莫其斌

廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院，廣西 南寧 530021

骨性關節(jié)炎 (OA.Osteoarthritis)病因及發(fā)病機制目前仍不是十分清楚。骨性關節(jié)炎原發(fā)性生化改變表現(xiàn)為，軟骨基質蛋白多糖生物合成和分解異常，軟骨細胞不能合成正常的具有長鏈結構的透明質酸和聚氨基葡萄糖，由此產(chǎn)生的短鏈蛋白多糖聚合物從膠原網(wǎng)狀結構中逸出，導致關節(jié)軟骨局部軟化、失去彈性、磨損及結構破壞。［1］繼發(fā)反應有超氧化物自由基、膠原酶和磷脂酶的激活，進一步導致軟骨的損傷并引發(fā)關節(jié)相鄰骨骼的骨性關節(jié)炎反應。已發(fā)現(xiàn)TNF、IL－1、NO、蛋白溶解酶和中性金屬蛋白酶是關節(jié)炎發(fā)病及破壞的關鍵因素。［2］

治療骨關節(jié)炎的方法有非手術療法和手術療法，臨床上治療骨關節(jié)炎的藥物有多種，本文就目前臨床治療骨關節(jié)炎的藥物及這類藥物選擇策略做一概述。

1 藥物分類和特點

1.1 單純止痛藥物

骨關節(jié)炎的一線治療藥物是單純止痛藥，即非成癮類鎮(zhèn)痛藥，比如卡馬西平、泰諾 (對乙酰氨基酚)和其他品牌的同類藥物，這些藥物可以緩解疼痛，但是對炎癥幾乎沒有作用。單純止痛藥物對緩解骨關節(jié)炎癥狀有較好的療效。輕到中度的關節(jié)疼痛使用鎮(zhèn)痛藥物有效;在出現(xiàn)間歇性關節(jié)疼痛時，或在進行能加重疼痛癥狀的活動前也可以應用單純止痛藥物;緩解持續(xù)性疼痛通常需要按照正規(guī)服用方法服用單純止痛藥物。美國風濕病學會將乙酰氨基酚(撲熱息痛)列為治療骨關節(jié)炎的首選藥物;乙酰氨基酚(撲熱息痛)可以取得如同應用NSAIDs(非甾體類藥)一樣的效果而減少NSAIDs所致的副作用，對有明顯炎癥者則效果不如布洛芬，在緩解休息痛和運動痛方面不如NSAIDs。［3］

1.2 非甾體類藥 (NSAIDs)

非甾體類藥為常規(guī)用藥，這類藥有:布洛芬、扶他林、芬必得、樂松、優(yōu)妥、西樂葆、萬絡、莫比可等，國內用于臨床的NSAIDs有100多種。此類藥具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎及抗風濕作用，能起到中等鎮(zhèn)痛效果，對內臟痛無效，無欣快感，無依賴性，不成癮。非甾體類藥物主要是靠它的抗炎作用，來減輕或消除炎癥而達到減輕關節(jié)疼痛和腫脹的效果。

NSAIDs的作用機制是同時抑制花生四烯酸生成前列腺素 (COX－2)和前列環(huán)素 (COX－1)兩個過程。COX－II在炎癥介質的刺激下產(chǎn)生，是NSAIDs治療作用的目標，而COX－I的存在能保護胃腸道粘膜及腎功能，減少NSAIDs的副作用。NSAIDs藥物的治療效果如緩解疼痛和炎癥主要是通過抑制COX－II實現(xiàn)的;典型的NSAIDs藥物副作用如胃腸道反應和腎毒性主要是由于抑制COX－I而導致;COX－I是持續(xù)表達的，抑制COX－I可影響正常生理狀態(tài)，特別是胃腸道和腎臟，如粘膜分泌和血液灌注;COX－II的表達是可調節(jié)的 (被介質抑制如白介素－1或內毒素)，其產(chǎn)生的前列腺素可加重疼痛和炎癥;對類風濕關節(jié)炎和骨關節(jié)炎患者滑膜組織研究表明炎癥介質可增加COX－II的表達，而COX－I不受其影響;NSAIDs藥物如抑制COX－II作用強于COX－I可降低毒副反應，同時保持療效。

