孫應(yīng)實(shí) 張曉燕 張曉鵬

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 北京市腫瘤防治研究所 醫(yī)學(xué)影像科惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

直腸癌不僅在發(fā)達(dá)國家有很高的發(fā)病率，我國的直腸癌發(fā)病率也有逐年上升的趨勢(shì)。除了非常早期的直腸癌可以局部切除外，直腸癌主要的治療方法仍是根治性手術(shù)。資料顯示80%以上直腸癌患者處于進(jìn)展期，生存率為40%～90%[1]。全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）已被證實(shí)可減少直腸癌的局部復(fù)發(fā)率。然而，遠(yuǎn)處及局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)仍持續(xù)威脅著直腸癌患者的生命。對(duì)于進(jìn)展期直腸癌患者，術(shù)前放化療是目前常用的提高根治性切除率和提高腫瘤局部控制率的治療方法[1-3]。

但腫瘤對(duì)放化療的反應(yīng)性不盡相同，有些患者有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且并非所有患者都會(huì)從新輔助放化療中受益[4]。因此，手術(shù)方式很大程度上依賴于術(shù)前對(duì)于腫瘤范圍的準(zhǔn)確評(píng)價(jià)，尤其是位于遠(yuǎn)端的腫瘤或在初次評(píng)價(jià)分期時(shí)腫瘤已被評(píng)價(jià)為是不可切除的腫瘤。目前區(qū)分放化療有效和無效組的標(biāo)準(zhǔn)方法是傳統(tǒng)的組織病理學(xué)分析方法——測量殘余腫瘤的大小。然而該方法只能在手術(shù)后評(píng)價(jià)分析，而不可用于術(shù)前個(gè)體化治療方法的選擇。

MRI以多角度、多方位及多參數(shù)成像方式和高軟組織分辨率及無輻射損傷等優(yōu)勢(shì)，成為惡性腫瘤術(shù)前評(píng)價(jià)的重要影像學(xué)方法。由于直腸位置相對(duì)固定，周圍有良好的脂肪襯托等解剖優(yōu)勢(shì)，高分辨率MRI成像能更好的顯示直腸腸壁的各層結(jié)構(gòu)和與直腸相關(guān)的解剖細(xì)節(jié)。本文就MRI在直腸癌術(shù)前評(píng)價(jià)中的應(yīng)用做一系統(tǒng)介紹，以期對(duì)臨床醫(yī)生了解和掌握MRI在直腸癌術(shù)前評(píng)價(jià)中的應(yīng)用有所裨益。

1 直腸癌術(shù)前分期的影像學(xué)評(píng)價(jià)

病理分期是決定腫瘤患者預(yù)后的重要因子，但對(duì)于直腸癌術(shù)后患者，初始治療已經(jīng)結(jié)束，在術(shù)前使腫瘤退縮、降期的時(shí)機(jī)已經(jīng)失去，無法用來改善生存。一個(gè)合適的術(shù)前分期方法應(yīng)當(dāng)可以準(zhǔn)確判斷預(yù)后，從而給予患者合理的治療方案。高分辨率MRI用于直腸腫瘤分期已經(jīng)被認(rèn)為優(yōu)于臨床查體、CT。MRI對(duì)直乙交界，以及直腸的腫瘤都可以準(zhǔn)確分期[5]。

相控陣線圈的迅速發(fā)展，使其接收到的信號(hào)比單個(gè)表面線圈更好，更均勻。目前，相控陣線圈最多可以將32個(gè)表面線圈聯(lián)合進(jìn)一個(gè)線圈陣列，與放大器及多個(gè)接收通道相連接。它把每個(gè)線圈的信號(hào)進(jìn)行數(shù)學(xué)算法處理后生成最后的圖像。應(yīng)用相控陣線圈獲得的層厚3 mm薄層圖像不僅具有同直腸腔內(nèi)線圈掃描圖像近似的分辨率，還可以獲得更大的覆蓋面積。應(yīng)用高分辨率MRI序列，不但可以分辨腫瘤的侵犯程度，還能很好的顯示直腸系膜[6]以及手術(shù)需要了解的解剖結(jié)構(gòu)。

