李敏杰

原發(fā)性肝癌確診時(shí)多已晚期，手術(shù)切除率不足30%[1]。過去一直認(rèn)為肝癌對(duì)放射線不敏感，且肝臟放射耐受性差，因此原發(fā)性肝癌的非手術(shù)治療中放射治療很少使用。近十余年來(lái)，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)及影像學(xué)的發(fā)展，尤其是三維適形放療(3-Dimen-sional conformal radiotherapy，3DCRT)的臨床應(yīng)用，精確放療在肝癌的綜合治療中起到了一定的作用，研究表明局部的精確放射治療 PHC是安全有效的[2]。本文收集自2006年10月至2008年12月期間采用TACE+3DCRT治療的中晚期肝癌病例46例，取得了較好療效?？偨Y(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 上述時(shí)期46例不能手術(shù)切除的PHC患者均按2001年9月全國(guó)肝癌防治研究會(huì)議通過的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]確診，其中21例均經(jīng)細(xì)針肝穿刺細(xì)胞病理學(xué)檢查明確診斷。其余患者根據(jù)臨床癥狀、體征、影像學(xué)及甲胎蛋白(AFP)值等確診。所有患者無(wú)TACE或3DCRT禁忌證，卡氏評(píng)分70分以上;均因合并其他疾病或病灶所在位置不宜手術(shù)，無(wú)遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移、黃疸及腹水，無(wú)門脈癌栓，腫瘤直徑＜5.5 cm。男32例，女14例;年齡30～70歲。腫瘤直徑＜3 cm 25例，3～6 cm 21例;AFP≥400/zg/L 33例;TNM分期T1 N0 m0期32例，ToN0 m0期14例。

1.2 治療方法 本組接受2次TACE后3周行3DCRT治療。TACE治療:采用Seldingers法經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺插管至肝總動(dòng)脈或肝固有動(dòng)脈行超選擇性血管灌注化療。必要時(shí)尋找其他供血?jiǎng)用}。TACE所有方案為碘油20 ml，氟尿嘧啶1000 mg，順鉑40 mg或羥基喜樹堿15 mg，表阿霉素60～80 mg。3周后重復(fù)1次。療前或療中均配合護(hù)肝治療。3DCRT治療:定位前6 h禁飲食，采用負(fù)壓真空成型技術(shù)，用紋身法做好皮膚相對(duì)固定的胸部標(biāo)記建立體外坐標(biāo)系統(tǒng)，行螺旋CT掃描。掃描層厚為3 mm，傳輸至TPS工作站，重建三維圖像。根據(jù)腫瘤大小、形狀定位重復(fù)性誤差等，設(shè)計(jì)臨床靶體積(CTV)及計(jì)劃靶體積(PTV)。CTV是影像所見大體腫瘤體積(GTV)外擴(kuò)1.0～1.5 cm。PTV是CTV外擴(kuò)1.0～1.5 cm。根據(jù)等劑量曲線及劑量體積直方圖(DVH)來(lái)調(diào)整照射野的入射方向。90% ～95% 等劑量線包繞盯V，照射劑量為45～55 Gy，一般布5～6個(gè)照射野。隔日1次，4～5 Gy/次，治療機(jī)采用國(guó)產(chǎn)直線加速器。

1.3 療效評(píng)價(jià)及毒副作用觀察所有患者治療前后查肝功能、AFP、肝臟CT，治療結(jié)束后3～4個(gè)月復(fù)查肝臟CT。以WHO標(biāo)準(zhǔn)[4]評(píng)價(jià)近期療效和毒副作用，自治療開始之日起計(jì)算生存期。

2 結(jié)果

2.1 AFP變化情況所有患者AFP水平下降約50%以上。

2.2 46例患者中，完全緩解率(CR)20.4%，部分緩解率(PR)39.5%，總有效率(CR+PR)為60.4%。1、2、3年生存率分別為59.2%、15.4%和10.1%。Cox多因素分析顯示腫塊＞5 cm、等效生物劑量＞60 Gy以及合并門靜脈癌栓為影響生存率的主要因素。