非甾體類抗炎藥物雖能緩解癥狀，但不能改善病情發(fā)展，NSAIDs在減輕關節(jié)疼痛和腫脹的同時，會出現(xiàn)一些不良反應，以消化道、腎臟、凝血功能和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用最為常見;長期使用NSAIDs有很高的心血管疾病風險，提高中風和患心臟病的幾率;在體外和動物實驗中，某些NSAIDs可能加速關節(jié)退變，盡管這些效應在人體內未得到證實，但有證據(jù)表明消炎痛能加速人髖關節(jié)的退變。非甾體類藥高危因素有:年齡65歲以上;既往有消化性潰瘍和胃炎史;使用糖皮質激素;吸煙、嗜酒;服用抗凝藥物;持續(xù)使用三個月以上;女性。高危患者服用NSAID可考慮選擇胃腸道副反應相對較小的NSAIDs藥，如消炎痛等或給予預防消化道潰瘍措施，首選預防措施是米索前列醇;NSAID誘發(fā)的消化道潰瘍服用奧美拉唑可以治愈;也可以選用腸溶制劑，如臨床反映較好的雙氯芬酸二乙胺 (扶他林)，可以避免對胃黏膜的刺激。這類藥物應注意在餐前服用，并避免和酸性、堿性藥物或食物同時服用，以免減低藥物的療效或增加對腸胃道的刺激。除口服外，該藥物還有乳膠劑可供外用。另外，可選用COX－2特異性抑制劑。此類藥物選擇性地抑制花生四烯酸生成前列腺素的過程，而不影響前列環(huán)素的生成，可有效保護胃腸道黏膜;目前上市的COX－2特異性抑制劑有羅非昔布和賽來昔布，臨床資料顯示此類藥物不僅療效強，而且胃腸道安全性高。此外，NSAIDs治療骨關節(jié)炎時，因盡力避免長期服藥，一旦疼痛緩解就應及時停藥，以減少藥物不良反應。［4－5］

1.3 鎮(zhèn)痛藥物

這類藥物有阿片類制劑、曲馬多、去痛定、安絡痛、強痛定、鎮(zhèn)痛新、芬太尼等。因為骨關節(jié)炎只存在低度炎癥狀況，因此嘗試使用鎮(zhèn)痛藥物控制疼痛，經(jīng)臨床試驗表明鎮(zhèn)痛效果較好。對于中度以上疼痛的控制優(yōu)于NSAIDs，而且可改善患者的睡眠狀況，安全性和耐受性也較NSAIDs類藥物好。NSAIDs無效的或禁用NSAIDs可使用阿片類制劑，如疼痛仍不緩解，可使用強效阿片類制劑。

1.4 激素類

1.4.1 性激素

性激素對關節(jié)軟骨代謝有調節(jié)作用，性激素受體存在于關節(jié)軟骨細胞，關節(jié)滑膜組織以及骨細胞等細胞及組織中，而OA的病理變化主要發(fā)生在這些部位。因此可以推測，性激素與OA之間存在某種必然的聯(lián)系。根據(jù)現(xiàn)有的大量研究資料顯示，雄激素和雌激素對關節(jié)軟骨及OA均有保護作用。澳大利亞的研究人員報告，絕經(jīng)后長期接受雌激素替代療法 (HRT)的婦女比沒有接受治療的婦女具有較多的膝軟骨，而這些軟骨可以保護病人避免發(fā)生膝關節(jié)骨關節(jié)炎。［6］

