檢查，因?yàn)檩p度至中度腎功能不全需要降低劑量。另外還要檢查肝功，因?yàn)閐uloxetine是肝功能不全患者的禁忌。一些使用duloxetine治療的糖尿病患者，血清葡萄糖水平和糖化血紅蛋白水平（HbA1c或A1C）增加，因此，這兩者應(yīng)在基線時進(jìn)行評估。如果在治療期間，這兩者水平增加且無其他原因，可能有必要停用duloxetine。在治療前和期間，患者都應(yīng)檢查高血壓和抑郁癥。初始劑量為60mg/day，但在老年人，初始劑量低至20 mg/day或30mg/day是適當(dāng)?shù)?。如有必要，起始劑量可以選擇偏低的劑量，沒有發(fā)現(xiàn)偏高劑量更有效。

病例4

28歲，女性，1型糖尿病病史，以腳趾有燒灼感來就診。這種癥狀大約4個月前就開始了，晚上惡化。晚上有問題的腳趾即使和床單“輕輕一碰”也使她感到疼痛。重要的既往史包括抑郁癥，但目前并沒有相關(guān)癥狀。

這位患者屬于輕度糖尿病神經(jīng)病變。她沒有任何明確的藥物禁忌癥，因此，一線藥物選擇三環(huán)類抗抑郁藥，是合理的，并具有最大的成本效益。考慮到她的年齡和其他血管病變證據(jù)缺失，沒有必要進(jìn)行基線心電圖檢查。在這類藥物中，amitriptyline是由最多的對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持的、多次證明是治療糖尿病神經(jīng)病變有效的藥物。Amitriptyline的初始劑量為10～25mg（晚上服用），每周可以增加劑量10～25mg（根據(jù)癥狀的反應(yīng)和耐受性）。平均有效劑量為100 mg/day，但許多患者低劑量時就能達(dá)到治療療效。在三環(huán)類抗抑郁藥中，Amitriptyline和毒蕈堿（膽堿）受體的親和力最高，這可能會降低患者對該藥物的耐受性，尤其是在高劑量的時候。治療期間，該患者應(yīng)定期檢查情緒狀況，以防止抑郁癥惡化和其他情緒癥狀。

2個月后該患者進(jìn)行了復(fù)診。服用amitriptyline（75mg/day）后她的癥狀得到了改善。因?yàn)榭诟珊皖^暈，使她無法耐受更高劑量。這次她的癥狀是腳趾疼痛。此癥狀是間歇性發(fā)作，主要發(fā)生在夜間（當(dāng)毛毯或床單接觸她的腳趾），此時這種不適感使她難以入睡。

考慮無法耐受較高劑量的amitriptyline，她的癥狀是陣發(fā)性的，涉及的面積較小，該患者選擇局部治療可能會受益。利多卡因透皮貼片可能適用于治療晚上的疼痛。大多數(shù)患者在治療的首個星期后，癥狀獲得改善。這名患者的局部治療，避免了系統(tǒng)性用藥和藥物相互作用的潛在不利影響。但是，應(yīng)當(dāng)指出，利多卡因透皮貼片的價格不菲，這一問題應(yīng)在治療前告知患者。

結(jié)論

糖尿病神經(jīng)病變疼痛的治療，對于臨床醫(yī)生和患者都具有挑戰(zhàn)性。雖然有多種不同的指南可用，但是它們所提供的建議往往相互矛盾。隨著未來幾年內(nèi)新藥的開發(fā)，這些問題可能會持續(xù)下去，在藥物的選擇上可能會越來越復(fù)雜。因此，結(jié)合現(xiàn)有文獻(xiàn)資料開發(fā)一種治療策略（包括療效、劑量、副作用、禁忌癥、藥物的相互作用、成本等內(nèi)容），指導(dǎo)臨床醫(yī)生的個體化用藥，是有必要的。這不是對所有可能的治療方法的全面回顧，而是對“何時以及如何使用糖尿病神經(jīng)病變疼痛治療藥物”的一個詳細(xì)的逐步討論。對癥治療必須和糖尿病的進(jìn)展及其他合并的危險因素配合，以減緩神經(jīng)病變的進(jìn)展。未來的研究將需要納入新的研究數(shù)據(jù)和治療策略。