2.3 不良反應(yīng)主要為消化道癥狀惡心、嘔吐、骨髓抑制、肝功能損害等，治療中給予止吐、升白細(xì)胞及保肝等治療，所有患者均完成治療。

3 討論

腫瘤放療的有效率與腫瘤接受放療劑量呈正相關(guān)，肝癌亦不例外。一度被看作是放射抗拒的肝癌，通過現(xiàn)代研究認(rèn)為肝癌細(xì)胞是早反應(yīng)細(xì)胞，其a/13值＞10 Gy，類似于低分化鱗癌[5]。正常肝細(xì)胞的耐受劑量低于肝癌細(xì)胞的根治量，只有3DCRT能夠提高腫瘤劑量減少正常肝組織受照劑量和體積，兼顧腫瘤控制概率和正常組織并發(fā)癥概率，因而成為目前肝癌外照射的主流技術(shù)[6]。3DCRT的治療計(jì)劃系統(tǒng)中的劑量體積直方圖(DVH)可以顯示出腫瘤體積、肝臟體積和二者所受照射劑量的百分比。DVH在確定劑量、評(píng)價(jià)治療計(jì)劃的可行性上起到了非常重要的作用。Jackson等[7]在確定腫瘤劑量時(shí)就依據(jù)了正常肝組織與整個(gè)肝體積的比例，當(dāng)比例＜1/3時(shí)腫瘤劑量為40 Gy，比例為1/3～1/2時(shí)腫瘤劑量為50 Gy，＞1/2時(shí)腫瘤劑量可以達(dá)到60～66 Gy，接受治療的患者耐受性好。本組患者在治療時(shí)依據(jù)腫瘤體積確定，體積大者單次劑量低，總劑量的確定在全肝劑量不超過30 Gy為基礎(chǔ)確定。同時(shí)依據(jù)TDF表和LQ公式，分別驗(yàn)證所給分次劑量和次數(shù)所產(chǎn)生的生物效應(yīng)與常規(guī)放療相對(duì)應(yīng)的劑量，計(jì)算早晚反應(yīng)組織損傷情況，進(jìn)行調(diào)整。放療劑量3～5 Gy/次，5次/周，照射次數(shù)9～16次，相當(dāng)于常規(guī)放療劑量50～70 Gy。受肝細(xì)胞耐受限制，體積大的腫瘤，總放療劑量低于小的腫瘤，治療為姑息性，臨床近期療效上，小腫瘤的有效率好于體積大的腫瘤。3DCRT技術(shù)治療肝癌可以使局部劑量提高到全肝耐受劑量的2倍多[8]，局部控制率明顯提高但沒能降低肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的發(fā)生。Robertson等[9]報(bào)道3DCRT結(jié)合同步肝動(dòng)脈注射氟尿嘧啶類化合物治療肝癌，證實(shí)了化療對(duì)適形放療的增敏作用，提高了局部療效，降低了肝內(nèi)轉(zhuǎn)移發(fā)生，延長(zhǎng)了生存期。由于肝臟及腫瘤組織的雙重供血，TAE或TACE成為不能手術(shù)肝癌的首選治療。重復(fù)的TACE治療后，常見到新的腫瘤供血血管迅速出現(xiàn)使腫瘤無(wú)進(jìn)一步縮小或明顯增大，有時(shí)出現(xiàn)門靜脈瘤栓，不能繼續(xù)TACE治療，這就需要一種治療手段來(lái)彌補(bǔ)它的缺點(diǎn)，同時(shí)，重復(fù)的TACE治療增加了患者住院13期及出現(xiàn)肝功能衰竭的機(jī)率，加上TACE對(duì)腫瘤的不完全控制，三維適形放療作為一種互補(bǔ)的治療手段，是最佳選擇。臨床上報(bào)道較多的是TACE與局部放療的結(jié)合。Seong等將27例TACE失敗后患者進(jìn)行局部放療，兩者間隔時(shí)間為5～18 d，平均劑量(51.8±7.9)Gy，有效率達(dá)66.7%，從放療開始計(jì)算的3年生存率為21.4%，平均生存期14個(gè)月，與30例放療結(jié)合TACE作為首選方案治療的肝癌的療效一致。本組患者均接受了聯(lián)合治療，大多數(shù)患者接受了TACE治療，生存率及平均生存期低于國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道。