1.4.2 皮質激素

皮質激素治療關節(jié)炎非常有效，可以口服或者注射。潑尼松是常用的通過口服和關節(jié)內注入治療骨關節(jié)炎的皮質激素。但是目前一般不主張全身性使用糖皮質激素。原因是激素副作用大，患者容易產(chǎn)生依賴;另外皮質激素可以使骨質疏松脫鈣，加快鈣的丟失，使骨質增生進一步加重，并可增加發(fā)生骨折的危險性。但如果患者的某個關節(jié)有嚴重疼痛或伴有積液，非激素類抗炎藥物治療效果欠佳時，可酌情在受累關節(jié)局部注射皮質激素，如去炎松或利美達松，以促進局部炎癥吸收，緩解關節(jié)癥狀。但是關節(jié)內注入皮質激素，頻繁的關節(jié)內注射可能導致軟骨損傷和造成關節(jié)感染的危險;關節(jié)內注入激素類藥物可以有效緩解急性炎癥癥狀，也可因疼痛消失而導致關節(jié)過度使用，加重損傷;還可造成軟骨營養(yǎng)失衡和激素微小晶體對軟骨有磨損作用。因此一般一年內只注射2～3次，并應嚴格無菌操作。

1.5 關節(jié)軟骨營養(yǎng)藥物

這些藥物多為軟骨基質或關節(jié)液成分，通過使用希望能夠改善軟骨營養(yǎng)，減緩和修復軟骨退變，本類藥物起效緩慢，常無明顯的止痛作用。服藥初期與止痛劑或NSAIDs藥物合用，才能較好的緩解癥狀。

1.5.1 關節(jié)內注射透明質酸鈉 (玻璃酸鈉)

透明質酸鈉是廣泛存在于人體內的生理活性物質，是1個由葡萄糖醛酸和乙酰氨基已糖組成雙糖單位聚合而成的一種粘多糖，無種族特異性。透明質酸鈉為關節(jié)滑液的主要成份，由滑膜B型細胞和單核吞噬細胞分泌，有潤滑關節(jié)、抵御感染、參與軟骨修復等多種生理功能，對關節(jié)的保護、營養(yǎng)及功能的發(fā)揮均起到重要作用，是軟骨基質的成份之一。由于本品呈螺旋狀或其他形式存在，其水動力學容積比其他分子容積都大，可結合較大量水，具有高度的彈性，與機體的生理活動密切相關。其主要生理功能有:(a)參與細胞外液中電解質和水分的調節(jié);(b)關節(jié)和細胞間潤滑作用;(c)與蛋白糖亞單位結合構成蛋白多糖聚合物組成軟骨基質。關節(jié)腔內注入高分子量、高濃度、高粘彈性的透明質酸鈉，能明顯改善滑液組織的炎癥反應，提高滑液中透明質酸鈉含量，增強關節(jié)液的粘稠性和潤滑功能，保護關節(jié)軟骨，促進關節(jié)軟骨的愈合與再生，緩解疼痛，增加關節(jié)活動度［1］。透明質酸鈉還可通過修復生理屏障、分子篩作用、促進自身透明質酸鈉合成、穩(wěn)定痛覺感受器等作用治療骨關節(jié)炎［2］玻璃酸鈉對輕、中度患者癥狀緩解明顯，可有效減輕疼痛，增加關節(jié)活動度，而對重度骨關節(jié)炎治療效果欠佳。一般需要每周關節(jié)內注射1次，連續(xù) 5 周。［7］

1.5.2 氨基葡萄糖

氨基葡萄糖是一種天然單糖，在關節(jié)中含量高。人體隨著年齡的增長，逐漸喪失了合成足夠量氨基葡萄糖的能力，這是導致關節(jié)炎的主要原因。氨基葡萄糖可刺激軟骨細胞產(chǎn)生具有正常多聚體結構的糖蛋白，抑制某些可損害關節(jié)軟骨的酶 (如膠原酶和磷脂酶A2)，抑制損傷細胞的超氧化物自由基的產(chǎn)生，防止皮質激素及某些非甾體類抗炎藥對軟骨細胞的損害，減少損傷細胞的內毒素因子的釋放。通過上述作用，本藥可直接抗炎，緩解骨性關節(jié)炎的疼痛癥狀，改善關節(jié)功能，并阻止骨性關節(jié)炎病程的發(fā)展，起到對因治療作用，有著治本的作用。且不會出現(xiàn)因前列腺素受抑制而引起的不良反應 ，和傳統(tǒng)的NSAIDs不同，硫酸氨基葡萄糖不會抑制COX－1的活性，所以它的胃腸道安全性格外好。研究顯示:硫酸氨基葡萄糖不會影響病人的血糖水平。