1.1 MRI預(yù)測腸壁外侵犯/T分期

薄層高分辨率MRI可以用來準(zhǔn)確測量腸壁外侵犯的程度。一項(xiàng)較早的應(yīng)用四通道相控陣線圈行直腸癌高分辨率成像的前瞻性研究[6]，共入組28例患者，MRI檢查結(jié)果與病理有很好的對(duì)應(yīng)，其中21例腫瘤侵入腸周脂肪5 mm以上的病例MR均判斷正確，大部分病例的腸外侵犯程度的MR判定均與病理一致。另一98例患者的大樣本研究中[7]，MRI的T分期與病理也有較好的一致性（K=0.67）。加州圣地亞哥醫(yī)院發(fā)表了一組48人的MR評(píng)估結(jié)、直腸癌分期的回顧性研究[8]，結(jié)果顯示術(shù)前MR對(duì)T分期的準(zhǔn)確率為84%，總TNM準(zhǔn)確率為95%。一項(xiàng)東京的評(píng)價(jià)MRI浸潤深度研究[9]，T分期準(zhǔn)確率至少為82%（K=0.82）。

MERCURY多中心前瞻性研究[10]，包括了英國、德國、挪威和瑞典的11個(gè)中心的679例連續(xù)的直腸癌患者，排除缺失數(shù)據(jù)后納入295例患者，MR評(píng)價(jià)腸壁外侵犯深度與病理結(jié)果對(duì)比顯示，MR與病理結(jié)果的平均差值為-0.46 mm。因此，MRI在預(yù)測局部腫瘤侵犯時(shí)已經(jīng)被認(rèn)為與病理的差異在0.5 mm范圍內(nèi)。

1.2 MRI預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移/N分期

轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)對(duì)預(yù)后有重要影響，直腸系膜內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)會(huì)

增加局部復(fù)發(fā)的概率，直腸系膜外出現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，需要行淋巴結(jié)擴(kuò)大清掃術(shù)，達(dá)到腫瘤的徹底清除。由于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的存在，即使手術(shù)切緣陰性，也可能會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。術(shù)前新輔助治療可能會(huì)使轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的可切除性增加。

各種影像方法的最大挑戰(zhàn)是在手術(shù)前預(yù)測淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)可能只有顯微鏡下局灶轉(zhuǎn)移，其徑線在正常范圍，影像學(xué)方法預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移能力不足是術(shù)前預(yù)測分期的主要缺陷之一。一組對(duì)42個(gè)全直腸系膜切除術(shù)標(biāo)本的437個(gè)淋巴結(jié)的研究中，將軸位MRI圖像與橫斷面切片的病理標(biāo)本對(duì)比顯示轉(zhuǎn)移與非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的徑線無差異[11]，結(jié)論認(rèn)為沒有明確的徑線標(biāo)準(zhǔn)可以用來判斷淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移，這個(gè)結(jié)果與另一包括12 000個(gè)淋巴結(jié)的研究結(jié)果類似，良惡性淋巴結(jié)的徑線大小存在重疊[12]。

應(yīng)用高分辨率MR觀察淋巴結(jié)，如果淋巴結(jié)信號(hào)不均是一個(gè)特征性的表現(xiàn)。以淋巴結(jié)邊緣不規(guī)則或內(nèi)部信號(hào)不均勻作為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，敏感性達(dá)85%，特異性97%[11]。在另一98例的前瞻性病例中，MRI與病理符合率為85%[7]。以這一標(biāo)準(zhǔn)，觀察者之間及觀察者獨(dú)立判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重復(fù)性均較好，都優(yōu)于淋巴結(jié)大小。小于5 mm的直腸系膜內(nèi)淋巴結(jié)有14%～42%存在轉(zhuǎn)移。在Brown G的研究中[11]，手術(shù)標(biāo)本中23%的淋巴結(jié)MRI沒有發(fā)現(xiàn)，但是在102個(gè)3 mm以下的淋巴結(jié)中，只有2個(gè)是轉(zhuǎn)移。從另一方面講，這一標(biāo)準(zhǔn)正確的判斷了許多2～5 mm的淋巴結(jié)。MRI用淋巴結(jié)邊緣和內(nèi)部信號(hào)特征評(píng)價(jià)淋巴結(jié)可能會(huì)對(duì)一些患者分期不足，對(duì)微轉(zhuǎn)移檢測能力不足使得MR檢查時(shí)未發(fā)現(xiàn)陽性淋巴結(jié)不能作為直腸癌局部切除的理由。

特異性造影劑USPIO的應(yīng)用，可以檢出直腸系膜內(nèi)很小的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，提高了對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移判斷的能力，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)在T2加權(quán)圖像中具有特殊的信號(hào)特征，這與正常及反應(yīng)性淋巴結(jié)有明顯區(qū)別。

2 環(huán)周切緣的判定

直腸癌術(shù)后環(huán)周切緣（circumferential resection margin，CRM）是指將整個(gè)直腸腫瘤和直腸系膜沿冠狀面連續(xù)切片，觀察其整個(gè)周邊切緣是否有腫瘤侵犯，是評(píng)價(jià)TME手術(shù)效果的重要指標(biāo)[13]。CRM情況是直腸癌局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素。