3DCRT的不良反應(yīng)包括急性反應(yīng)和遠(yuǎn)期反應(yīng)，多種治療手段結(jié)合時(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生會(huì)相互疊加。常見的急性反應(yīng)有血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)。血細(xì)胞、血小板減少最常見，但多與同步化療有關(guān)且依賴于化療藥物的劑量。放射治療常見的遠(yuǎn)期反應(yīng)為放療相關(guān)性肝病(RILD)和消化道潰瘍和出血。有報(bào)道遠(yuǎn)期反應(yīng)的發(fā)生與劑量相關(guān)，放療劑量分為＜40 Gy，40～50 Gy，＞50 Gy 3組，RILD 分別為4.2%、5.9%、8.4%，消化系統(tǒng)反應(yīng)分別為4.2%、9.9%、13.2%[8]。RILD過去被稱為放射性肝炎，為上腹部放療的主要不良反應(yīng)。RILD常發(fā)生在放療后4～8周，最早見于療后2周，最遲見于療后7個(gè)月，血清學(xué)改變?yōu)楦鞣N酶類的增高，病理表現(xiàn)為充血水腫、肝小葉點(diǎn)狀壞死和肝竇充血，影像學(xué)表現(xiàn)為組織密度的降低，因無(wú)特異性，需與肝癌進(jìn)展相鑒別[10]。消化道潰瘍出血是比較常見的遠(yuǎn)反應(yīng)，Robertson等報(bào)告22例患者中3例發(fā)生消化道出血，嚴(yán)重者常需手術(shù)治療。

[1]常旭，陳積圣，區(qū)莊嘉，等.原發(fā)性肝癌的治療.第1版.鄭州:河南醫(yī)科大學(xué)出版社，1999:5-6.

[2]Chia-Hsien CJ，Chuang VP，Cheng SH，et al.Unreseetable hepatocellular carcinoma treated with radiotherapy and/or ehemoembolization.Int J Cancer，2001，96(4):243-252.

[3]Seong J，Park HC，Han KH，et al.Local radiotherapy for unreseetable hepatocellular carcinoma patients who failed with transcatheter arterial chemoembolization.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2000，47(5):1331-1335.

[3]楊秉輝，夏景林.原發(fā)性腫癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn).中華肝臟病雜志，2001，9(6):324.

[4]孫燕，周際昌.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè).第3版.北京:人民衛(wèi)生出版社，1996:102-140.

[5]Zeng ZC，Jiang GL，Wang GM，et al.DNA-PKcs subunits in radio sensitizationby hyperthermia on hepatocellular carcinoma Hep G2 cell line.World J Gastroenterol，2002，8:797-803.

[6]羅政，饒建，殷蔚伯.放療在原發(fā)性肝癌治療中地位和現(xiàn)狀.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2006，15(4):345-346.

[7]Jackson A，Ten Haken RK，Robertson JM，et al.Analysis of clinical cornplication for radiation hepatitis using a parallel architecture mode1.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1995，(3):883-891.

[8]Lawrence TS，Dworzanin LM，Walker Andrews SC，et al.Treatment of cancers involving the liver and porta hepatitis with external beam irradiationand intraarterial hepatic fluorodeoxyuridine.Int J Radiat Oncol Biolhys，1991，20:555-561.

[9]Robertson JM，Mcginn CJ，Walker S，et al.A phase I trail of hepatic arterial bromodeoxyuridine and conformal radiation therapy for patients with primary hepatobiliary cancers or colorectal liver metastases.Int JRadiat Oncol Biol Phys，1997，39:1087-1092.

[10]Naya H，hai Y，Ahmadi T，et al.Recurrent hepatocellular carcinomaversusd radiation-induced hepatic injury:diferential diagnosis with MR imaging.Magn Reson imaging，2001，19:41-46.