在緩解關節(jié)疼痛和炎癥方面，服用需要一段時間才會起作用。氨基葡萄糖的療效好于非甾體類抗炎藥，它不僅改善了包括的癥狀，而且有助于機體對受損關節(jié)的修復。使用氨基葡萄糖的安全性也是常用的非甾體類抗炎藥的10～30倍，使用鹽酸氨基葡萄糖沒有任何禁忌癥及其他藥物的副作用。

氨基葡萄糖有兩類:一類是氨基葡萄糖鹽酸鹽，一類是氨基葡萄糖硫酸鹽。在關節(jié)炎治療效果來說，氨基葡萄糖鹽酸鹽效果一般，同時有較大的副作用，特別對高血壓、心腦血管、腎病等疾病患者更為明顯。而氨基葡萄糖硫酸鹽由于其純度更純、分子更小，人體容易吸收，可以直接到達病灶，故在關節(jié)炎治療方面效果更為明顯。由于其不含鈉離子，對高血壓等心腦血管患者完全無副作用。該類藥一般情況下，連續(xù)服用4～6周為一個療程，一年兩個療程左右。［8］

1.5.3 硫酸軟骨素

硫酸軟骨素是提取于動物軟骨的黏多糖類物質，它能發(fā)揮以下功效以緩解關節(jié)疼痛問題:(1)軟骨素能將水分吸入蛋白多糖分子內，使軟骨變厚及有如海綿般，并增加關節(jié)內的滑液量以增強關節(jié)的減震能力和緩和行走或跳動時的沖擊和摩擦。(2)軟骨素作為輸送管道，為軟骨輸送重要的氧供和營養(yǎng)素，同時把二氧化碳和廢物加以排除。由于關節(jié)軟骨并無血液供應，因此所有的充氧、滋養(yǎng)及潤滑作用皆來自滑液。(3)軟骨素抑制破壞軟骨的酵素 (例如膠原酶、彈性蛋白酶和組織蛋白酶)，以免軟骨被分解或溶解;并抑制COX－2的活性緩解疼痛。

在服用葡萄糖胺時也同時攝取軟骨素乃非常重要，因為軟骨素能促進葡萄糖胺滲入關節(jié)的過程。多項研究顯示，包括其中一篇刊登于新英格蘭醫(yī)學雜志的研究指出，結合攝取葡萄糖胺和軟骨素能更有效地保護、逆轉損壞及促進修復關節(jié)軟骨。美國國家衛(wèi)生研究院 (NIH)投資評估氨基葡萄糖和軟骨素在治療和預防骨關節(jié)炎方面的效用，公布的研究結果顯示氨基葡萄糖和軟骨素的化合物可能對患有中等的到嚴重的膝疼痛的骨關節(jié)炎病人是最有效的。

1.6 緩解癥狀的藥物

此類藥物包括雙醋瑞因、多西環(huán)素、ASU、S2腺苷蛋白A氨酸等。這些藥物通過抑制白介素－1的升高，抑制基質金屬蛋白酶 (MMPs)的升高，抑制一氧化氮 (NO)的升高等作用實現(xiàn)抗炎、緩解關節(jié)疼痛癥狀。