在顯微鏡下，當(dāng)腫瘤距離環(huán)周切緣小于1 mm時(shí)認(rèn)為CRM陽性。CRM陽性是影響局部復(fù)發(fā)率和患者生存率的獨(dú)立預(yù)后因素[14]。Beets Tan等[15]認(rèn)為高分辨MRI是評(píng)估CRM的最可信賴的方法，其結(jié)果顯示病灶距離CRM大于5 mm，至少可以保證鏡下腫瘤距離CRM 1 cm，即CRM陰性。Brown等[6]應(yīng)用盆腔高分辨MRI對(duì)28例直腸癌陽性CRM預(yù)測的準(zhǔn)確度達(dá)92%，Mathur等[16]的研究顯示MRI對(duì)CRM的預(yù)測敏感度為80%，特異度為84%。測量CRM在實(shí)際工作中易于操作，它對(duì)觀察者的技術(shù)要求不高，每個(gè)觀察者之間測量的結(jié)果具有很好的一致性[7]。術(shù)前影像學(xué)評(píng)估腫瘤是否侵犯切緣十分重要，有時(shí)比術(shù)前判斷腫瘤侵犯的范圍還要重要。

3 直腸癌術(shù)前放化療療效的早期評(píng)價(jià)

早期評(píng)價(jià)術(shù)前放化療療效有助于及時(shí)調(diào)整直腸癌患者的治療方案，達(dá)到個(gè)體化治療的目的。但傳統(tǒng)的影像學(xué)方法包括常規(guī)X射線成像、超聲、CT和MRI（T1和T2加權(quán)圖像）等主要通過觀察解剖結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)變化評(píng)價(jià)療效。腫瘤接受放化療后先在分子水平、亞細(xì)胞或細(xì)胞水平發(fā)生功能和代謝變化，這些早于形態(tài)學(xué)改變之前發(fā)生病理生理學(xué)變化信息，通過傳統(tǒng)影像方法無法獲得。所以，傳統(tǒng)顯示解剖形態(tài)學(xué)的影像學(xué)方法無法實(shí)現(xiàn)對(duì)直腸癌放化療進(jìn)行早期療效評(píng)價(jià)。目前，臨床可用功能MRI成像早期評(píng)價(jià)直腸癌術(shù)前放化療療效。

3.1 動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像（DCE-MRI）

屬功能成像方法范疇，可以無創(chuàng)、在體、定量評(píng)價(jià)腫瘤的新血管生成，該法重復(fù)性較好[17-18]。DCEMRI可以采用動(dòng)態(tài)T2*或T1加權(quán)方法進(jìn)行。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)T2*加權(quán)方法利用了造影劑首過優(yōu)勢(shì)，導(dǎo)致一個(gè)短暫的信號(hào)下降，這主要由于造影劑產(chǎn)生的局部磁敏感效應(yīng)（T2*）所致。動(dòng)態(tài)T2*加權(quán)方法可以提供有關(guān)腫瘤灌注的信息，與腫瘤的病理學(xué)分級(jí)和血管密度相關(guān)[17-18]。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)T1加權(quán)成像方法，采取造影劑的T1短縮效應(yīng)，導(dǎo)致信號(hào)強(qiáng)度的增加[17-18]。DCE-MRI可用于動(dòng)態(tài)T1的方法可以提供有關(guān)血管的通透性，毛細(xì)血管表面積和滲漏間隙等信息，這可能與病理腫瘤分級(jí)，微血管密度和血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)水平有關(guān)[17-18]。DCE–MRI還可以用來評(píng)價(jià)（新）抗血管生成療法的效果。

3.2 擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）

DWI是MRI發(fā)展進(jìn)程中一個(gè)重要的里程碑[19-21]。作為一功能成像方法，磁共振擴(kuò)散成像利用對(duì)水分子微觀運(yùn)動(dòng)的成像反映組織內(nèi)部

結(jié)構(gòu)和病理生理學(xué)變化的特點(diǎn)明顯有別于傳統(tǒng)成像方法，提高了對(duì)病變的檢出敏感性以及提供機(jī)體功能改變的信息，在臨床應(yīng)用的近20年歷史中吸引了眾多學(xué)者投入研究[21-22]，不斷探索、改進(jìn)成像方法，使其在臨床中的應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，應(yīng)用價(jià)值日益明顯。鑒于DWI可以反映生物組織內(nèi)水分子的隨機(jī)運(yùn)動(dòng)（即布朗運(yùn)動(dòng)），且無需使用任何造影劑、能夠非侵入性地監(jiān)測組織內(nèi)的水分子運(yùn)動(dòng)，使該運(yùn)動(dòng)的可視化和可量化成為可能。