1.7 局部外用藥物

可以使用NSAIDs各種乳類、膏藥類、軟膏類、敷貼類、噴霧類等劑型。

1.8 中藥治療

中醫(yī)認為，膝關節(jié)骨性關節(jié)炎屬于“痹證”范疇，對其病因病機基本上有兩種看法:一是因虛致病，多因中老年肝腎虛衰，無以主骨養(yǎng)筋，風寒濕邪入侵而致氣血瘀滯，久則骨質增大變硬。二是因病致虛，多由閃挫跌仆，氣滯血瘀，久則肝腎虧損，脈絡失和，漸成本病。故肝腎虧虛是本病發(fā)病基礎，風寒濕邪侵襲及跌仆扭傷為發(fā)病誘因。O A的中醫(yī)診斷分型依據(jù)采用國家中醫(yī)藥管理局制定的《中藥新藥臨床研究指導原則》中的中醫(yī)辨證分型有3型:Ⅰ型為肝腎不足，筋脈瘀滯型，關節(jié)疼痛，活動不利，動作牽強，舌質紅，苔薄或薄白，脈細弦或弱;Ⅱ型為脾腎兩虛，濕注骨節(jié)型，腫脹積液，活動受限，舌偏紅，或舌胖質淡，苔薄或薄膩，脈滑或弦;Ⅲ型為肝腎虧虛，痰瘀交阻型，骨節(jié)肥厚，痿弱無力，活動受限，舌質淡或偏紅，或舌胖質淡，苔薄或薄膩，脈滑或弦細。［2］中醫(yī)中藥通過多層次、多環(huán)節(jié)、多靶點、多途徑作用于全身多個系統(tǒng)，發(fā)揮其改善OA病情的作用，并具有副作用小的優(yōu)點，是比較理想的療法，因此采用中醫(yī)藥方法治療OA的前景非常廣闊。在動物實驗研究方面，近年來主要致力于OA模型抗炎鎮(zhèn)痛作用、免疫調節(jié)作用和對血流變、抗衰老及對滑膜細胞的影響等方面的研究，并取得了有益的成果。

治療OA的中藥主要有:

(1)活血化淤和補益氣血類藥物:活血化淤類中藥改善骨內血流動力學和血液流變性狀態(tài)，從而達到保護關節(jié)軟骨、防止骨性關節(jié)炎的目的。目前國內外研究顯示，骨內靜脈瘀滯、骨內高壓可促進骨性關節(jié)炎形成，骨內靜脈瘀滯尤其微循環(huán)瘀滯是引起骨內高壓的主要因素已獲得普遍認可，而在形成骨內高壓這一過程中，由于血流量減少，組織缺血缺氧，滲出增加，又不可避免地會破壞局部組織的正常理化環(huán)境，從而導致關節(jié)軟骨的退行性改變。

(2)補肝腎、強筋骨類藥物:中醫(yī)認為腎主骨生髓。目前研究認為，補腎治療可提高下丘腦－垂體－靶腺軸的功能，調節(jié)性激素水平，還可以提高性腺雌激素受體水平。

(3)祛風除濕散寒類:現(xiàn)代醫(yī)學研究認為，風、寒和濕邪與炎癥過程的免疫異常密切相關。

2 藥物選擇策略

2.1 使用藥物治療骨關節(jié)炎首先強調用藥個體化:①按病情:對關節(jié)炎病人，應依疼痛嚴重程度和病人耐受性而決定是否用藥。②按部位:如膝關節(jié)內注射藥物較常用。③根據(jù)骨關節(jié)炎的異質性:如膝關節(jié)骨關節(jié)炎，NASIDs常不奏效，關節(jié)內注射透明質酸鈉，往往可以緩解癥狀。④根據(jù)病人的反應性，避免副作用。如阿司匹林、消炎痛和萘普生等藥物對病情改善效果不佳，并且副作用大，不宜作為骨關節(jié)炎的止痛藥物，特別是不能長期服用;雙氯滅酸、美洛昔康、舒林酸、阿美西辛等抗炎止痛藥則比較適合老年骨關節(jié)炎的止痛治療，目前已被美國醫(yī)學會 (ACR)列為治療老年骨關節(jié)炎的主要抗炎止痛藥。又如，非甾體類抗炎藥雖都是用于止痛、抗炎，但各種藥物服用后發(fā)揮最佳作用的時間不同，出現(xiàn)的副作用也不同。不僅如此，這類藥對白種人和黃種人的作用和副作用也不完全相同。例如阿司匹林，價格低廉，副作用小，過去在有些國家用得較多，但我國病人對此藥的耐受性差，難以長期服用。病人要配合醫(yī)生選擇最適宜于自己的非甾體類抗炎藥。這種選擇必然要有一個試用過程，只有通過試用過程，才能摸索到合理的用藥方法，包括首選藥物的選擇、用藥的劑量、用藥持續(xù)的時間、用藥的維持量等等。一般來說，非甾體類抗炎藥大多在數(shù)日之內可以見效。所以，觀察療效時間不宜太長，通常一種藥單獨用兩周左右，如果效果不顯者，就應當換用另一種藥。治療效果取決于每種藥物本身的作用及個體差異。因此，每個類風濕關節(jié)炎病人都要經(jīng)過試用非甾體類抗炎藥的階段。在目前臨床實踐中，我們一般不主張聯(lián)合用藥 (同時用兩種或兩種以上非甾體類抗炎藥)，因為給病人用一種非甾體類抗炎藥，只要劑量合理，要比幾種小劑量非甾體類抗炎藥合用的效果好，而且聯(lián)合用藥還有配伍問題，即合理的聯(lián)合用藥，才能加強藥效。否則會適得其反，療效不好，副作用又大。雖然我們不主

張聯(lián)合用藥，但并不是說在任何情況下都絕對不可以聯(lián)合使用多種非甾體類抗炎藥，如果病情需要，我們還是會采用聯(lián)合用藥方案的。但要特別注意區(qū)別情況，靈活掌握，如一些病人早晨起床時關節(jié)特別僵硬，則可在前一天晚上臨睡時加用一種鎮(zhèn)痛作用持續(xù)時間較長的藥，如優(yōu)妥、吲哚美辛栓等。［5］

2.2 使用鎮(zhèn)痛只能緩解關節(jié)疼痛癥狀，臨床上往往因為過分鎮(zhèn)痛而掩蓋患者關節(jié)病理情況，使關節(jié)的過度使用，椎體之間對軟骨的壓迫、磨損、骨質增生等情況加重，導致關節(jié)退變加重。因此應用單純止痛藥物應掌握分寸，避免過度使用。口服止痛藥具有較多副作用，長期服用此類藥物不僅會導致消化性潰瘍、肥胖、血壓升高。甚至由于關節(jié)間的軟骨沒有血管和神經(jīng)，雖然通過止痛藥暫時壓制了疼痛，但是椎體之間對軟骨的壓迫還在繼續(xù)，磨損也還在繼續(xù)，骨質增生照樣生長。由于外用止痛藥比較有效和副作用小，因此專家認為治療身體疼痛外用止痛藥是首選。

2.3 目前沒有哪一種藥物能夠延遲或逆轉骨關節(jié)炎患者的病理改變，疼痛隨時會再次出現(xiàn)，如此反復，病情將會惡化。而且專家認為還可能抑制軟骨形成并加速軟骨損傷，使病情進一步惡化因此除抗炎鎮(zhèn)痛藥物外，還應合理聯(lián)合應用可改善病情、阻止病變進展的藥物如氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、甲氨喋呤等，以防止關節(jié)破壞，再輔之適當?shù)墓δ苠憻捄惋嬍?，如增加維生素C和維生素D，少吃高脂肪、高膽固醇的食物，少吃糖，少吃鹽，少吃動物肝臟，多吃含纖維素豐富的食物，多吃新鮮蔬菜水果等綜合措施。50歲以上的女性應用雌激素可預防骨關節(jié)炎的發(fā)生。

2.4 中醫(yī)學將關節(jié)、肢體等處出現(xiàn)酸、痛、麻、重及屈伸不利等癥狀稱為痹證，就是西醫(yī)學所稱的關節(jié)炎。它包括骨關節(jié)炎、風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎等。中醫(yī)采用辨證施治，通過通經(jīng)絡、活血化淤、止血養(yǎng)血等方法治療，確實能起到緩解癥狀的效果。但是現(xiàn)代醫(yī)學認為，骨性關節(jié)炎的病因遠超出了痹證范圍，而是多因素造成的軟骨損傷。且中藥成分復雜，極少數(shù)治療風濕病的活血化淤、通經(jīng)活絡中藥長期服用還可能造成肝腎功能損傷。至于膏藥，雖然很多病人貼后效果不錯，但也有部分病人產(chǎn)生皮膚過敏，出現(xiàn)膏藥周圍皮膚皮疹、色素沉著甚至破潰。所以，中藥也應在醫(yī)生指導下使用，切忌盲目。

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