組織的病理學(xué)改變導(dǎo)致內(nèi)部水分子的擴(kuò)散變化，可使用DWI進(jìn)行量化評(píng)價(jià)。DWI有別于CT和常規(guī)MRI（T1和T2加權(quán)）的主要優(yōu)勢(shì)之一是它能夠突出病變，抑制任何不想要的組織信號(hào)（如肌肉，血管結(jié)構(gòu)和腸道）。這提高了病變的檢出。并減少圖像判讀時(shí)間。DWI通過對(duì)表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）等定量參數(shù)的測量，能夠定量反映組織器官的微觀結(jié)構(gòu)和功能改變。

DWI圖像是基于組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散特征來區(qū)分生物組織。水分子的擴(kuò)散可以被描述為兩種成分水分子間的快速平衡：即擴(kuò)散慢的水分子（細(xì)胞內(nèi)水）和擴(kuò)散快的水分子（細(xì)胞外水）。組織間細(xì)胞內(nèi)外水分子比率的差異可以通過DWI區(qū)分[23-24]。DWI對(duì)于組織的一些生理學(xué)和形態(tài)學(xué)改變非常敏感，如細(xì)胞密度、組織活性，以及對(duì)各種治療的反應(yīng)。因此，MRI擴(kuò)散成像及其ADC值測量作為一種無創(chuàng)性功能成像方法已被部分學(xué)者嘗試來評(píng)價(jià)腫瘤療效。

Dzik-Jurasz A[25]與Kremser C[26]等將擴(kuò)散成像及ADC值對(duì)直腸癌術(shù)前放化療的療效評(píng)價(jià)做了探索性研究。Kremser C[26]研究顯示治療第1周平均ADC值輕度增高，接下來的幾周內(nèi)ADC值持續(xù)下降。作者對(duì)此解釋為療后早期血管通透性增加，細(xì)胞外水增多，ADC增高；治療1周后，細(xì)胞毒性水腫、纖維化導(dǎo)致細(xì)胞外水減少、細(xì)胞內(nèi)水?dāng)U散受限是ADC降低的原因。Dzik-Jurasz A[25]發(fā)現(xiàn)治療前腫瘤ADC值與化療療效有關(guān)，治療前，有效組ADC值較低，而無效組偏高，這與Mardor Y[27]在腦腫瘤中的研究結(jié)果相似。同時(shí)Dzik-Jurasz A還發(fā)現(xiàn)化療后有效組ADC值下降，這與大多數(shù)試驗(yàn)結(jié)果相背離，對(duì)此作者解釋為直腸癌治療后，腫瘤的壞死部分脫落入管腔內(nèi)排出，殘余腫瘤是一些腫瘤活性較高的瘤細(xì)胞，它們具有較低的ADC值；在放化療后ADC值的再次增高是由于放射所致的炎性水腫導(dǎo)致。筆者應(yīng)用DWI對(duì)直腸癌術(shù)前放化療療效進(jìn)行了早期評(píng)價(jià)[28]，結(jié)果顯示在治療前，腫瘤降期組的ADC值明顯低于未降期組，在治療的第1周降期組的ADC值的升高幅度明顯高于未降期組，治療第1周腫瘤平均ADC值變化可以作為早期評(píng)價(jià)腫瘤是否降期的較為敏感的指標(biāo)。治療第1周可以作為有效的時(shí)間監(jiān)測點(diǎn)。

目前的研究結(jié)果已顯示出DWI可以用來早期評(píng)價(jià)直腸癌術(shù)前放化療療效的潛能。但是，如何選擇最早期的有效檢測時(shí)間點(diǎn)和閾值是現(xiàn)在面臨的一個(gè)問題，也直接制約了DWI在直腸癌術(shù)前放化療療效早期評(píng)價(jià)中的廣泛應(yīng)用，個(gè)別研究提議將新輔助治療后2周時(shí)的ADC值變化作為重復(fù)性較好的早期監(jiān)測時(shí)間點(diǎn)[29-30]，這也將是今后DWI早期療效評(píng)價(jià)研究的重要研究方向。雖然手術(shù)依然是直腸癌最主要的臨床處理方法，但是治療理念已發(fā)生了巨大的改變，最佳的臨床處理方案已交由具有高超專業(yè)技能的多學(xué)科小組來決策。對(duì)直腸癌患者進(jìn)行一體化的統(tǒng)一治療必須由更多的、個(gè)體化的抗腫瘤治療方案所取代。作為直腸癌術(shù)前評(píng)價(jià)的主要影像學(xué)方法，MRI無疑在術(shù)前決策過程中提供著至關(guān)重要的信息，如何理解和準(zhǔn)確解讀這些信息是臨床正確實(shí)施和監(jiān)測治療的重要保證。

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